CC BY
141Клиническая медицина
УДК618.14-006.5:616
© 2016 А.Ф. Завалко, Н.А. Котельникова
ГИПЕРПЛАЗИЯ ЭНДОМЕТРИЯ - ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ, КЛАССИФИКАЦИЯ И РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ПАТОЛОГИИ СРЕДИ ПАЦИЕНТОК РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Своевременная диагностика гиперпластических процессов эндометрия является эффективным способом предупреждения его озлокачествления. Одной из причин развития патологии эндометрия - абсолютное или относительное повышение уровня эстрадиола или недостаток прогестерона. Патология эндометрия наиболее часто наблюдается у пациенток с нарушением менструального цикла, синдромом поликистозных яичников, с нейроэндокринными синдромами (20 %); в период становления менструально-репродуктивной функции (4 %); в 5 % случаев может протекать бессимптомно. В настоящее время к ведущим анамнестическим факторам риска гиперплазии эндометрия относятся: раннее менархе, хроническая ановуляция, позднее начало менопаузы. Среди соматической патологии к факторам риска следует отнести: сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром, гипертоническую болезнь, ожирение, дислипидемии, заболевания печени. К гиперпластическим процессам эндометрия предрасполагают - отсутствие родов в анамнезе, бесплодие, осложненное течение беременности и родов (риск рака эндометрия возрастает в 2,8 раза). В статье описана роль заместительной гормонотерапии в генезе патологии эндометрия. Отмечено увеличение частоты простой гиперплазии до 27 % и комплексной до 22 %, атипическая гиперплазия эндометрия 11,8 %. Представлена характеристика нормального и гипер-плазированного эндометрия. Выделены факторы, имеющие большое прогностическое значение в развитии злокачественного процесса. Описана классификация патологии эндометрия, рекомендованная ВОЗ, и система EIM. Рассмотрены их положительные и отрицательные стороны. Отражена связь между формой гиперплазии эндометрия и рецепторным фенотипом эндометрия. В статье выделены типы эстрогеновых и прогестероновых рецепторов. Дана их характеристика. Представлены варианты рецепторной дисфункции. Рассмотрена взаимосвязь эстрогеновых и прогестероновых рецепторов между собой. Установлена роль изменения рецепторного аппарата эндометрия в развитии рака эндометрия.
Ключевые слова: рак эндометрия, гиперплазия эндометрия, патогенез.
В настоящее время злокачественные новообразования являются второй по значимости причиной смертности населения России после заболеваний сердечно-сосудистой системы. Заболеваемость, инвалидизация и смертность вследствие онкологических заболеваний имеют не только медицинское, но и социальное и экономическое значение [1].
Злокачественные опухоли репродуктивной системы являются одними из наиболее частых в структуре онкологической заболеваемости женщин. Из них рак эндометрия по своей распространенности стабильно занимает второе место после злокачественных новообразований молочной железы [1]. По данным Европейского общества медицинской онкологии, ежегодно в Европе регистрируется более 81 500 новых случаев рака эндометрия, и тенденция к росту заболеваемости продолжает увеличиваться [2]. В Соединенных Штатах Америки рак эндометрия в 2014 году диагностирован у 52 630 женщин и 8 590 пациенток погибли от этого заболевания в течение года [3]. Несмотря на то, что в подавляющем большинстве случаев (75 %) рак эндометрия диагностируется на ранней стадии и пятилетняя выживаемость со-
ставляет около 90 %, в настоящее время наблюдаются неблагоприятные тенденции роста заболеваемости среди пациенток репродуктивного возраста (более 25 % от общего количества больных) [4, 5].
За последние 10 лет распространенность рака эндометрия в России возрасла в 1,5 раза. В 2014 году число больных с раком 1-11 стадии составило 80,6 % (76,5 % в 2004 году) от числа больных, у которых впервые установлен данный диагноз.
Наиболее эффективный способ предупреждения рака эндометрия - это ранняя диагностика и лечение гиперпластических процессов эндометрия [6]. Гиперплазия эндометрия характеризуется патологической пролиферацией эндометриальных желез, гистологическая картина которой варьирует от легких, обратимых форм, до предраковых железистых разрастаний. Одним из важных механизмов патогенеза гиперплазии эндометрия является повышенный уровень эстрогенов или недостаток прогестерона, который приводит к аномальной пролиферации желез эндометрия [7]. У женщин в отсутствие клинических симптомов заболевания частота выявления гиперплазии эндометрия без атипии составляет около 5 %, атипической гиперплазии - около 1 % [8]. Наиболее часто гиперплазия эндометрия наблюдается у женщин с синдромом поликистозных яичников и олигоменореей и составляет 20 % [9]. Возникновение маточных кровотечений в период постменопаузы обладает низкой предикторной ценностью в отношении гиперплазии эндометрия и зачастую свидетельствует о наличии рака эндометрия. Так, в исследовании, проведенном О. ОрокЫепе и Р. 81аёкеу1аш (2011) среди женщин в постменопаузе с маточным кровотечением частота гиперплазии эндометрия без атипии составила 4 %, с атипией - 2 %, рак эндометрия выявлен у 24 % женщин.
Важную роль в оценке риска развития патологии эндометрия имеет определение факторов риска. Наиболее известными из них являются наличие у пациентки избыточного веса и отсутствие родов в анамнезе [10]. К другим факторам риска развития гиперплазии и рака эндометрия относят наличие хронической ановуляции, раннее менархе, позднее начало менопаузы и сахарный диабет 2 типа [11]. Наличие причинно-следственной связи обусловлено абсолютным или относительным повышением уровня циркулирующих эстрогенов по отношению к уровню прогестерона. Повышение эстрогенов у женщин с ожирением определяется увеличением ароматизации андростендиона в эстрон в жировой ткани, понижение концентрации глобулина, связывающего половые стероиды и хронической ановуляцией [12].
Риск развития рака эндометрия среди пациенток с хронической ановуляцией и синдромом поликистозных яичников (СПЯ) в среднем в 3 раза выше, чем у здоровых женщин [13]. СПЯ является распространенным заболеванием среди женщин репродуктивного возраста и диагностируется у 7-10 % пациенток [12]. Данное состояние ассоциировано с развитием сопутствующих заболеваний, таких как ожирение, бесплодие, гипертоническая болезнь и сахарный диабет, которые также являются дополнительными независимыми факторами риска развития гиперплазии и рака эндометрия. В одном из крупных исследований было убедительно показано, что отсутствие родов в анамнезе и бесплодие увеличивают риск развития рака эндометрия в 2,8 раза (95 % доверительный интервал (ДИ), 1,1-7,2) [14].
Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) эстрогенами в постменопаузе статистически значимо ассоциирована с высоким риском развития гиперплазии эндометрия. В крупном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании среди женщин, получавших ЗГТ, было выявлено существенное увеличение частоты развития простой (28 % против 1 %), комплексной (23 % против 1 %), и атипической гиперплазии эндометрия (11,8 % против 0 %) по сравнению с контрольной группой [15].
Морфологическая картина гиперплазии эндометрия представлена пролиферирующим эндометрием с изменениями его структуры. Данные изменения разнообразны - от кистозно-расширенных желез до более сложных форм. Не только изменяется сама структура эндометрия, но также выявляется повышение плотности желез по отношению к строме [16].
Несмотря на то, что гиперпластический эндометрий может быть с цитологической ати-пией, этот критерий не является достаточным для постановки диагноза. Для оценки цитологической атипии используются различные критерии, которые включают в себя увеличение ядер, ядерный плеоморфизм, потерю полярности, увеличение ядерно-цитоплазматического отношения, неровность границ ядер, а также наличие везикулярного и компактизованного хроматина. Выявление атипической гиперплазии эндометрия представляет значительную опасность для развития аденокарциномы эндометрия [17, 18]. Зачастую развитие гиперплазии эндометрия связано с наличием плоскоклеточной метаплазии. Важно отметить, что наличие и степень выраженности метаплазии имеет большое значение в отношении прогноза развития рака эндометрия [19].
В 1994 году Всемирная организация здравоохранения представила классификацию эндометрия, которая до сих пор используется врачами гинекологами. Основу данной классификации R. Kurman и P. Kaminski в 1985 году определили как корреляция морфологических особенностей гиперплазии эндометрия и клиническим исходом заболевания. Исследование этих ученых показало, что риск развития аденокарциномы эндометрия составил 23 % при атипической гиперплазии эндометрия и только 2 % при неатипической гиперплазии, что определило важность разграничения этих состояний. В этой классификации гиперплазия разделяется на «простую» и «сложную» на основе особенностей структуры, однако такое подразделение оказывает меньшее влияние на прогноз, чем наличие или отсутствие цитологической атипии. В классификации ВОЗ представлены 4 категории гиперплазии эндометрия: (1) простая гиперплазия без атипии, (2) комплексная гиперплазия без атипии, (3) простая атипическая гиперплазия и (4) комплексная атипическая гиперплазия [20].
Одним из недостатков системы классификации ВОЗ является ее несовершенство в отношении диагностики предраковых поражений [21]. Именно данный факт способствовал развитию альтернативных схем, одной из которых явилась система классификации endometrial intraepithelial neoplasia (EIN). Основа системы EIN опирается на ряд исследований, в которых была изучена экспрессия фосфатазы и гомолога тензина (PTEN) железами эндометрия [22]. Показано, что экспрессия PTEN статистически значимо коррелирует с развитием аденокарциномы эндометрия. На практике критерии диагностики EIN не полностью отличаются от тех, которые используются в системе ВОЗ и в основном сосредоточены относительно соотношения желез и стромальной ткани. В системе EIN это обозначается как «процентный объем стромы» и используется для диагностики гиперплазии и предраковых поражений эндометрия. Экспрессия PTEN также была предложена в качестве полезного маркера для системы EIN, однако выявление экспрессии не является специфичным для предраковых процессов эндометрия и может обнаруживаться в гистологически нормальных тканях, а также в неупорядоченном пролиферативном эндометрии [22]. Кроме того, система EIN менее достоверна в отношении выявления и важности ядерной атипии, что приводит к небольшим различиям в постановке окончательного диагноза. Таким образом, несмотря на то, что выявление экспрессии PTEN в значительной мере позволило изучить молекулярные механизмы развития аденокарциномы эндометрия, в настоящее время использование системы EIN не позволяет достоверно оценить риски прогрессирования гиперплазии эндометрия в каждом конкретном случае [23].
Простая гиперплазия эндометрия гистологически характеризуется наличием плотно упакованных, кистозно расширенных желез разного размера, разделенных нормальной стромой. Несмотря на это, распределение желез при простой гиперплазии аналогично картине, наблюдаемой при неупорядоченном пролиферативном эндометрии, отличительной особенностью в данной ситуации является отношение желез к строме, равное 3:1. Зачастую при гистологическом исследовании также выявляются реснитчатые клетки и элементы плоскоклеточной метаплазии. Отличительной особенностью простой гиперплазии от кистозной атрофии эндометрия является наличие столбчатых клеток и митотических фигур, в то время как при кис-тозной атрофии наблюдаются плоские или кубические митотически неактивные клетки.
Комплексная гиперплазия без атипии выявляется на основании наличия желез с неправильной архитектурой и скудного количества стромы. Возможно также развитие базальной гиперплазии с утолщением базального слоя слизистой оболочки за счет пролиферации желез, расположенных в компактном слое эндометрия, и стромальной гиперплазии с появлением крупных, полиморфных ядер клеток стромы. Как и при простой гиперплазии, выявляются реснитчатые клетки и плоскоклеточная метаплазия. Цитологически эпителиальные клетки характеризуется псевдостратификацией (от одного до четырех слоев клеток), наличием ровных овальных ядер с равномерно расположенным хроматином, незаметными ядрышками и переменным числом митозов [24].
В большинстве случаев атипическая гиперплазии эндометрия отличается от комплексной исключительно на основании цитологических нарушений. В отличие от гладких, овальных ядер, визуализируемых при комплексной гиперплазии, атипичные ядра круглее и могут иметь неравномерную мембрану. Хроматин часто массивный и неравномерно рассеян, что придает клеткам везикулярный вид, также отмечаются увеличенные ядрышки. Наблюдается истинная стратификация слоев клеток и потеря полярности по отношению к базальной мембране. Для постановки диагноза атипической гиперплазии эндометрия важную роль играет оценка распространенности процесса, который должен выявляться в значительной части гиперпластического процесса, а не на изолированных участках [9].
В настоящее время выявлена связь между формой гиперплазии и рецепторным фенотипом эндометрия. Выделяют два типа эстрогеновых рецепторов (ЕЯ) - ЕЯ-а и ЕЯ-В, и 2 изо-формы рецепторов прогестерона (РЯ) - РЯ-А и РЯ-В. ЕЯ и РЯ выявляются как в эпителиальных, так и в стромальных клетках эндометрия. ЕЯ и РЯ относятся к суперсемейству ядерных рецепторов стероидных гормонов, они являются лиганд-активированными транскрипционными факторами, участвующими в гормон-опосредованной сигнализации и ингибиро-вании экспрессии генов, а также клеточной пролиферации и дифференцировке в различных целевых органах и тканях [25]. Увеличение пролиферации клеток в ответ на введение эстрогенов было выявлено в исследованиях на мышиных моделях с нокаутом гена ЕЯ, что позволило предположить роль ЕЯ в модуляции функции эстрогенов и, следовательно, их антипро-лиферативное влияние. Кроме того, в литературе описаны варианты изменения структуры рецепторов, возникающие вследствие нарушения транскрипции и сплайсинга. Например, один из вариантов сплайсинга 5 экзона гена ЕЯ-а не обнаруживается в нормальном эндометрии, однако значительное его повышение было обнаружено при гиперплазии эндометрия. Впоследствии было показано, что данный вариант гена ЕЯ-а приводит к конститутивной активации транскрипции ЕЯ-а-зависимых генов в отсутствие гормона и, как следствие, может приводить к трансформации клеток и опухолевой прогрессии [26].
Действие прогестерона осуществляется через PR и это является физиологическим негативным регулятором действия эстрогенов в эндометрии. Рецепторы прогестерона существуют в двух различных изоформах: PR-A и PR-B, которые являются идентичными и отличаются друг от друга наличием дополнительных 164 аминокислот в N-конце PR-B. PR-А действует как супрессор транскрипции, а PR-B в качестве активатора [23]. Предполагается, что основной ролью PR-А в эндометрии является даун-регуляция действия эстрогенов путем предотвращения активации рецепторов. В противоположность этому PR-В в эндометрии действуют как агонисты эстрогенов. В связи с этим считается, что PR-А играют важную роль в предотвращении эстроген-индуцированного рака эндометрия, частично вследствие подавления эффектов PR-B. В нескольких исследованиях была продемонстрирована связь между аберрантной экспрессией изоформ PR и гиперплазией эндометрия. Кроме того, авторами было показано, что изменение в соотношении PR-A/PR-B может предшествовать развитию рака эндометрия.
Одним из самых распространенных онкологических заболеваний среди всех злокачественных опухолей женской репродуктивной системы остается рак эндометрия. Известен тот факт, что своевременная диагностика и лечение гиперплазии эндометрия является эффективным способом профилактики рака эндометрия. Гиперплазия эндометрия - это гетерогенное заболевание, морфологические и клинические проявления которого варьируют в широких пределах от легких, обратимых железистых разрастаний до тяжелых, предраковых состояний.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Arem H., Irwin M.L. Obesity and endometrial cancer survival: a systematic review // Int J Obes (Lond). - 2013. -Vol. 37 (5). - P. 634-9.
2 SGO Clinical Practice Endometrial Cancer Working Group Endometrial cancer: a review and current management strategies: part II // Gynecol Oncol. - 2014. - Vol. 134 (2). - P. 393-402.
3 Cramer D.W. The epidemiology of endometrial and ovarian cancer // Hematol Oncol Clin North Am. - 2012. - Vol. 26 (1). - P. 1-12
4 Arora V., Quinn M.A. Endometrial cancer // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2012. - Vol. 26 (3). - P. 311-24.
5 Win A.K., Reece J.C., Ryan S. Family history and risk of endometrial cancer: a systematic review and meta-analysis // Obstet Gynecol. - 2015. - Vol. 125 (1). - P. 89-98.
6 Binder P.S., Mutch D.G. Update on prognostic markers for endometrial cancer // Womens Health (Lond Engl). -2014. - Vol. 10 (3). - P. 277-88.
7 Costales A.B., Schmeler K.M., Broaddus R. Clinically significant endometrial cancer risk following a diagnosis of complex atypical hyperplasia // Gynecol Oncol. - 2014. - Vol. 135 (3). - P. 451-4.
8 Gol K., Saracoglu F., Ekici A. Endometrial patterns and endocrinologic characteristics of asymptomatic menopausal women // Gynecol Endocrinol. - 2001. - Vol. 15. - P. 63-67.
9 Park J.C., Lim S.Y., Jang T.K. Endometrial histology and predictable clinical factors for endometrial disease in women with polycystic ovary syndrome // Clin Exp Reprod Med. - 2011. - Vol. 38. - P. 42-46.
10 Setiawan V.W., Yang H.P., Pike M.C. Type I and II endometrial cancers: have they different risk factors? // J Clin Oncol. - 2013. - Vol. 31 (20). - P. 2607-18.
11 Esposito K., Chiodini P., Capuano A. Metabolic syndrome and endometrial cancer: a meta-analysis // Endocrine. -2014. - Vol. 45 (1). - P. 28-36.
12 Shafiee M.N., Chapman C., Barrett D. Reviewing the molecular mechanisms which increase endometrial cancer (EC) risk in women with polycystic ovarian syndrome (PCOS): time for paradigm shift? // Gynecol Oncol. -2013. - Vol. 131 (2). - P. 489-92.
13 Haoula Z., Salman M., Atiomo W. Evaluating the association between endometrial cancer and polycystic ovary syndrome // Hum Reprod. - 2012. - Vol. 27. - P. 1327-1331.
14 Trimble C.L., Method M., Leitao M. Management of endometrial precancers // Obstet Gynecol. - 2012. - Vol. 120 (5). - P. 1160-75.
15 Writing Group for the PEPI Trial. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women: the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial // JAMA. - 1996. - Vol. 275. - P. 370-375.
16 Topcu H.O., Erkaya S., Guzel A.I. Risk factors for endometrial hyperplasia concomitant endometrial polyps in pre-and post-menopausal women // Asian Pac J Cancer Prev. - 2014. - Vol. 15 (13). - P. 5423-5.
17 Lacey J.V., Mutter G.L., Nucci M.R. et al: Risk of subsequent endometrial carcinoma associated with endometrial intraepithelial neoplasia classification of endometrial biopsies // Cancer. - 2008. - Vol. 113. - P. 2073-2081.
18 Carauleanu A., Lupa§cu I. A., Carauleanu D.M. Clinico-epidemiological study of endometrial hyperplasia--a risk factor for the development ofendometrial carcinoma? // Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. - 2015. - Vol. 119 (1). - P. 154-61.
19 Mills A.M., Longacre T.A. Endometrial hyperplasia // Semin Diagn Pathol. - 2010. - Vol. 27 (4). - P. 199-214.
20 Kurman R., Kaminski P., Norris H. The behavior of endometrial hyperplasia. A long-term study of «untreated» hyperplasia in 170 patients // Cancer. - 1985. - Vol. 56. - P. 403-412.
21 Zaino R.J. et al. Reproducibility of the diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a Gynecologic Oncology Group study // Cancer. - 2006. - Vol. 106 (4). - P. 804-811.
22 Mutter G.L., Lin M.C., Fitzgerald J.T. et al. Changes in endometrial PTEN expression throughout the human menstrual cycle // J Clin Endocrinol Metab. - 2000. - Vol. 85. - P. 2334-2338.
23 Li X., Feng Y., Lin J.F. Endometrial progesterone resistance and PCOS // J Biomed Sci. - 2014. - Vol. 21. - P. 2-13.
24 Armstrong A.J., Hurd W.W., Elguero S. Diagnosis and management of endometrial hyperplasia // J Minim Invasive Gynecol. - 2012. - Vol. 19 (5). - P. 562-71.
25 Rizner T.L. Estrogen biosynthesis, phase I and phase II metabolism, and action in endometrial cancer // Mol Cell Endocrinol. - 2013. - Vol. 381 (1-2). - P. 124-39.
26 Bryant W., Snowhite A.E., Rice L.W. The estrogen receptor (ER)alpha variant Delta5 exhibits dominant positive activity on ER-regulated promoters in endometrial carcinoma cells // Endocrinology. - 2005. - Vol. 146. - P. 751-759.
Статья принята в печать 1 декабря 2015 г.
Рецензент Шляпников М.Е., доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и
гинекологии с курсом эндоскопической хирургии и симуляционно-тренингового обучения Медицинского университета «Реавиз».
УДК 615.8:616.1
© 2016 С.Е. Каторкин, Н.А. Лысов, Б.Н. Жуков, М.В. Насыров
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С ВЕНОЗНЫМИ ТРОФИЧЕСКИМИ ЯЗВАМИ
Проанализированы результаты обследования и комбинированного лечения 112 пациентов с хроническими заболеваниями вен С6 класса. У 67 (59,8 %) пациентов I группы применялась фотодинамическая терапия. У 45 (40,2 %) пациентов II группы лечение проводилось по стандартным методикам. Оценка отдаленных результатов комбинированного лечения проведена в сроки от 3 месяцев до 3 лет. Применение фотодинамической терапии позволило снизить дооперационный период более чем в 3 раза и проводить аутодермопластику трофических язв в I группе на 5,1 ± 0,8 сутки. Полное приживление аутодермотрансплантата наблюдалось в I группе у 74,6 % пациентов, в II группе - у 46,5 %. Фотодинамическая терапия является эффективным, патогенетически обоснованным, неинвазивным методом местного лечения и оптимизации предоперационной подготовки трофических язв у пациентов с хроническими заболеваниями вен С6 класса. Фотодинамическая терапия оказывает выраженное антибактериальное действие, улучшает микроциркуляцию и реэпителизацию.
Ключевые слова: фотодинамическая терапия, венозная трофическая язва, хроническая венозная недостаточность.
Введение. Прогрессирующее течение хронических заболеваний вен (ХЗВ) приводит к развитию осложнений у 15-25 % пациентов с варикозным расширение вен (ВБ) и более чем у 80 % пациентов с посттромбофлебитической (ПТБ) болезнью [2, 9]. Трофические язвы (ТЯ)
