Научная статья на тему 'ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЯ У ДЕТЕЙ'

ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЯ У ДЕТЕЙ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
1776
163
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Нефрология
ВАК
Область наук
Ключевые слова
ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЯ / ВИТАМИН D / ПАРАТГОРМОН / CYP24A1 / SLC34A1 / SLC34A3 / ДЕТИ / HYPERCALCEMIA / VITAMIN D / PARATHYROID HORMONE / CHILDREN

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Папиж Светлана Валентиновна

Гиперкальциемия является проявлением широкого спектра наследственных и приобретенных состояний, встречающихся в терапевтической и педиатрической практике. Кальций участвует в ключевых физиологических процессах, системе коагуляции, метаболизме костной ткани. Кишечная абсорбция и элиминация кальция, его канальцевая реабсорбция и экскреция, ремоделирование костной ткани, а также регулирующее влияние паратгормона и активных форм витамина D являются основой гомеостаза кальция в организме человека. Злокачественные новообразования и первичный гипер-паратиреоз в 80-90 % случаев являются причиной гиперкальциемии у взрослых, тогда как генетические заболевания с нарушением кальций/фосфорного обмена и ятрогенные факторы превалируют в перечне причин гиперкальциемии у новорожденных и детей раннего возраста. Клинические проявления гиперкальциемии у детей неспецифичны вследствие поражения различных органов и систем и зависят от степени повышения уровня кальция крови. Умеренная гиперкальциемия протекает бессимптомно и может быть случайной биохимической находкой. Выраженная и критическая гиперкальциемия сопряжена с высоким риском летальных исходов вследствие нарушения ритма сердца, тяжелой неврологической симптоматики с развитием коматозных состояний. Дифференциально-диагностическое значение имеет определение уровня паратгормона, что позволяет выделить две основные группы заболеваний, протекающих с гиперкальциемией: ПТГ-зависимые и ПТГ-независимые. Верификация первопричин развития гиперкальциемии способствует своевременному устранению триггерных факторов, назначению патогенетической и симптоматической терапии, коррекции питания и образа жизни. В статье освещены основы гомеостаза кальция, клинические проявления, дифференциальнодиагностические алгоритмы и принципы терапии гиперкальциемии у детей.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Папиж Светлана Валентиновна

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

HYPERCALCEMIA IN CHILDREN

Hypercalcemia is a result of a wide range of hereditary and acquired conditions encountered by general physicians and pediatricians. Calcium participates in several key physiological functions, control of blood coagulation, bone calcification. Calcium homeostasis is tightly regulated by the interplay between absorption from the small intestine and renal tubular reabsorption, bone remodeling, and disposal through the gut and the kidney. These processes are regulated by local and circulating factors. The two main hormones influencing the homeostasis of calcium are PTH and calcitriol. Cancer-associated hypercalcemia and primary hyperparathyroidism are the most frequent causes of hypercalcemia in adults. In neonates and infants, one should look first at genetic and iatrogenic etiologies. The clinical manifestations of hypercalcemia in children are nonspecific due to damage to various organs and systems and depend on the degree of blood calcium level. Mild hypercalcemia is asymptomatic and often discovered during routine blood work. Moderate and severe hypercalcemia may cause cardiac arrhythmias, affect the nervous system. The differential diagnosis of the possible etiologies of hypercalcemia should start with the assessment of serum parathyroid hormone (PTH) concentration. The causes of hypercalcemia can be divided between PTH-mediated and non-PTH-mediated. Identification of the main causes of hypercalcemia contributes to the timely elimination of trigger factors, beginning of treatment, correction of nutrition and lifestyle. The article highlights physiological mechanisms of calcium homeostasis, clinical manifestations, diagnostic algorithms and treatment of hypercalcemia in children.

Текст научной работы на тему «ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЯ У ДЕТЕЙ»

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

REVIEWS AND LECTURES

© С.В. Папиж, 2020

УДК 616.613-003.7 : 546.41]-053.2

doi: 10.36485/1561-6274-2020-24-2-42-51

С.В. Папиж

ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЯ У ДЕТЕЙ

Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева, Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, Москва, Россия

РЕФЕРАТ

Гиперкальциемия является проявлением широкого спектра наследственных и приобретенных состояний, встречающихся в терапевтической и педиатрической практике. Кальций участвует в ключевых физиологических процессах, системе коагуляции, метаболизме костной ткани. Кишечная абсорбция и элиминация кальция, его канальцевая реабсорбция и экскреция, ремоделирование костной ткани, а также регулирующее влияние паратгормона и активных форм витамина D являются основой гомеостаза кальция в организме человека. Злокачественные новообразования и первичный гипер-паратиреоз в 80-90 % случаев являются причиной гиперкальциемии у взрослых, тогда как генетические заболевания с нарушением кальций/фосфорного обмена и ятрогенные факторы превалируют в перечне причин гиперкальциемии у новорожденных и детей раннего возраста. Клинические проявления гиперкальциемии у детей неспецифичны вследствие поражения различных органов и систем и зависят от степени повышения уровня кальция крови. Умеренная гиперкальциемия протекает бессимптомно и может быть случайной биохимической находкой. Выраженная и критическая гиперкальциемия сопряжена с высоким риском летальных исходов вследствие нарушения ритма сердца, тяжелой неврологической симптоматики с развитием коматозных состояний. Дифференциально-диагностическое значение имеет определение уровня паратгормона, что позволяет выделить две основные группы заболеваний, протекающих с гиперкальциемией: ПТГ-зависимые и ПТГ-независимые. Верификация первопричин развития гиперкальциемии способствует своевременному устранению триггерных факторов, назначению патогенетической и симптоматической терапии, коррекции питания и образа жизни. В статье освещены основы гомеостаза кальция, клинические проявления, дифференциально-диагностические алгоритмы и принципы терапии гиперкальциемии у детей.

Ключевые слова: гиперкальциемия, витамин D, паратгормон, CYP24A1, SLC34A1, SLC34A3, дети

S.V. Papizh

HYPERCALCEMIA IN CHILDREN

Scientific Clinical Institute of Pediatrics named after academician YU.E. Veltishchev, Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Moscow, Russia

ABSTRACT

Hypercalcemia is a result of a wide range of hereditary and acquired conditions encountered by general physicians and pediatricians. Calcium participates in several key physiological functions, control of blood coagulation, bone calcification. Calcium homeostasis is tightly regulated by the interplay between absorption from the small intestine and renal tubular reabsorption, bone remodeling, and disposal through the gut and the kidney. These processes are regulated by local and circulating factors. The two main hormones influencing the homeostasis of calcium are PTH and calcitriol. Cancer-associated hypercalcemia and primary hyperparathyroidism are the most frequent causes of hypercalcemia in adults. In neonates and infants, one should look first at genetic and iatrogenic etiologies. The clinical manifestations of hypercalcemia in children are nonspecific due to damage to various organs and systems and depend on the degree of blood calcium level. Mild hypercalcemia is asymptomatic and often discovered during routine blood work. Moderate and severe hypercalcemia may cause cardiac arrhythmias, affect the nervous system. The differential diagnosis of the possible etiologies of hypercalcemia should start with the assessment of serum parathyroid hormone (PTH) concentration. The causes of hypercalcemia can be divided between PTH-mediated and non-PTH-mediated. Identification of the main causes of hypercalcemia contributes to the timely elimination of trigger factors, beginning of treatment, correction of nutrition and lifestyle. The article highlights physiological mechanisms of calcium homeostasis, clinical manifestations, diagnostic algorithms and treatment of hypercalcemia in children.

Keywords: hypercalcemia, vitamin D, parathyroid hormone, CYP24A1, SLC34A1, SLC34A3, children

Для цитирования: Папиж С.В. Гиперкальциемия у детей. Нефрология 2020;24(2):42-51. doi: 10.36485/1561-6274-2020-24-2-42-51 For citation: Papizh S.V. Hypercalcemia in children. Nephrology (Saint-Petersburg) 2020;24(2):42-51. (In Russ.) doi: 10.36485/1561-6274-2020-242-42-51

*Папиж С.В. 125412, Россия, Москва, ул. Талдомская, д. 2. Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева» ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Тел.: +7(495)4832192, E-mail: papijsveta@mail. ru ORCID: 0000-0001-6459-2795

* Papizh S.V. 125412, Russia, Moscow, Taldomskaya St. 2, Separate structural unit of Scientific Clinical Research Institute of Pediatrics named after academician Yu.E.Veltishchev, Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Phone .: +7 (495) 4832192, E-mail: [email protected] ORCID: 0000-0001-6459-2795

Гиперкальциемия является одной из важных клинических проблем в терапевтической и педиатрической практике, что связано с относительно высокой распространенностью (около 4 %) данного состояния как в общей популяции, так и среди пациентов стационара, в особенности реанимационных отделений [1, 2]. У детей гиперкальциемия встречается реже, чем у взрослых, однако, чем меньше возраст пациента, тем более высока вероятность развития разнообразной клинической симптоматики [3].

Гиперкальциемия - это повышение уровня ионизированного кальция более 1,4 ммоль/л (5,6 мг/ дл) или общего кальция более 2,6 ммоль/л (10 мг/ дл) с возможными вариациями в зависимости от референсных значений конкретной лаборатории [4]. В зависимости от степени повышения уровня кальция крови выделяют умеренную, выражен-

ную и критическую гиперкальциемию (рис. 1). Критическая гиперкальциемия сопряжена с высоким риском летальных исходов вследствие нарушения ритма сердца, тяжелой неврологической симптоматики с развитием коматозных состояний.

Кальций в организме человека является крайне важным элементом, участвующим в различных биохимических реакциях, системе коагуляции, метаболизме костной ткани. До 98-99 0% кальция аккумулировано в виде соли гидроксиапатита в костной ткани и только 1-2 0% кальция присутствует в плазме крови во внутриклеточном (50100 ммоль/л) и внеклеточном (2,2-2,6 ммоль/л) пространстве (рис. 2). Внеклеточный кальций состоит из связанного (45 %) с белками кальция, в 90 0% случаев это альбумин, и свободного (55 0%) или ионизированного кальция, который является физиологически активной формой [6, 7].

2,2(8,0)

Кальций общий, ммоль/л (мг/дл)

2,6(10) 3,0(12,0) 3,5(14,0)

4,0(16,0)

1 1 1 Критическая гиперкальциемия

Выраженная гиперкальциемия

Умеренная гиперкальциемия

Нормокальциемия

1,1(4,0) 1,4(5,6) 2,0(8,0) 2,5(10,0) 3,0(12,0)

Кальций ионизированный, ммоль/л (мг/дл)

Рисунок 1. Степени выраженности гиперкальциемии [5]. Figure 1. The severity of hypercalcemia [5].

Внеклеточный 2,2-2,6 ммоль/л

Внутриклеточный 50-100 ммоль/л

Связанный с белком 45%

90 % альбумин

10 % глобулин

Свободный 55%

Ионизированный 45%

Соединение с лактатом, фосфатом и др. 10%

Рисунок 2. Кальций в организме человека. Figure 2. Calcium in the human body.

Гомеостаз кальция зависит от слаженного взаимодействия между абсорбцией кальция в кишечнике и его канальцевой реабсорбцией в почках, ремоделированием костной ткани и элиминацией кальция с почками и кишечником, а также регулирующим действием местных и циркулирующих факторов [8].

Когда уровень общего кальция снижается ниже 2,6 ммоль/л, происходит активация кальций-чувствительных клеток, локализованных в пара-щитовидных железах, стимулирующих синтез паратгормона (ПТГ) [7]. Напротив, когда уровень кальция повышается более 2,6 ммоль/л, секреция ПТГ минимальна. ПТГ осуществляет регуляцию уровня кальция крови посредством активации 1 а-гидроксилазы, катализирующей вторую стадию гидроксилирования 25-гидроксивитамина D с получением гормонально активной формы 1,25-дигидроксивитамина D [1,25(ОН)2 D] [6]. Кроме того, ПТГ стимулирует реабсорбцию кальция в дистальном отделе нефрона, повышает экскрецию фосфатов с мочой и участвует в мобилизации кальция в костной ткани.

Другим важным фактором, участвующим в регуляции гомеостаза кальция, является гормональ-

но активный метаболит витамина D - 1,25(OH)2D, который увеличивает абсорбцию кальция и фосфора в желудочно-кишечном тракте, снижает экскрецию кальция и фосфора с мочой, а также при взаимодействии с ПТГ способствует резорбции костной ткани [7].

К факторам, оказывающим модифицирующее влияние на уровень общего кальция крови, относится альбумин. Изменение уровня сывороточного альбумина на 1 г/дл приводит к изменению общего кальция на 0,8 мг/дл, что необходимо учитывать при снижении или повышении уровня альбумина крови. Для расчета скорректированного кальция предложена формула [4]:

Корректированный Са (мг/дл) = Са общий (мг/дл) + [4,0 - альбумин (г/дл)] х 0,8.

Модифицирующим влиянием на уровень ионизированного кальция обладает рН крови. При сдвиге рН на 0,1 единицу происходит изменение ионизированного кальция на 0,04-0,05 ммоль/л, в связи с чем при развитии метаболического или респираторного ацидоза наблюдается гиперкаль-циемия за счет ионизированного кальция, а при алкалозе ионизированный кальций снижается,

Таблица 1 / Table 1

Причины гиперкальциемии у детей [13] Causes of hypercalcemia in children [13]

Причины ПТГ-зависимые ПТГ-независимые

Генетические Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия, тип 1-3 (CASR, GNA11, AP2S1) Идиопатическая инфантильная гиперкальциемия, тип 1 (CYP24A1)

Первичный несиндромальный гиперпара-тиреоз (PTH, CDKN1A, CDKN2B, CDKN2C, GCM2 и др.) Идиопатическая инфантильная гиперкальциемия, тип 2 (SLC34A1)

Множественная эндокринная неоплазия, тип 1-4 (MEN1, RET, CDKN1B) Наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкаль-циурией (SLC34A3)

Синдром Вильмса (делеция участка Hr7)

Гипофосфатазия (ALPL)

Метафизарная хондродисплазия, тип Янсена (PTHR)

Приобретенные Третичный гиперпаратиреоз Медикаментозная индукция (гипервитаминоз D и А, тиазидные диуретики, препараты кальция, лития, эстрогены и др.)

Терапия гипофосфатемического рахита Злокачественные новообразования (лимфома, острый лейкоз, рабдомиосаркома, гепатобластома, гепатоцеллюлярная карцинома и др.)

Гранулематозные заболевания (туберкулез, саркоидоз, ВИЧ, лепра и др.)

Эндокринопатии (феохромоцитома, микседема, надпочеч-никовая недостаточность, гипертиреоидизм, врожденный гипотиреоз и др.)

Иммобилизация

Молочно-щелочной синдром

Адипонекроз

Хронические воспалительные заболевания (болезнь Крона и др.)

Инфекционные заболевания (цитомегаловирус и др.)

Парентеральное питание, избыток кальция или недостаток фосфатов в рационе питания

при этом общий кальций крови остается в пределах нормативных значений [4].

Причины развития гиперкальциемии можно разделить на ПТГ-зависимые, при которых ПТГ является непосредственной причиной развития гиперкальциемии, и ПТГ-независимые, при которых уровень ПТГ может изменяться вторично по отношению к повышенному уровню кальция крови. Среди причин развития гиперкальциемии у взрослых первое место занимают злокачественные новообразования и первичный гиперпарати-реоз, которые составляют до 80-90 % [9]. У новорожденных и детей первого года жизни в качестве причин развития гиперкальциемии превалируют генетические заболевания с нарушением кальций/ фосфорного обмена и ятрогенные факторы, такие как гипервитаминоз Б и/или А, применение тиа-зидных диуретиков [10] (табл. 1). У детей старшего возраста и подростков наиболее частыми причинами развития гиперкальциемии являются первичный гиперпаратиреоз, иммобилизация и злокачественные новообразования [11, 12].

Клинические проявления гиперкальциемии у детей неспецифичны вследствие поражения различных органов и систем организма (табл. 2) и, в большей степени, зависят от степени повышения уровня кальция крови. Умеренная гиперкальцие-мия (см. рис. 1), как правило, протекает бессим-

Таблица 2 / Table 2

Клинические проявления гиперкальциемии у детей

Clinical manifestations of hypercalcemia in children

Спутанность сознания

Нервная система Повышенная утомляемость Ступор/кома

Костно- Мышечная гипотония

мышечная Боли в костях

система Остеопения/остеопороз

Желудочно- Анорексия, тошнота, рвота Запор

кишечныи тракт Панкреатит Язвенная болезнь желудка

Сердечнососудистая Укорочение интервала QT Брадикардия

система Артериальная гипертензия

Полиурия Полидипсия

Почки Уролитиаз Нефрокальциноз Острое и хроническое почечное повреждение

птомно и может быть случайной биохимической находкой [13]. Выраженная гиперкальциемия может сопровождаться повышенной утомляемостью, снижением аппетита, вплоть до анорексии, задержкой физического и психомоторного развития на первом году жизни, снижением концентрации внимания у детей более старшего возраста, рвотой, дегидратацией, полиурией, полидипсией,

Рисунок 3. Дифференциально-диагностический алгоритм гиперкальциемии [14]. Figure 3. The differential diagnostics algorithm of hypercalcemia [14].

запором. Критическая гиперкальциемия, кроме вышеперечисленной симптоматики, может протекать с тяжелой аритмией, угрожаемой по развитию острых сердечно-сосудистых осложнений, а также нарушением функции центральной нервной системы с развитием ступора, комы, летальных исходов [3, 13].

Дифференциально-диагностический поиск причин развития гиперкальциемии в каждом конкретном случае представляет собой крайне сложный и кропотливый процесс в связи с широким спектром состояний, протекающих с повышением кальция крови. В основе предложенных в настоящее время дифференциально-диагностических алгоритмов, наряду с определением уровня кальция крови, лежит определение ПТГ для выделения ПТГ-зависимых и ПТГ-независимых групп заболеваний (рис. 3) [14].

Гиперкальциемия, ассоциированная с повышенным уровнем паратгормона

Первичный гиперпаратиреоз является причиной гиперкальциемии менее чем у 1 % детей. Автономная секреция ПТГ может быть связана с гиперплазией (10-15 %), аденомой (80 %) или карциномой (<1 %о) паращитовидных желез. Клиническая картина, кроме общей симптоматики, характерной для умеренной или выраженной гипер-кальциемии, может быть представлена скелетными проявлениями в виде деформаций трубчатых костей, остеопении, патологических переломов.

Повышенный уровень ПТГ также индуцирует развитие гиперхлоремического метаболического ацидоза и снижение максимальной реабсорбции фосфора с мочой (табл. 3) [15].

Третичный гиперпаратиреоз может быть результатом не леченного вторичного гиперпа-ратиреоза, персистирующией гиперфосфате-мии у пациентов с хронической почечной недостаточностью, реже наблюдается у пациентов с Х-сцепленным гипофосфатемическим рахитом на терапии препаратами фосфора вследствие длительной стимуляции паращитовидной железы повторными эпизодами гипокальциемии [17].

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия является редким генетическим заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования. В настоящее время выделяют 3 типа: тип 1 (ОМ1М 145980) (65 %) обусловлен инактивиру-ющей мутацией в гене кальций-чувствительного рецептора (CASR), который сцеплен с гуанин-нуклеотид связывающим белком ^-белок) и передает сигналы через субъединицу альфа 11 G-белка; тип 2 (ОМ1М 145981) связан с мутацией в гене субъединицы альфа 11 G-белка (^^11); тип 3 (ОМ1М 600740) ассоциирован с мутацией субъединицы сигма-1 адаптер-связанного белкового комплекса 2 (AP2S1), которая приводит к нарушению эндоцитоза кальций-чувствительных рецепторов [18-20]. Кальций-чувствительный рецептор экспрессируется во многих тканях, вклю-

Таблица 3 / Table 3

Дифференциальный диагноз гиперкальциемии у детей, модификация S. Skalova и соавт. [16] Differential diagnosis of hypercalcemia in children, modification of S. Skalova et al. [16]

Заболевание Причина Са Р ПТГ 25(OH)D 1,25(OH)D Ca/Cr P/Cr

Инфантильная гиперкальциемия, тип 1 CYP24A1 Î N i N/Î N/Î Î N

Инфантильная гиперкальциемия, тип 2 SLC34A1 Î N/i i N/Î N/Î N/Î Î

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Наследственный гипофосфатеми-ческий рахит с гиперкальциурией SLC34A3 Î i i N N/Î Î Î

Синдром Вильмса делеция участка Hr7 Î 15 % N/Î i N N/Î Î 30 % N

Неонатальный гиперпаратиреоз CARS гомозиготная Î i Î N/i Î Î N/Î

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия CARS гетерозиготная N/Î N/i N/Î N Î i N/Î

Метафизарная хондродисплазия Янсена PTHR Î 1 N N Î Î Î

Первичный гиперпаратиреоз |секреция ПТГ Î 1 Î N Î Î Î

Гипервитаминоз D Высокие дозы витамина D Î Î i Î N Î Î

Адипонекроз продукция кальцитриола Î Î i N Î Î Î

Гранулематозные заболевания t продукция кальцитриола Î Î i N Î Î Î

Опухолевый процесс Гуморальные и остеолити-ческие опухоли Î i/Î i N Î/i N/Î Î

чая паращитовидные железы, почки, костный мозг, остеокласты, остеобласты, С-клетки щитовидной железы, гастрин-продуцирующие клетки желудка, кишечника, некоторые области головного мозга. Инактивирующие мутации в гене СЛБЯ приводят к изменению чувствительности рецепторов к кальцию, что, в свою очередь, способствует нарушению секреции ПТГ с развитием различной степени выраженности гиперкальциемии [21]. Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия в большинстве случаев протекает с умеренной ги-перкальциемией, не требующей медикаментозной коррекции, ПТГ значительно повышен примерно в 20 % случаев, что может быть связано с сопутствующим дефицитом витамина Б, гипокальциу-рия наблюдается у большинства пациентов и является дифференциально-диагностическим признаком (см. табл. 3) [19, 20, 22].

Гомозиготные мутации в гене СЛБЯ приводят к развитию тяжелого неонатального гиперпа-ратиреоза с аутосомно-рецессивным типом наследования (ОМ1М 239200). Данное заболевание характеризуется практически полным отсутствием функциональной активности кальций-чувствительного рецептора как в клетках пара-щитовидных желез, так и в других клетках организма. Это сопровождается выраженной клинической симптоматикой с первых дней жизни в виде мышечной гипотонии, рвоты, задержки физического и психомоторного развития, критической гиперкальциемии, гипофосфатемии, гиперпара-тиреоза, гипокальциурии, деминерализации костной ткани, рахитических деформаций (см. табл. 3) [23]. Удаление паращитовидных желез приводит к нормализации лабораторных показателей и состояния пациента [24].

Гиперкальциемия, ассоциированная с низким уровнем паратгормона

Гиперкальциемия в сочетании со снижением уровня ПТГ требует исследования уровня активных метаболитов витамина Б в сыворотке крови для исключения гипервитаминоза Б, а также состояний, протекающих с нарушением метаболизма витамина Б и реабсорбции фосфатов.

Гипервитаминоз D является наиболее частой причиной развития гиперкальциемии у детей. Прием высоких доз витамина Б ребенком или кормящей матерью приводит к повышенному всасыванию кальция и фосфатов из кишечника, резорбции костной ткани с последующим развитием ги-перкальциемии и гиперфосфатемии (см. табл. 3). При острой интоксикации у ребенка наступают резкое снижение аппетита, вплоть до анорексии,

нарушение сна, полидипсия, полиурия, упорная рвота, чередование запоров с поносами, снижение массы тела, возможно появление субфебрилитета, тахикардии, возбуждения, сменяющееся заторможенностью, судорожный синдром. Гиперкальцие-мия вследствие приема масляных форм витамина Б может сохраняться от 2 до 4 нед после отмены препарата, тогда как гиперкальциемия при приеме форм витамина Б с коротким периодом полувыведения (кальцитриол или альфакальци-дол) сохраняется в течение нескольких дней [25, 26]. Прекращение приема витамина Б и соблюдении диеты с низким содержанием кальция бывает достаточно для нормализации уровня кальция крови.

Гиперкальциемия при гранулематозных заболеваниях (как инфекционной, так и не инфекционной природы), а также адипонекрозе новорожденных обусловлена гиперпродукцией каль-цитриола макрофагальными клетками, которые автономно синтезируют 1а-гидроксилазу [27, 28]. Степень выраженности гиперкальциемии может варьировать от умеренной до критической, что определяет необходимость, кроме лечения основного заболевания, назначения симптоматической терапии для коррекции гиперкальциемии.

Идиопатическая инфантильная гиперкальциемия, тип 1 (ОМ1М 143880) - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутацией в гене CYP24Л1, ответственного за синтез 24-гидроксилазы, принимающей непосредственное участие в процессе катаболизма витамина Б. В случае мутаций в гене CYP24Л1 происходит накопление в организме активных форм витамина Б, что, в свою очередь, приводит к увеличению кишечной абсорбции кальция, резорбции костной ткани, снижению уровня ПТГ и, как следствие, повышению экскреции кальция с мочой за счет сниженной ПТГ-зависимой реабсорб-ции кальция в дистальном отделе нефрона с развитием нефрокальциноза, уролитиаза (см. табл. 3). Гиперкальциемия и сопутствующая ей клиническая симптоматика в виде отставания в физическом и психомоторном развитии, рвоты, дегидратации, неврологической симптоматики наиболее выражены на первом году жизни. Необходимость терапевтической коррекции гиперкальциемии напрямую зависит от степени ее выраженности, рекомендовано исключение инсоляции и соблюдение диеты с низким уровнем кальция и витамина Б [29, 30].

Идиопатическая инфантильная гиперкаль-циемия, тип 2 (ОМ1М 616963) - аутосомно-

рецессивное заболевание, ассоциированное с мутациями в гене БЬС34Л3, кодирующего натрий-фосфорный ко-транспортер КаРьПа [31]. В отличие от идиопатической гиперкальциемии тип 1 при данном состоянии развитие гиперкальциемии обусловлено нарушением реабсорбции фосфатов в проксимальном отделе нефрона с развитием гипофосфатемии и снижением уровня фактора роста фибробластов 23 (FGF23), которые оказывают стимулирующее влияние на активность 1 а-гидроксилазы с повышением синтеза активных форм витамина Б, а также ингибирующее влияние на активность 24-гидроксилазы, участвующей в деградации активных метаболитов витамина Б. Все вышеперечисленное способствует увеличению уровня 1,25(ОН)2Б в сыворотке крови с последующим повышением кишечной абсорбции кальция, развитием гиперкальциемии, снижением уровня ПТГ, гиперкальциурией, не-фрокальцинозом (см. табл. 3) [31, 32]. Поскольку клиническая картина у пациентов с мутациями в генах БЬС34Л1 и CYP24Л1 практически идентична, в качестве диагностического критерия необходимо оценивать метаболизм фосфатов с расчетом максимальной реабсорбции фосфатов с мочой. Помимо соблюдения диеты с низким содержанием кальция и витамина Б, необходимо назначение препаратов фосфора для коррекции метаболизма фосфатов, нормализации витамина Б и кальция крови [31].

Наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией (ОМ1М 241530) -редкое аутосомно-рецессивное заболевание, ассоциированное с нарушением функции натрий-фосфорного ко-транспортера КаР1-Пс вследствие мутацией в гене БЬС34Л3. КаРьПс локализован на апикальной поверхности проксимального отдела нефрона и ответствен за реабсорбцию фосфора. Нарушение реабсорбции фосфатов способствует развитию гипофосфатемии, которая, в свою очередь, посредством стимулирующего влияния на 1 а-гидроксилазу приводит к повышенному синтезу 1,25(ОН)2Б и, как следствие, к увеличению кишечной абсорбции кальция, гиперкальциемии, снижению уровня ПТГ, гиперкальциурии, костным деформациям и остеопорозу (см. табл. 3). Для лечения гипофосфатемического рахита с ги-перкальциурией достаточно назначения только препаратов фосфора, что способствует коррекции всей клинической симптоматики [33, 34].

Синдром Вильмса (ОМ1М 194050) -аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное делецией участка хромосомы 7q11.23 с

нарушением синтеза белка эластина. Клиническая картина заболевания характеризуется муль-тисистемностью поражения, включая лицевые и глазные аномалии («лицо эльфа»), различные дефекты сердечно-сосудистой системы (надкла-панный стеноз аорты и др.), специфические психические и когнитивные расстройства - от выраженной умственной отсталости до пограничного состояния с нормальным уровнем интеллекта. Умеренная гиперкальциемия наблюдается менее чем у половины пациентов в раннем возрасте и самостоятельно купируется к 2-4 годам, однако может встречаться и в подростковом возрасте [35]. Гиперчувствительность рецепторов витамина Б является наиболее вероятной причиной развития гиперкальциемии при данной патологии [36].

Гипофосфатазия - врожденное нарушение метаболизма костной ткани, связанное с мутацией в гене тканеспецифической щелочной фосфа-тазы ЛЬРЬ. В зависимости от возраста появления первых клинических симптомов выделяют перинатальную, инфантильную, детскую и взрослую формы заболевания (ОМ1М 241500, 241510, 146300) [37]. Выраженная гиперкальциемия может наблюдаться при инфантильной форме гипо-фосфатазии [38]. Дефицит тканеспецифической щелочной фосфатазы нарушает минерализацию костной ткани и метаболизм кальция, что приводит к развитию гиперкальциемии, гиперкальциу-рии и нефрокальцинозу. С возрастом возможно спонтанное улучшение состояния. В настоящее время разработана патогенетическая фермент-заместительная терапия асфотазой альфа, способствующая полному купированию клинической симптоматики [39].

Метафизарная хондродисплазия, тип Янсе-на (ОМ1М 156400) - это редкое наследственное заболевание, обусловленное мутациями гена рецептора ПТГ РТНЯ1, активирующими эти рецепторы. Кодируемый этим геном полипептид представляет собой сопряженный с G-белком трансмембранный рецептор, взаимодействующий как с ПТГ, так и с ПТГ-подобным пептидом. Генерируемый рецептором сигнал тормозит последнюю стадию дифференцировки хрящевых клеток на важнейшем этапе роста костей [40]. Постоянная активация рецепторов приводит к усилению резорбции кости, гиперкальциемии, гиперкальциу-рии и подавлению секреции ПТГ [41].

Гиперкальциемия при гипервитаминозе А обусловлена повышенной резорбцией костной ткани, так как ретиноевая кислота активирует остео-

класты. Симптомы гипервитаминоза витамина А: эмоциональная лабильность, слабость, боли в животе, костях и суставах, тошнота, рвота, повышение температуры тела, гиперемия и/или пожелтение кожи (но склеры белые), шелушение, зуд, выпадение волос [42].

Иммобилизация сопряжена с нарушением ре-моделирования костной ткани с повышением ре-зорбтивной активности остеокластов и развитием гиперкальциемии, вторичным снижением уровня ПТГ и кальцитриола, гиперкальциурией [43].

Гиперкальциемия вследствие злокачественных образований у детей встречается редко. Основными механизмами развития опухоль-индуцированной гиперкальциемии являются инвазия опухолевых клеток в костную ткань с активацией ее резорбции; деструкция опухолевых клеток с высвобождением остеокластических факторов и активация эктопической продукции 1,25(ОН)2Б [44, 45].

Терапия гиперкальциемии напрямую зависит от уровня кальция крови, а также наличия или отсутствия клинических проявлений. В случае умеренной бессимптомной гиперкальциемии рекомендовано назначение диеты с низким содержанием кальция и витамина Б, усиленная регидратация с целью повышения объема циркулирующей крови.

Выраженная гиперкальциемия при наличие клинической симптоматики и, безусловно, критическая гиперкальциемия требуют незамедлительного начала терапевтических мероприятий, направленных на восполнение экстрацеллюляр-ного объема путем внутривенного введения 0,9 %% раствора №С1 под контролем уровня кальция и натрия крови [45].

Назначение петлевых диуретиков направлено на повышение экскреции кальция с мочой за счет блокирования натрий-калиевых каналов в восходящей петли Генле, однако, требует осторожного использования у пациентов с дегидратацией и/ или острым повреждением почек [11].

Бифосфонаты, оказывающие ингибирующее действие на активность остеокластов, являются эффективным средством коррекции гиперкаль-циемии различной этиологии. В связи с тем, что большинство пациентов с выраженной и критической гиперкальциемией имеют различную степень острого почечного повреждения, терапию бифосфонатами рекомендуется начинать в половинной дозе, а снижение СКФ менее 30 мл/ мин/1,73 м2 является противопоказанием для терапии препаратами данной группы. Побочными эффектами терапии бифосфонатами является раз-

витие гипертермии, гипокальциемии, протеину-рии нефротического уровня, острого тубулярного некроза [46].

Эффект кальцитонина в коррекции гиперкаль-циемии основан на его ингибирующем влиянии на активность остеокластов и канальцевую реаб-сорбцию кальция. В отличие от бифосфонатов, действие которых отсрочено на 24-48 ч, кальци-тонин обладает незамедлительным, однако краткосрочным эффектом. Побочные действия каль-цитонина включают тошноту, парестезии, местное воспаление, а при длительном использовании возможно развитие тахифилаксии [47].

Кортикостероиды ингибируют активность 1а-гидроксилазы, в связи с чем эффективны в лечении гиперкальциемии, индуцированной повышенной продукцией или нарушенной инактивацией кальцитриола [11, 47].

Кетоконазол, так же как и кортикостероиды, обладает ингибирующим влиянием на активность 1а-гидроксилазы, однако длительное применение сопряжено с высоким риском развития печеночной и почечной токсичности [48]. В настоящее время нет четких рекомендаций в отношении дозирования и длительности терапии кортикостеро-идами и кетоконазолом.

Деносумаб - человеческое моноклональное антитело, обладает ингибирующим действием на лиганд рецептора активатора ядерного фактора каппа В (ЕЛККЬ) и, как следствие, подавляющим влиянием на активность остеокластов. Может быть использован в случаях, когда отсутствует эффект от терапии бифосфонатами. Побочными эффектами терапии могут быть остеонекроз челюсти, выраженная гипокальциемия [49].

Кальцимиметики обладают модулирующим действием на кальций-чувствительные рецепторы, вследствие чего способствуют снижению продукции ПТГ, что приводит к коррекции гипер-кальциемии. Рекомендованы к использованию во всех случаях гиперкальциемии, обусловленной повышенной продукцией ПТГ [50].

Заключение

1. Этиология развития гиперкальциемии имеет взаимосвязь с возрастом пациентов.

2. В основе дифференциального диагноза заболеваний с гиперкальциемией лежит уровень па-ратгормона, активных метаболитов витамина Б.

3. Ранняя верификация диагноза необходима для своевременного устранения причин развития гиперкальциемии, назначения патогенетической и симптоматической терапии, коррекции питания и образа жизни.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

REFERENCES

1. Lee CT, Yang CC, Lam KK et al. Hypercalcemia in the emergency department. Am J Med Sci 2006;331:119-123. doi: 10.1097/00000441-200603000-00002

2. Lindner G, Felber R, Schwarz C et al. Hypercalcemia in the ED: prevalence, etiology, and outcome. Am J Emerg Med 2013;31:657-660. doi: 10.1016/j.ajem.2012.11.010

3. Lietman SA, Germain-Lee E, Levine MA. Hypercalcaemia in Children and Adolescents. Curr Opin Pediatr 2010;22(4):508-515. doi: 10.1097/mop.0b013e32833b7c23

4. Auron A, Alon US. Hypercalcemia: a consultant's approach. Pediatr Nephrol 2018;33(9):1475-1488. doi: 10.1007/s00467-017-3788-z

5. Carroll MF, Schade DS. A practical approach to hypercalcemia. Am Fam Physician 2003;67(9):1959-1966

6. Hall JE. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology; 12th ed. Saunders; 2010. 955-972

7. Bronner F. Mechanisms of intestinal calcium absorption. J CellBiochem 2003;88:387-993. doi: 10.1002/jcb.10330

8. Davies JH, Shaw NJ. Investigation and management of hypercalcaemia in children. Arch Dis Child 2012;97(6):533-538. doi: 10.1136/archdischild-2011-301284

9. Endres DB. Investigation of hypercalcemia. Clin Biochem 2012;45:954-963. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2012.04.025

10. Rodd C, Goodyer P. Hypercalcemia of the newborn: etiolgy, evaluation, and management. Pediatr Nephrol 1999;13(6):542-547. doi: 10.1007/s004670050654

11. Reynolds BC, Cheetham TD. Bones, stones, moans and groans: hypercalcaemia revisited. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2015;100(1):44-51. doi: 10.1136/archdischild-2013-305406

12. Park HJ, Choi EJ, Kim JK. A successful treatment of hyper-calcemia with zoledronic acid in a 15-year-old boy with acute lym-phoblastic leukemia. Ann Pediatr Endocrinol Metab 2016;21(2):99-104. doi: 10.6065/apem.2016.21.2.99

13. Stokes VJ, Nielsen MF, Hannan FM, Thakker RV. Hyper-calcemic Disorders in Children. J Bon Min Res 2017;32(11):2157-2170. doi: 10.1002/jbmr.3296

14. Hoppe B, Ariceta G, Langman CB. Hypercalcemia. In: Ze-likovic I, Eisenstein I. Practical algorithms in Pediatric Nephrology. Series Editor: Z. Hochberg. Amazon. 2008; 94-95. doi: 10.1159/ isbn.978-3-8055-8565-1

15. Roizen J, Levine MA Primary hyperparathyroidism in children and adolescents. J Chin Med Assoc 2012;75(9):425-434. doi: 10.1016/j.jcma.2012.06.012

16. Skalova S, Cerna L, Bayer M, Kutilek S et al. Intravenous Pamidronate in the Treatment of Severe Idiopathic Infantile Hypercalcemia. IJKD 2013;7(2):160-164. doi: 10.1530/boneabs.2.p90

17. Yavropoulou MP, Kotsa K, Gotzamani Psarrakou A, Papa-zisi A et al. Cinacalcet in hyperparathyroidism secondary to X-linked hypophosphatemic rickets: case report and brief literature review. Hormones 2010;9:274-278. doi: 10.14310/horm.2002.1277

18. Mayr B, Schnabel D, Dörr HG, Schöfl C. Genetics in endocrinology: Gain and loss of function mutations of the calcium-sensing receptor and associated proteins: current treatment concepts. Eur J Endocrinol 2016;174:189-208. doi: 10.1530/eje-15-1028

19. Nesbit MA, Hannan FM, Howles SA, Babinsky VN et al. Mutations affecting G-protein subunit a11 in hypercalcemia and hypocalcemia. N Engl J Med 2013;368:2476-2486. doi: 10.1056/ nejmoa1300253

20. Nesbit MA, Hannan FM, Howles SA, Reed AA et al. Mutations in AP2S1 cause familial hypocalciuric hypercalcemia type 3. Nat Genet 2013;13(45):93-97. doi: 10.1038/ng.2492

21. Respina Jalilian, Mehran Jalilzadeh Binazar, Lubna Mirza Familial hypocalciuric hypercalcemia and benefits of genetic confirmation: a case report and review. AACE Clinical Case Reports 2017;3(4):361-363. doi: 10.4158/ep161401.cr

22. Shinall MC Jr, Dahir KM, Broome JT. Differentiating familial hypocalciuric hypercalcemia from primary hyperparathyroidism. EndocrPract 2013;19:697-702. doi: 10.4158/ep12284.ra

23. García Soblechero E, Ferrer Castillo MT, Jiménez Crespo B, Domínguez Quintero ML, González Fuentes C. Neonatal hypercalcemia due to a homozygous mutation in the calcium-sensing receptor: failure of cinacalcet. Neonatology 2013;104:104-108. doi: 10.1159/000350540

24. Anderson K, Ruel E, Adam MA et al. Subtotal vs. total parathyroidectomy with autotransplantation for patients with renal hyperparathyroidism have similar outcomes. Am J Surg 2017;214:914-919. doi: 10.1016/j.amjsurg.2017.07.018

25. Kara C, Çetinkaya S, Gündüz S et al. Efficacy and safety of pamidronate in children with vitaminD intoxication. Pediatr Int 2016;58(7):562-568. doi: 10.1111/ped.12875

26. Fencl F, Bláhová K, Schlingmann KP et al. Severe hy-percalcemic crisis in an infant with idiopathic infantilehyper-calcemia caused by mutation in CYP24A1 gene. Eur JPediatr 2013;172(1):45-49. doi: 10.1007/s00431-012-1818-1

27. Sharma OP. Hypercalcemia in granulomatous disorders: a clinical review. Curr Opin Pulm Med 2000;6:442-447. doi: 10.1097/00063198-200009000-00010

28. Dudink J, Walther FJ, Beekman RP. Subcutaneous fat necrosis of the newborn: hypercalcaemia with hepatic and atrial myocardial calcification. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003; 88:343-345. doi: 10.1136/fn.88.4.f343

29. Schlingmann KP, Kaufmann M, Weber S et al. Mutations in CYP24A1 and idiopathic infantile hypercalcemia. N Engl J Med 2011; 365: 410-421. doi: 10.1056/nejmoa1103864

30. Tebben PJ, Milliner DS, Horst RL et al. Hypercalcemia, hy-percalciuria, and elevated calcitriol concentrations with autosomal dominant transmission due to CYP24A1 mutations: Effects of ke-toconazole therapy. J Clin Endocrinol Metab 2012;97(3):423-427. doi: 10.1210/jc.2011-1935

31. Schlingmann KP, Ruminska J, Kaufmann M et al. Autosomal recessive mutations in SLC34A1 encoding sodium-phosphate cotransporter 2A cause idiopathic infantile hypercalcemia. J Am Soc Nephrol 2016;272:604-614. doi: 10.1681/asn.2014101025

32. Demir K,Yildiz M, Bahat H et al. Clinical heterogeneity and phenotypic expansion of NaPi-IIa-associated disease. J Clin Endocrinol Metab 2017;102:4604-4614. doi:10.1210/jc.2017-01592

33. Phulwani P, Bergwitz C, Jaureguiberry G. et al. Hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria and nephrolithiasis-identification of a novel SLC34A3/NaPi-IIc mutation. Am J Med Genet 2011;155A:626-633. doi: 10.1002/ajmg.a.33832

34. Tencza AL, Ichikawa S, Dang A. et al. Hypophosphatemic rickets with hypercalciuria due to mutation in SLC34A3/Type IIc sodium-phosphate cotransporter: Presentation as hypercalciuria and nephrolithiasis. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:4433-4438. doi: 10.1210/jc.2009-1535

35. Cagle AP, Waguespack SG, Buckingham BA et al. Severe infantile hypercalcemia associated with Williams syndrome successfully treated with intravenously administered pamidronate. Pediatrics 2004;114(4):1091-1095. doi: 10.1542/peds.2003-1146-l

36. Sindhar S, Lugo M, Levin MD et al. Hypercalcemia in patients with Williams-Beuren syndrome. J Pediatr 2016;178:254-260. doi: 10.1016/j.jpeds.2016.08.027

37. Millán JL, Whyte MP. Alkaline Phosphatase and Hypophos-phatasia. Calcif Tissue Int 2016;98(4):398-416. doi: 10.1007/ s00223-015-0079-1

38. Whyte MP, Coburn SP, Ryan LM et al. Hypophosphatasia: Biochemical hallmarks validate the expanded pediatric clinical nosology. Bone 2018;110:96-106. doi: 10.1016/j.bone.2018.01.022

39. Whyte MP, Rockman-Greenberg C, Ozono K et al. Asfotase alfa treatment improves survival for perinatal and infantile hypophosphatasia. J Clin Endocrinol Metab 2016;101(1):334-342. doi:10.1210/jc.2015-3462

40. Gardella TJ, Jüppner H, Brown EM et al. Parathyroid hormone and parathyroid hormone receptor type 1 in the regulation of calcium and phosphate homeostasis and bone metabolism. In: DeGroot LJ, Jameson JL, editors. eds. Endocrinology. 7th ed Philadelphia: W. B. Saunders Co; 2016:969-990

41. Nampoothiri S, Fernández-Rebollo E, Yesodharan D et al. Jansen metaphyseal chondrodysplasia due to heterozygous

H223R-PTH1R mutations with or without overt hypercalcemia. J Clin Endocrinol Metab 2016;101(11):4283-4289. doi: 10.1210/ jc.2016-2054

42. Safi KH, Filbrun AG, Nasr SZ. Hypervitaminosis A causing hypercalcemia in cystic fibrosis. Case report and focused review. Ann Am Thorac Soc 2014;11(8):1244-1247. doi: 10.1513/ annalsats.201404-170bc

43. Cano-Torres EA, Gonzalez-Cantu A, Hinojosa-Garza G, Castilleja-Leal F. Immobilization induced hypercalcemia. Clin Cases Miner Bone Metab 2016;13(1):46-47. doi: 10.11138/ ccmbm/2016.13.1.046

44. Stewart AF. Hypercalcemia associated with cancer. N Engl J Med 2005;352:373-379. doi: 10.1056/nejmcp042806

45. Reagan P, Pani A, Rosner MH. Approach to diagnosis and treatment of hypercalcemia in a patient with malignancy. Am J Kidney Dis 2014;63:141-147. doi: 10.1053/j.ajkd.2013.06.025

46. Sebestyen JF, Srivastava T, Alon US. Bisphosphonates use in children. Clin Pediatr 2012;51(1 1):101 1-1024. doi: 10.1177/0009922812452118

47. Rosner MH, Dalkin AC. Onco-nephrology: the pathophysiology and treatment of malignancy-associated hypercalcemia. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:1722-1729. doi: 10.2215/cjn.02470312

48. Nguyen M, Boutignon H, Mallet E, Linglart A et al. Infantile hypercalcemia and hypercalciuria: new insights into a vitamin D-dependent mechanism and response to ketoconazole treatment. J Pediatr 2010;125(2):296-302. doi: 10.1016/j.jpeds.2010.02.025

49. Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S et al. Denosumab for treatment of hypercalcemia of malignancy. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:3144-3152. doi: 10.1210/jc.2014-1001

50. Alon US, VanDeVoorde RG. Beneficial effect of cinacalcet in a child with familial hypocalciuric hypercalcemia. Pediatr Nephrol 2010;25:1747-1750. doi: 10.1007/s00467-010-1547-5

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. The author declare no conflict of interest.

Сведения об авторе:

Папиж Светлана Валентиновна, канд. мед. наук 125412, Россия, Москва, ул. Талдомская, д. 2. Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вель-тищева» Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, отдел наследственных и приобретенных болезней почек, старший научный сотрудник. Тел.: +7(495)4832192, E-mail: [email protected] ORCID: 00000001-6459-2795

Author information:

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Svetlana V. Papizh MD, PhD

Affiliations: 125412 Russia, Moscow, Taldomskaya st., 2, Research and Clinical Institute for Pediatrics at the Pirogov Russian National Research Medical University, Department of hereditary and acquired diseases of the kidneys, Phone: +7(495)4832192, Email: [email protected], ORCID: 0000-0001-6459-2795

Поступила в редакцию: 20.12.2019 Принята в печать: 31.01.2020 Article received: 20.12.2019 Accepted for publication: 31.01.2020

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.