CC BY
109
Для корреспонденции
Мартюшев-Поклад Андрей Васильевич - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории инновационно-реабилитационных технологий ФНКЦ РР Адрес: 107031, Российская Федерация, г. Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2
Телефон: (495) 641-30-06 доб. 1080 E-mail: avmp2007@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-1193-1287
Мартюшев-Поклад А.В., Янкевич Д.С., Петрова М.В., Савицкая Н.Г.
Гиперинсулинемия и возрастзависимые заболевания: взаимосвязь и подходы к лечению
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии», 107031, г. Москва, Российская Федерация
Federal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology, 107031, Moscow, Russian Federation
Гиперинсулинемия (ГИ) тесно взаимосвязана с развитием инсулинорезистент-ности (ИР) - ключевого механизма прогрессирования возрастзависимых заболеваний. В отечественной литературе недостаточно освещены различные аспекты ГИ и взаимосвязи между перечисленными состояниями, выявленные в последние 10 лет.
Цель обзора - восполнить пробелы в понимании причинно-следственных связей между ГИ, ИР, возрастзависимыми заболеваниями и факторами образа жизни.
Материал и методы. На основе литературы из баз данных PubMed и Google Scholar по ключевым словам "hyperinsulinemia" + "chronic disease" ИЛИ "age-related disease" проанализированы причины ГИ, механизмы ее влияния на разные аспекты ИР, роль ГИ в развитии широкого спектра клинических синдромов и возрастзависимых заболеваний. Рассмотрено влияние факторов образа жизни на развитие ГИ, что открывает возможности для ее коррекции. Результаты. ГИ обусловлена преимущественно неоптимальным рационом и режимом питания (частое и избыточное потребление пищи с высоким гли-кемическим индексом, короткая пищевая пауза), а также другими факторами,
Финансирование. Аналитическое исследование выполнено в рамках государственного задания № 075-00483-21-01 «Превентивные технологии персонализированной геропротекции».
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов.
Вклад авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.
Для цитирования: Мартюшев-Поклад А.В., Янкевич Д.С., Петрова М.В., Савицкая Н.Г. Гиперинсулинемия и возрастзависимые заболевания: взаимосвязь и подходы к лечению // Вопросы питания. 2022. Т. 91, № 3. С. 21-31. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2022-91-3-21-31 Статья поступила в редакцию 07.04.2022. Принята в печать 04.05.2022.
Funding. The analytical study was carried out within the framework of the state assignment No. 075-00483-21-01 "Preventive technologies for personalized geroprotection".
Conflict of interest. The authors declare no conflicts of interest.
Contribution. All authors approved the final version of the article before publication, agreed to be responsible for all aspects of the work, implying the proper study and resolution of issues related to the accuracy or integrity of any part of the work.
For citation: Martyushev-Poklad A.V., Yankevich D.S., Petrova M.V., Savitskaya N.G. Hyperinsulinemia and age-related diseases: interrelations and approaches to treatment. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2022; 91 (3): 21-31. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2022-91-3-21-31 (in Russian)
Received 07.04.2022. Accepted 04.05.2022.
Hyperinsulinemia and age-related diseases: interrelations and approaches to treatment
Martyushev-Poklad A.V., Yankevich D.S., Petrova M.V., Savitskaya N.G.
вызывающими гиперреактивность в-клеток поджелудочной железы (фруктоза, системное воспаление, окислительный стресс, низкий уровень витамина D и др.). ГИ нарушает энергетический гомеостаз клеток (прежде всего печени, мышц, мозга, жировой ткани), в том числе в связи с угнетением 5'-аденозинмонофос-фат-активируемой киназы (AMPK) при одновременной стимуляции митоген-активируемой киназы. ИР - это адаптивная реакция, являющаяся следствием угнетения AMPK и направленная на сохранение клеточного гомеостаза. Заключение. Ожирение, метаболический синдром, хроническое системное воспаление, возрастзависимые синдромы и заболевания (включая артериальную гипертензию, атеросклероз, нейродегенеративные заболевания, новообразования, остеоартрит, саркопению и др.) можно рассматривать как клинические проявления единого системного процесса адаптации организма к ГИ, при этом адаптация принимает форму ИР. На ИР можно повлиять через коррекцию факторов образа жизни, направленную на устранение ГИ и восстановление активности AMPK. Выявленные причинно-следственные связи могут стать основой персонализированной стратегии профилактики и лечения возрастзависимых заболеваний через устранение ИР и коррекцию энергетического гомеостаза.
Ключевые слова: возрастзависимые заболевания; гиперинсулинемия; ожирение;
инсулинорезистентность; воспалительное старение; метаболический синдром; АМФ-активируемая протеинкиназа
Hyperinsulinemia is closely related with insulin resistance, that is the key mechanism for the progression of age-related diseases. A lot of aspects of hyperinsulinemia and interrelations between the mentioned conditions are very scarcely covered in Russian publications.
The present review is designed to fill the gaps in understanding the causal relationships between hyperinsulinemia, insulin resistance, age-related diseases and lifestyle factors. Material and methods. Based on sources from PubMed and Google Scholar, using the keywords "hyperinsulinemia" + "chronic disease" OR "age-related disease" the authors analyzed the causes of hyperinsulinemia, the mechanisms of its influence on various aspects of insulin resistance, and the role of hyperinsulinemia in pathogenesis of a wide range of clinical syndromes and age-related diseases. Consideration of the effects that lifestyle factors produce on hyperinsulinemia opens up opportunities for its correction. Results. The major causes of hyperinslinemia are improper diet and nutrition regime (frequent meals and excess of highly glycemic food, too short fasting window), along with other factors causing hyperreactivity of pancreatic beta-cells (fructose, systemic inflammation, oxidative stress, low vitamin D level, etc.). Hyperinsulinemia affects cellular energy balance (primarily, in liver, muscle, brain and adipose tissue); a major factor is suppression of 5'AMP-activatedprotein kinase (AMPK) along with stimulation of mitogen-activated protein kinase. Insulin resistance is a consequence of AMPK inhibition, an adaptive response designed to preserve cellular homeostasis. Conclusion. Obesity, metabolic syndrome, chronic systemic inflammation, age-related syndromes and diseases (including arterial hypertension, atherosclerosis, neurode-generative diseases, tumors, osteoarthritis, sarcopenia, etc.) can be considered as clinical manifestations of the body's systemic adaptation to hyperinsulinemia in the form of insulin resistance. Available approach to reduce insulin resistance is correction of lifestyle factors to mitigate hyperinsulinemia and restore AMPK activity. The revealed causal relationships can provide background for personalized strategy of prevention and treatment for age-related diseases through reduction of insulin resistance and correction of energy homeostasis.
Keywords: age-related diseases; hyperinsulinemia; obesity; insulin resistance; inflam-maging; metabolic syndrome; AMP-activated protein kinase
Инсулинорезистентность (ИР) признана ключевым патогенетическим механизмом развития многих возрастзависимых заболеваний (ВЗЗ): более 40 лет назад это было выявлено в отношении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сахарного диабета 2 типа (СД2) [1], относительно недавно - в отношении злокачественных новообразований (ЗНО) [2-4], нейроде-генерации [5], саркопении [6], остеоартрита (ОА) [7] и др.
На практике оценка наличия и выраженности ИР затруднительна, а преобладающая модель развития ИР не дает ключей к ее эффективной профилактике и устранению [8].
Среди причин развития патологической ИР ведущее место занимает хроническая гиперинсулинемия (ГИ), и соответствующую модель развития ИР можно рассматривать как жизнеспособную альтернативу доминирующей модели [9].
Модель развития ИР как результат ГИ имеет ряд практических преимуществ:
1. Как правило, ГИ предшествует развитию ИР и других патологических состояний, т.е. может рассматриваться как их ранний предиктор.
2. ГИ имеет достаточно ясный патогенез (причины, факторы развития) и подходы к коррекции.
3. ГИ может быть количественно оценена (путем измерения уровня как инсулина, так и С-пептида).
В профессиональном сообществе недостаточно освещены различные аспекты ГИ, ее взаимосвязи с ИР и ВЗЗ. Превалирует мнение о бесполезности оценки уровня инсулина. Ряд аспектов ГИ доступен только в разрозненных зарубежных публикациях последних 5-7 лет. Между тем модель развития ИР в результате ГИ имеет большое практическое значение при выборе стратегии борьбы с ВЗЗ.
Цель исследования - проанализировать публикации, посвященные связям между ГИ и ИР, а также наиболее распространенными ВЗЗ (хроническими заболеваниями), чтобы оценить потенциал профилактики этих заболеваний через раннее выявление и коррекцию ГИ через факторы образа жизни (ФОЖ).
Материал и методы
Для целей данного обзора была проанализирована литература из баз данных PubMed и Google Scholar по ключевым словам "hyperinsulinemia" + "chronic disease" ИЛИ "age-related disease". Статьи выбирали на основе значимости для понимания роли ГИ в развитии ВЗЗ.
Окончательный выбор источников был основан на суждении авторов о значимости для решения поставленных задач.
Результаты
Поиск по ключевым словам в Google Scholar выявил 5000 источников, в PubMed - более 1400. Для анализа в данном обзоре были выбраны 60 статей.
Результаты поиска были структурированы следующим образом:
1. Причины и механизмы развития хронической ГИ.
2. Молекулярные и клеточные эффекты хронической ГИ и их роль в развитии ВЗЗ.
3. Важнейшие клинические синдромы, которые развиваются вследствие хронической ГИ.
4. Хронические заболевания, в развитии которых ГИ играет значимую роль.
Факторы, вызывающие гиперинсулинемию
Разбор влияния ГИ на развитие ВЗЗ логично начинать с определения ГИ, хронической ГИ и причин ее развития. ГИ определяется как повышение базальной и/или стимулированной секреции инсулина [10].
Естественным стимулятором выработки инсулина р-клетками поджелудочной железы (ПЖ) служит глюкоза. Соответственно, избыток пищи с высоким глике-мическим индексом должен быть ключевой причиной хронической ГИ. Однако существует множество факторов, влияющих на выработку инсулина в конкретных условиях и вызывающих гиперреактивность р-клеток [11]:
1) инсулиновый индекс (ИИ) пищи (способность конкретной пищи вызывать выработку инсулина) [12]: в целом максимальным ИИ обладают глюкоза и крахмал, промежуточным - белковые продукты, низким -жиры. Описана высокая вариабельность выработки инсулина не только у разных людей на стандартное количество глюкозы [13], но и одного человека в ответ на разные нутриенты [14], на их сочетания и время приема в течение суток. Так, жиры повышают ИИ крахмалистых продуктов, но снижают ИИ белковых продуктов [15]. Полиненасыщенные жирные кислоты сильнее повышают выработку инсулина на углеводную пищу, чем насыщенные жиры [16]. ИИ продукта, съеденного вечером, может быть в 1,5-2 раза выше, чем утром [17, 18]. Фруктоза сама по себе не стимулирует выработку инсулина, но повышает секрецию р-клетками ПЖ инсулина в ответ на глюкозу; этот эффект опосредован рецепторами сладкого вкуса на р-клетках [19]. Выработка инсулина в ответ на пищу начинается с цефалической фазы, поэтому ГИ может возникать даже при потреблении пищи с низким гликемическим индексом, но сладким вкусом (подсластители) [20];
2) наличие системного или локального воспаления или окислительного стресса. В его начальном периоде реактивность р-клеток ПЖ может быть компенсаторно повышена (в том числе за счет гипертрофии и гиперплазии), позже она неизбежно снижается. Цикл подобных структурно-функциональных изменений в ПЖ может занимать многие годы и даже десятилетия [21]. Важнейшими потенциальными источниками для хронического воспаления считаются метаболическая эндотоксемия и кишечный дисбиоз [22], при этом эндотоксины вызывают ГИ [23];
3) уровень витамина D. Он служит важным фактором как нормального функционирования р-клеток, так и чувствительности тканей к инсулину. Недостаток витамина D [концентрация 25(ОН^ в крови <50 нмоль/л] повышает риск ИР; восполнение дефицита витамина D снижает риск СД2, ССЗ, метаболического синдрома. Оптимальная концентрация витамина D для снижения ИР - 80-119 нмоль/л [24-28]. Адекватная обеспеченность витамином D необходима для нормального функционирования митохондрий, поддержания оптимального равновесия активных форм кислорода (АФК), снижения активности воспаления, этот витамин регулирует уровень кальция в клетках [29];
4) режим питания: частое дробное питание и короткая пищевая пауза не позволяют р-клеткам ПЖ достаточное время находиться в состоянии физиологического покоя, а тканям-мишеням - восстановить чувствительность рецепторов инсулина [30];
5) нарушение деградации инсулина в печени: в норме от 20 до 80% инсулина, выработанного в ПЖ, инак-тивируется при первом прохождении печени [10, 31]. Деградация зависит от числа и активности рецепторов инсулина на гепатоцитах. Поэтому даже на начальных этапах развития ИР печени возможна выраженная системная ГИ. Этот механизм ГИ может лежать в основе токсического действия фруктозы [32]. Показано, что фруктоза вызывает обратимую ИР, синтез и накопление липидов в печени, ГИ [33];
6) наличие хронического психоэмоционального дистресса может способствовать гиперинсулинемическому ответу на глюкозу [34].
Молекулярные и клеточные эффекты хронической гиперинсулинемии и их роль в развитии возрастзависимых заболеваний
Спектр эффектов инсулина на органы, ткани и клетки организма очень широк: он является универсальным регулятором клеточного метаболизма и контролирует экспрессию и активность более 150 генов во многих тканях организма [35].
Для развития хронических заболеваний наиболее важны молекулярные механизмы, находящиеся под контролем инсулина и опосредованные двумя сигнальными путями [36].
1. PI3K (фосфоинозитид-3-киназа)/Akt (протеинкина-за В) регулирует:
- запасание, доступность для различных тканей и утилизацию глюкозы как ключевого энергетического субстрата (стимулирует инсулинзависимое поглощение глюкозы и синтез гликогена, тормозит гликогенолиз и глюконеогенез);
- запасание, доступность для тканей и утилизацию жирных кислот как ключевого энергетического субстрата (липогенез, липолиз, транспорт липидов, поглощение липидов тканями, р-окисление липидов);
- синтез белков (через активацию сигнального пути mTOR);
- активность ключевого сенсора энергетического состояния клетки - 5'-аденозинмонофосфат (АМФ)-активируемой протеинкиназы (AMPK) и сигнальных систем, находящихся под ее контролем.
2. Митоген-активируемая протеинкиназа (МАРК) опосредует влияние инсулина на пролиферацию, дифферен-цировку и рост клеток.
Эволюционно предусмотрено циклическое чередование двух метаболических состояний организма, которые различаются по ведущим гормональным сигналам и энергетическим субстратам [31]:
1) усвоение и запасание энергии - основным субстратом служит глюкоза, основным сигналом - инсулин; этот период длится в течение 4-6 ч после приема пищи;
2) расходование энергии (и поиск новых ее источников) - основным субстратом служат жиры, основным сигналом - гормон роста и его посредник - ин-сулиноподобный фактор роста-1.
Проблема большинства представителей современного общества состоит в дисбалансе между двумя фазами, со смещением в сторону ГИ.
Влияние гиперинсулинемии на внутриклеточные процессы
1) Нарушение обмена глюкозы при гиперинсулинемии
Глюкоза в высоких концентрациях опасна для организма (из краткосрочных угроз можно выделить риск обезвоживания, из средне- и долгосрочных - глики-рование белков), и важнейшая роль инсулина состоит в том, чтобы предотвращать гипергликемию. Особенно актуально это после приема пищи. Примерно 80% потребления глюкозы после приема пищи приходится на скелетные мышцы. В условиях физической нагрузки они способны поглощать глюкозу без участия инсулина (этот механизм опосредован AMPK), а в покое - только инсулинзависимо. Кроме мышц от инсулина в части поглощения глюкозы зависит жировая ткань (переносчик GLUT4), а в части запасания углеводов - печень (ферменты гликогенеза и липогенеза).
Нарушение инсулинзависимого механизма поглощения и утилизации клетками глюкозы при ГИ можно кратко представить следующим образом [9]:
- поступление глюкозы с пищей стимулирует выработку р-клетками ПЖ инсулина пропорционально гликемической нагрузке и другим факторам (см. выше);
- инсулин взаимодействует с рецепторами (на всех клетках, не только мышечных), происходит их ин-тернализация, позже рецептор возвращается на поверхность. Скелетные мышцы и печень в присутствии инсулина активно поглощают и запасают глюкозу, ее концентрация в крови постепенно снижается;
- если сохраняется гипергликемия или наступает следующий прием пищи, то инсулиновые рецепторы исчезают с поверхности клетки быстрее, чем возвращаются. Для нормализации уровня глюкозы в крови требуется больше инсулина, чем обычно. Это так называемая острая ГИ, она вызывает краткосрочную ИР из-за временного обратимого снижения числа рецепторов инсулина на поверхности клетки. Такая ИР устраняется при низком уровне инсулина (например, при пищевой паузе). Особенно нежелательны для нормального оборота рецепторов инсулина резкие пики гликемии (потребление легкоусвояемых углеводов);
- если действует набор факторов, способствующий частой и/или длительной ГИ, то временная ИР (десенситизация рецепторов) принимает стойкий и привычный, хронический характер. В результате такой ИР нарушаются инсулинзависимое поглощение глюкозы скелетными мышцами и синтез гликогена, снимается блок с глюконеогенеза в печени -все это способствует гипергликемии и служит сигналом для активной выработки р-клетками ПЖ инсулина, т.е. усиливает ГИ (запускается патологический
круг). Кроме того, накопление глюкозы в клетке способствует развитию глюкотоксичности - источника ИР и митохондриальной дисфункции (МД).
Размыкается описанный патологический круг путем устранения ФОЖ, способствующих ГИ: коррекцией рациона и режима питания, выявлением и устранением источников хронического воспаления, восполнением дефицита витамина D, физической активностью и т.д.
2) Нарушение обмена жиров при гиперинсулинемии
Обмен жиров определяется равновесием процессов их накопления (липогенеза) и мобилизации и утилизации (липолиза, глюконеогенеза, р-окисления в митохондриях), а также транспорта жиров в ткани и из тканей. Инсулин контролирует все эти процессы, смещая равновесие в сторону накопления жиров [10]: подавляет липолиз (гормон-чувствительную липазу) во всех тканях, стимулирует захват жирных кислот (путем повышения активности липопротеинлипазы), синтез жирных кислот из глюкозы (липогенез de novo в печени) и триглицери-дов из жирных кислот [14].
В норме за счет чередования питания с пищевой паузой примерно 50% всего времени организм должен находиться в условиях низкого уровня инсулина, когда происходит активная мобилизация и утилизация накопленных жиров [31]. Однако в условиях ГИ, даже если отсутствует ИР, утилизация жиров затруднена, клетки не имеют возможности активно получать энергию через р-окисление жиров. Возникает парадоксальная ситуация: в организме большие запасы энергии (жиров), но доступ к ним заблокирован инсулином. Это сильно влияет на пищевое поведение: вызывает голод и тягу к углеводным продуктам. Развивается патологический замкнутый круг ожирения, представленный в его угле-водно-инсулиновой модели [37].
При ГИ в печени нарушается равновесие между образованием жиров (захват жирных кислот, липогенез) и их мобилизацией (липолиз, р-окисление) в пользу первого процесса. За счет этого в клетках накапливаются токсичные полупродукты - диацилглицерин и керамиды, вызывающие ИР и МД (липотоксичность). Это один из ведущих механизмов развития жирового гепатоза при ГИ. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) -эквивалент метаболического синдрома для печени - выявляется примерно у 25% населения, в том числе в 95% случаев морбидного ожирения [38, с. 16].
В жировой ткани на фоне ГИ происходит накопление липидов в адипоцитах путем подавления липолиза и стимуляции липогенеза (захвата жирных кислот и синтеза триглицеридов). Инсулин повышает активность липопротеинлипазы в жировой ткани. После достижения пределов роста в адипоцитах начинаются дистрофические процессы, «утечка» жирных кислот, происходит запуск воспаления, изменяется секреторный профиль (в сторону выработки провоспалительных цитокинов) [39]. В первую очередь подобную трансформацию проходит висцеральный жир. Такая жировая ткань (наряду с печенью) становится источником хронического системного воспаления и дислипидемии.
3) Активность 5-аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы при гиперинсулинемии (данные суммированы на основании ряда обзоров [11, 40-43])
5'-аденозинмонофосфат-активируемая протеинки-наза - это главный энергетический сенсор («топливный датчик») и регулятор энергетического гомеостаза у эука-риот. В клетке АМРК служит интегратором информации о нутриентах и об энергетическом состоянии; регуляция ее активности происходит через посттрансляционные модификации более чем 150 изоформ-специфичных аминокислотных остатков различными другими ферментами (киназами и др.) и кофакторами, включая углеводы и АФК. АМРК играет центральную роль в регуляции общего энергетического равновесия организма, в том числе опосредует эффекты гормонов, действующих на гипоталамус.
5'-аденозинмонофосфат-активируемая протеинки-наза активируется при повышенном потреблении аде-нозинтрифосфата (АТФ) (физическая нагрузка, пролиферация клеток, анаболизм) или сниженной выработке АТФ (низкий уровень глюкозы, окислительный стресс, гипоксия), что выражается в снижении отношения АТФ к АМФ и аденозиндифосфату. При активации АМРК фосфорилирует свои мишени, прямо или косвенно модулирует активность скорость-лимитирующих метаболических ферментов, факторов транскрипции и трансляции, сигнальные пути пролиферации и роста, эпигенетические регуляторы.
Активация АМРК имеет широкий спектр положительных эффектов на клеточный метаболизм и состояние в целом: улучшает функции и биогенез митохондрий, усиливает окислительное фосфорилирование, аутофа-гию, стимулирует окисление жирных кислот и снижает их синтез, снижает окислительный стресс и воспаление (через снижение экспрессии универсального транскрипционного фактора ЫР-кВ), снижает выделение хемоки-нов и накопление токсичных липидных метаболитов.
В клетках гипоталамуса АМРК служит сенсором глюкозы и влияет на пищевое поведение, в р-клетках ПЖ она регулирует секрецию инсулина. В центральной нервной системе активация АМРК регулирует активность симпатической нервной системы, циркадные ритмы, нейропластичность.
В целом АМРК активирует катаболические процессы, ведущие к выработке АТФ (окисление жиров, поглощение глюкозы, аутофагия) и тормозит анаболические, связанные с затратой АТФ (синтез белков и жиров).
В скелетных мышцах активация АМРК стимулирует инсулиннезависимое поглощение глюкозы и повышает чувствительность к инсулину. Физические упражнения активируют АМРК не только в мышцах, но и в других органах и тканях (жировой ткани, эндотелии, печени, р-клетках ПЖ). Разные изоформы АМРК активируются в мышцах при разных видах физической нагрузки (короткая высокоинтенсивная, длительная низкоинтенсивная).
Активация АМРК сопровождается снижением активности одного из сигнальных путей клеточного старения -
mTOR; при этом снижается синтез жирных кислот, холестерина, белков и рибосомальных РНК, замедляются рост и размножение клеток.
Состояние сигнального пути AMPK играет ключевую роль в развитии ВЗЗ и процессов старения, а его дисре-гуляция признается центральным механизмом развития ИР. Регуляция AMPK нарушена при диабете, ожирении, ССЗ и ЗНО.
При хронической ГИ активность AMPK снижена. Возможно, это один из ключевых механизмов провоспали-тельного действия ГИ и глубинная причина возникновения ИР в ответ на ГИ, поскольку биологический смысл ИР - ограничить негативные эффекты ГИ на клеточный метаболизм [11, 42, 43].
Одним из фармакологических активаторов AMPK является метформин; он делает это опосредованно: через подавление транспорта электронов в митохондриях, угнетение энергетического состояния клетки и накопление АМФ. Подобное действие оказывают и тиазоли-диндионы. Фермент также активируется салицилатами (это возможный механизм противовоспалительного действия). Естественным активатором AMPK является адипонектин. Угнетают активность AMPK глюкокорти-коиды.
Пример того, как включается AMPK-зависимый механизм: в хондроцитах при ОА наблюдается снижение активности AMPK (ввиду избытка АТФ), что усиливает их катаболический ответ на воспалительные медиаторы. В модели ОА на мышах показано, что активация AMPK сдерживает развитие ОА, поскольку повышение активности AMPK тормозит деградацию коллагена [7].
Влияние гиперинсулинемии на активность сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы
При ГИ и ИР происходит избирательное подавление эффектов инсулина, опосредуемых Akt. При этом активность МАРК остается неизмененной, поэтому ГИ способствует неспецифическому повышению проли-феративной активности и росту клеток. Как следствие, повышается риск ЗНО [44].
Выводы о влиянии гиперинсулинемии на молекулярные эффекты инсулина
1) Влияние инсулина на клеточный метаболизм во многом опосредовано ферментом AMPK - главным регулятором энергетического гомеостаза, в том числе жизненного цикла митохондрий.
2) Угнетающее действие ГИ на активность AMPK лежит в основе развития ИР и МД при ВЗЗ.
3) Хроническая активация процессов, связанных с Akt, отрицательно влияет на клеточный метаболизм (через угнетение AMPK), в частности вызывает накопление в клетке липидов, глюкозы, АФК, активацию сигнальных путей воспаления, клеточного стресса. Поэтому за счет отрицательной обратной связи она вызывает индукцию ИР.
4) Для восстановления активности AMPK целесообразно устранять источники ГИ (прежде всего
оптимизировать рацион и режим питания) и использовать естественные пути активации (физические упражнения).
5) В условиях ГИ сигналы, опосредованные МАРК, не угнетаются, что ведет к системному повышению пролиферации клеток.
Важнейшие клинические синдромы, которые развиваются вследствие хронической гиперинсулинемии
Если принять во внимание весь спектр клеточных эффектов ГИ, то становится понятен биологический смысл ИР: снижение неблагоприятного воздействия ГИ на энергетический гомеостаз клеток - снижение угрозы того, что ГИ через снижение активности АМРК затормозит все процессы катаболизма, произойдет «перегрев» митохондрий из-за избытка АТФ в клетке [43]. В связи с этим все проявления ИР следует рассматривать как защитный адаптивный ответ организма на избыточную выработку инсулина [11].
Набор клинических синдромов, которые развиваются на фоне ГИ, определяется тем, в каких тканях, органах и системах, в какой последовательности проявляются последствия ГИ и включаются механизмы ИР. Обзоры последних лет указывают, что имеет смысл рассматривать эти синдромы не как коморбидные, а как клинические маски единого системного процесса, в рамках биологического старения [9, 11]. Некоторые авторы предлагают для него название «диабетический синдром» [45], «метаболический сосудистый синдром» [46].
Для старой парадигмы характерна дискуссия о том, где начинается ИР: в мозге, жировой ткани или в печени. Метапозиция может заключаться в следующем: первичной является ГИ, которая способна вызывать декомпенсацию в виде ИР в разных органах, при этом последовательность их вовлечения определяется индивидуальными особенностями организма. У разных пациентов ведущую роль может играть ИР в печени (и тогда в первую очередь может развиваться НАЖБП), в жировой ткани (с развитием выраженного ожирения), в головном мозге (с изменением пищевого поведения, развитием когнитивных нарушений).
Самые распространенные ранние последствия ГИ затрагивают системы и органы, не столь критичные для выживания: жировую ткань (ожирение), суставы (ОА), эндотелий сосудов (артериальная гипертензия). Позже развиваются наиболее грозные последствия ГИ, связанные с ИР в жизненно важных органах: печень (НАЖБП, стеатогепатит, цирроз), ПЖ (сахарный диабет), центральная нервная система (нейро-дегенеративные заболевания), сердце (ишемическая болезнь сердца), почки [47]. Хроническое системное воспаление - результат угнетения сигнального пути АМРК - истощает ресурсы иммунной системы и создает предпосылки для заболеваний, связанных с «воспалительным старением» [48], включая атеросклероз, ЗНО, аутоиммунные заболевания, саркопению, остео-пороз и др.
Таблица 1. Характерные клинические проявления гиперинсулинемии (инсулинорезистентности) и их возможные молекулярные механизмы Table 1. Characteristic clinical manifestations of hyperinsulinemia (insulin resistance) and their possible molecular mechanisms
Синдром Syndrome Вероятные молекулярные механизмы Probable molecular mechanisms Литература References
Избыточная масса тела/ ожирение Индукция захвата липидов жировой тканью (липопротеинлипаза) и липогенеза, торможение мобилизации (гормон-чувствительной липазы) и утилизации (р-окисления) жиров. Изменение пищевого поведения (действие на гипоталамус) [10, 11, 31, 39, 49]
Дислипидемия Индукция липогенеза de novo в печени (триглицериды) и транспорта липидов из печени (ЛПНП); снижение транспорта липидов в печень (ЛПВП) из-за торможения их мобилизации. «Утечка» СЖК из жировой ткани при ее гипертрофии То же
Хроническое системное воспаление Системная недостаточность сигнального пути AMPK, индукция NF-kB, повышенная экспрессия генов провоспалительных цитокинов [22, 40, 41]
Эндотелиальная дисфункция Гликозилирование eNOS (глюкоза, фруктоза*), накопление АФК, повышение уровня провоспалительных цитокинов, СЖК, нарушение равновесия между выработкой NO и эндотелина-1 [50, 51]
Артериальная гипертензия Дисбаланс инсулинзависимых сигнальных систем: угнетение Akt и стимуляция MAPK [46]
Атеросклероз Дисбаланс инсулинзависимых сигнальных систем (Akt, MAPK); системное хроническое воспаление; эндотелиальная дисфункция; гиперкоагуляция, нарушение фибринолиза; гликирование (повышение жесткости) межклеточного матрикса [46]
Когнитивные и нейродегене-ративные нарушения Резкие колебания в доступности энергетических субстратов; нейровоспаление; снижение выработки нейротрофинов, нарушение нейропластичности; эндотелиальная дисфункция и атеросклеротические изменения сосудов; микротромбоз; повышение глутаматергиче-ской и снижение дофаминергической передачи [38, 44, 52, 53]
П р и м е ч а н и е. ЛПНП - липопротеины низкой плотности; ЛПВП - липопротеины высокой плотности; eNOS - эндотелиальная синтаза оксида азота; СЖК - свободные жирные кислоты; * - влияние фруктозы на эндотелиальную функцию также опосредовано повышением уровня мочевой кислоты [32].
Вероятные молекулярные механизмы некоторых синдромов, связанных с ГИ, приведены в табл. 1.
Хронические заболевания, в развитии которых гиперинсулинемия играет значимую роль
Программная статья, в которой проанализирована роль избыточной выработки инсулина в патогенезе ВЗЗ, вышла в 2015 г., в ней ГИ была определена как «объединяющее звено» в теории развития хронических неинфекционных заболеваний [9]. Каждый год появляются новые публикации, подтверждающие, что ГИ прямо и/или опосредованно вносит вклад в развитие большинства ВЗЗ и метаболических нарушений. Перечень этих заболеваний и вероятные механизмы влияния приведены в табл. 2, основанной на обзоре [9], с учетом более поздних данных.
Перечень заболеваний, представленный в табл. 2, далеко не полон: его следует рассматривать, скорее, как иллюстрацию важнейшей роли, которую ГИ играет в развитии широкого спектра патологических состояний и заболеваний, с которыми встречаются представители практически всех медицинских специальностей.
Обсуждение
В настоящем обзоре, возможно, впервые в отечественной литературе подробно проиллюстрирована активно исследуемая в последние годы за рубежом угле-водно-инсулиновая модель патогенеза ИР как следствия
хронической («привычной») избыточной выработки инсулина (ГИ) [37]. Сопоставление этой модели патогенеза ИР с преобладающей сегодня моделью развития ИР [8] предпринято в отдельном обзоре.
В данной статье проведен анализ всех логических элементов углеводно-инсулиновой модели:
1) факторов, вызывающих ГИ (и, соответственно, ключей к профилактике или снижению ИР);
2) молекулярных и клеточных механизмов патогенеза последствий ГИ (в том числе биологического смысла ИР как компенсации внутриклеточных дисбалансов, вызванных ГИ);
3) логики развития клинических проявлений - последствий ГИ;
4) хронических заболеваний, в развитии которых ГИ играет значимую роль.
В результате подробного рассмотрения всех аспектов новой модели патогенеза ИР и связанных с ней ВЗЗ у читателя должна сложиться целостная и непротиворечивая картина тесных взаимосвязей между:
- нормальной физиологией клетки (регуляцией ее энергетического баланса);
- влиянием на нее неблагоприятных ФОЖ (избыточного поступления определенных энергетических субстратов, прежде всего глюкозы и фруктозы);
- адаптивными реакциями на уровне клетки и организма в целом (попыткой сохранить равновесие путем снижения чувствительности к избыточному гормональному сигналу - инсулину);
- логикой клинических проявлений и естественного развития соответствующих хронических заболева-
Таблица 2. Заболевания, на развитие которых влияет гиперинсулинемия, и механизмы этого влияния (по [9], с дополнениями)
Table 2. Diseases affected by hyperinsulinemia, and the mechanism of influence (according to [9], with additions)
Заболевание Disease Механизм Mechanism Прямой/непрямой Direct/indirect
Ожирение Снижение мобилизации и утилизации жиров, стимуляция синтеза и накопления тригли- церидов в жировой ткани. Влияние на центр насыщения в гипоталамусе Прямой
Хроническое воспаление Системное снижение активности AMPK [40]. Стимуляция MAPK; колебания уровня глюкозы; гипергликемия и ожирение влияют на выработку провоспалительных цитокинов Непрямой
СД2 Снижение утилизации глюкозы (экспрессии GLUT4 в мышцах), повышение глюконеоге-неза в печени (ИР печени). Истощение р-клеток ПЖ и их функциональная недостаточность Прямой
Метаболический синдром Повышение выработки триглицеридов печенью de novo Прямой
Неалкогольный жировой гепатоз, НАЖБП Нарушение равновесия между продукцией (захватом, синтезом) и утилизацией (Р-окислением, экспортом) жиров в печени; усугубляется воспалением и окислительным стрессом (угнетением AMPK) [54], избытком фруктозы Прямой
Гестационный диабет Физиологическая ИР в сочетании с предсуществующей ИР Прямой
Эндотелиальная дисфункция Снижение биодоступности оксида азота, повышение уровня эндотелина и тромбоксана вызывает сужение сосудов и способствует развитию атеросклероза. Эффекты усугубляются повышением выработки АФК и конечных продуктов гликирования Оба
Тромбоз ГИ нарушает фибринолиз, а гипергликемия повышает свертываемость крови Непрямой
Артериальная гипер-тензия Задержка натрия и воды, гипертрофия резистивных сосудов, активация симпатической нервной системы, эндотелиальная дисфункция, автономная нейропатия и связанная с ней кальцификация артериальной стенки = метаболический сосудистый синдром [46] Оба
Атеросклероз Повреждение артериальной стенки вследствие воспаления, пролиферации и миграции гладкомышечных клеток. Стимуляция MAPK. Повреждение микрососудов, в том числе изменение проницаемости капилляров, формирование микроаневризм, вазоконстрикция и микротромбоз [46] Оба
Кардиомиопатия Фиброз миокарда вследствие повышения уровня АФК, нарушение выработки коллагена; диабетическая нейропатия вызывает изменения в уровне катехоламинов (вегетативную дисфункцию), что нарушает функцию миокарда; ухудшение энергообеспечения миокарда из-за подавления р-окисления жиров Оба
Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция Эндотелиальная дисфункция приводит к поражению микрососудов, метаболическим нарушениям и повреждению нейронов [55]. Повышение свертываемости крови и/или фибринолиза вызывает множественный микротромбоз. Снижение синаптической пластичности в гиппокампе, МД, окислительный стресс [5], нейровоспаление[52] Прямой Оба Прямой
Периферическая невропатия Повышение выработки АФК и конечных продуктов гликирования, усиленное гипергликемией. ИР нейронов дорзальных ганглиев Непрямой Оба
Ретинопатия Гипергликемия и эндотелиальная дисфункция способствуют нарушению гематорети-нального барьера. Усугубляется накоплением продуктов конечного гликирования Прямой
Глаукома Снижение выработки оксида азота, МД, глутаматная эксайтотоксичность [56] Непрямой
Макулярная дегенерация МД, хроническое системное воспаление [57] Непрямой
Опухоли: рак молочной железы, яичников, толстой кишки, мочевого пузыря, ПЖ, печени Повышение активности MAPK и уровня инсулиноподобный фактор роста-1 усиливает рост и размножение клеток. Повышение поглощения и утилизации глюкозы усиливает рост и размножение клеток. Усиление выработки АФК вызывает повреждение ДНК и ферментов, связанных с репарацией (усиливается при гипергликемии). Повышение выработки половых гормонов и снижение уровня глобулина, связывающего половые гормоны, усиливает рост и размножение клеток (усиливается при ожирении) [4, 31] Прямой Оба Непрямой Прямой
Синдром поликистозных яичников Активация избыточной выработки андрогенов в яичниках, хроническое воспаление, дисрегуляция выработки адипокинов, повышение выработки АФК, МД, эндотелиальная дисфункция [58] Оба
Остеопороз Повышение уровня АФК и гликемия вызывают распад коллагена, нарушают синтез коллагена и функции мезенхимальных клеток Непрямой
Саркопения (саркопени-ческое ожирение) Накопление жира в мышцах по мере развития ИР (миостеатоз). МД в мышцах (нарушение р-окисления), снижение числа митохондрий. Эндотелиальная дисфункция, окислительный стресс. Медиаторы хронического воспаления (в том числе миокины) снижают мышечную силу. Снижение уровня анаболических гормонов (тестостерон, эстрогены) [6] Непрямой
Остеоартрит Прямой: усиление деградации хряща. Непрямой: адипокины (резистин) нарушают питание хряща, активируют матриксные металлопротеиназы; активация TLR под действием СЖК; последствия гипергликемии (гли-кирование); хроническое системное воспаление; повышение болевой чувствительности [7] Оба
Окончание табл. 2
Заболевание Disease Механизм Mechanism Прямой/непрямой Direct/indirect
Нефропатия Поражение микрососудов, в том числе нарушение эндотелиальной функции и проницаемости капилляров, формирование микроаневризм, вазоконстрикция и микротромбоз. Повышение выработки АФК и конечных продуктов гликирования вследствие гипергликемии [47] Прямой Непрямой
Хронические заболевания легких Обструктивное ночное апноэ: висцеральное ожирение [59]. Бронхиальная астма: повышение реактивности бронхов (прямое); хроническое системное воспаление [60] Непрямой Оба
Депрессия Хроническое вялотекущее нейровоспаление, усиление глутаматергической передачи [61]. НАЖБП часто сопровождается тревогой и депрессией - через хроническое системное воспаление [52] Непрямой
Биполярное расстройство МД [62] Непрямой
Гастроэзофагеальный рефлюкс Висцеральный жир создает повышенное давление в желудке. Хроническое воспаление и гиперактивация симпатической нервной системы снижают секрецию желудочного сока и тонус пищеводного сфинктера [63] Непрямой
Акне, псориаз, атопиче-ский дерматит Хроническое системное воспаление и пролиферация клеток кожи, которые развиваются на фоне гиперинсулинемии [64] Оба
Осложнения после COVID-19 Повышенное тромбообразование, дефицит витамина D, окислительный стресс [65]. Гиперстимуляция ПЖ, приводящая к ее истощению и гипергликемии [66] Непрямой
Гипотиреоз Гипотиреоз является одной из причин развития ГИ и ИР за счет действия на р-клетки ПЖ и влияния на чувствительность тканей к инсулину [67]. Снижение уровня трийодтиронина (Т3) возможно вследствие НАЖБП при ИР (снижение конверсии из тироксина (Т4) в Т3, конверсия из Т3 в реверсивный Т3 - rT3) [68] Непрямой
П р и м е ч а н и е. вШТ4 - инсулинзависимый белок-переносчик глюкозы типа 4; НИ - толл-подобные рецепторы; СЖК - свободные жирные кислоты; расшифровка остальных аббревиатур дана в тексте.
ний (вовлечение различных органов и систем и возникновение болезней вследствие адаптации и декомпенсации).
Углеводно-инсулиновая модель позволяет выстроить логические взаимосвязи между ключевыми процессами, лежащими в основе большинства возрастза-висимых заболеваний: хроническим воспалением, МД и ИР.
В контексте этой модели многообразие ВЗЗ можно представить в том числе как проявления и исходы единого процесса индивидуальной адаптации к неблагоприятным ФОЖ. Такой целостный подход позволяет по-новому взглянуть на все разнообразие хронических неинфекционных заболеваний, с которыми приходится иметь дело врачам различных специальностей, помогает развитию системного клинического мышления и в значительной мере соответствует принципам 4П-медицины: предиктивной, превентивной, персонализированной и партисипативной.
В части предикции: описанная здесь модель развития ГИ позволяет выявлять первые признаки дезадаптации задолго до развития конкретного заболевания, уже на этапе гиперсекреции инсулина в ответ на прием пищи, сопоставляя их с ФОЖ.
В части превенции: модель позволяет проводить как первичную, так и вторичную профилактику хронических заболеваний путем коррекции ФОЖ, вызывающих ГИ, снижающих чувствительность к инсулину и ухудшающих функции митохондрий.
В части персонализации: целостное понимание всего разнообразия клинических проявлений ГИ и ИР у конкретного пациента позволяет индивидуально подобрать доступные ему режимные мероприятия и лечение
с учетом индивидуальных рисков и ФОЖ. Это может включать коррекцию рациона и режима питания, восполнение микронутриентов, коррекцию микробиоты, необходимую двигательную активность, управление хроническим стрессом и т.д.
В части партисипативности: данная модель позволяет донести до пациента четкие причинно-следственные связи между признаками неблагополучия и ФОЖ, зависимость прогноза от необходимых изменений привычного поведения. Это повышает вероятность мотивирования и осознанного вовлечения пациента в активную коррекцию образа жизни.
Данная модель развития ГИ и ИР не исключает, а дополняет существующие стандарты диагностики и лечения ВЗЗ, связанных с развитием ИР. В клинической практике она позволяет рассматривать различные хронические заболевания как следствия единого комплекса патофизиологических процессов, а значит, формировать более целостный подход к профилактике, раннему выявлению и лечению хронических заболеваний, что улучшит взаимопонимание и взаимодействие между врачами различных специальностей.
Заключение
Важнейшим аспектом сохранения здоровья является поддержание энергетического баланса на уровне клетки, равновесие между процессами усвоения, накопления и утилизации двух важнейших энергетических субстратов клетки - глюкозы и жиров. Ключевую роль в этом равновесии играют инсулин и его адекватная выработка р-клетками ПЖ.
Современный образ жизни (прежде всего рацион и режим питания) способствует привычной избыточной секреции инсулина - ГИ, которая вызывает долгосрочный энергетический дисбаланс в клетках и адаптационные реакции в виде ИР.
Хроническая ГИ запускает и ускоряет ряд процессов, лежащих в основе ВЗЗ: ИР, хроническое системное воспаление, МД. Вовлечение различных органов и систем в эти процессы у пациентов индивидуально и определяется их (эпи)генетическими особенностями и ФОЖ.
Устранение ГИ и повышение чувствительности к инсулину через коррекцию ФОЖ способно обеспечить наиболее эффективную профилактику и борьбу с ВЗЗ в парадигме 4П-медицины. Оптимален комплексный подход, сочетающий в себе коррекцию рациона (снижение доли продуктов с высоким инсулиновым индексом, снижение потребления фруктозы) и режима питания (по возможности, отказ от частого дробного питания, удлинение пищевой паузы, исключение позднего приема пищи), нормализацию микробиоты, адаптивную физическую нагрузку, управление хроническим стрессом, нормализацию сна.
Сведения об авторах
ФНКЦ РР (Москва, Российская Федерация):
Мартюшев-Поклад Андрей Васильевич (Andrey V. Martyushev-Poklad) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории инновационно-реабилитационных технологий E-mail: avmp2007@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-1193-1287
Янкевич Дмитрий Станиславович (Dmitry S. Yankevich) - кандидат медицинских наук, заместитель руководителя
НИИ реабилитологии по инновациям, заведующий лабораторией двигательной реабилитации, восстановления
глотания и речи
E-mail: yanson_d@mail.ru
https://orcid.org/0000-0001-5143-7366
Петрова Марина Владимировна (Marina V. Petrova) - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научно-клинической работе E-mail: mail@petrovamv.ru https://orcid.org/0000-0003-4272-0957
Савицкая Наталия Геннадьевна (Nataliya G. Savitskaya) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории клинической нейрофизиологии E-mail: elirom@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-8674-1632
Литература/References
1. Reaven G.M. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988; 37 (12): 1595-607. DOI: https://doi. org/10.2337/diab.37.12.1595
2. Gallagher E.J., LeRoith D. Hyperinsulinaemia in cancer. Nat Rev Cancer. 2020; 20 (11): 629-44. DOI: https://doi.org/10.1038/s41568-020-0295-5
3. Avgerinos K.I., Spyrou N., Mantzoros C.S., Dalamaga M. Obesity and cancer risk: Emerging biological mechanisms and perspectives. Metabolism. 2019; 92: 121-35. DOI: https://doi.org/10.1016/j. metabol.2018.11.001
4. Zhang A.M.Y., Wellberg E.A., Kopp J.L., Johnson J.D. Hyperinsulinemia in obesity, inflammation, and cancer. Diabetes Metab J. 2021; 45 (3): 285-311. DOI: https://doi.org/10.4093/dmj.2020.0250
5. Berlanga-Acosta J., Guillén-Nieto G., Rodríguez-Rodríguez N., Brin-gas-Vega M.L., García-Del-Barco-Herrera D., Berlanga-Saez J.O., et al. Insulin resistance at the crossroad of alzheimer disease pathology: a review. Front Endocrinol (Lausanne). 2020; 11: 560375. DOI: https:// doi.org/10.3389/fendo.2020.560375
6. Cleasby M.E., Jamieson P.M., Atherton P.J. Insulin resistance and sarcopenia: mechanistic links between common co-morbidities. J Endocrinol. 2016; 229 (2): R67-81. DOI: https://doi.org/10.1530/JOE-15-0533
7. Tchetina E.V., Markova G.A., Sharapova E.P. Insulin resistance in osteo-arthritis: similar mechanisms to type 2 diabetes mellitus. J Nutr Metab. 2020; 2020: 4143802. DOI: https://doi.org/10.1155/2020/4143802
8. Petersen M.C., Shulman G.I. Mechanisms of insulin action and insulin resistance. Physiol Rev. 2018; 98 (4): 2133-223. DOI: https://doi. org/10.1152/physrev.00063.2017
9. Crofts C.A.P., Zinn C., Wheldon M., Schofield G. Hyperinsulinemia: a unifying theory of chronic disease? Diabesity. 2015; 1 (4): 34-43. DOI: https://doi.org/10.15562/diabesity.2015.19
10. Saltiel A.R. Insulin signaling in health and disease. J Clin Invest. 2021; 131 (1): e142241. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI142241
11. Nolan C.J., Prentki M. Insulin resistance and insulin hypersecretion in the metabolic syndrome and type 2 diabetes: time for a conceptual framework shift. Diab Vasc Dis Res. 2019; 16 (2): 118-27. DOI: https:// doi.org/10.1177/1479164119827611
12. Holt S.H., Miller J.C., Petocz P. An insulin index of foods: the insulin demand generated by 1000-kJ portions of common foods. Am J Clin Nutr. 1997; 66 (5): 1264-76. DOI: https://doi.org/10.1093/ ajcn/66.5.1264
13. Kraft J.R. Detection of diabetes mellitus in situ (occult diabetes). Lab Med. 1975; 6 (2): 10-22. DOI: https://doi.org/10.1093/labmed/6.2.10
14. Templeman N.M., Skovso S., Page M.M., Lim G.E., Johnson J.D. A causal role for hyperinsulinemia in obesity. J Endocrinol. 2017; 232 (3): R173-83. DOI: https://doi.org/10.1530/J0E-16-0449
15. Bell K.J., Gray R., Munns D., Petocz P., Howard G., Colagiuri S., et al. Estimating insulin demand for protein-containing foods using the food insulin index. Eur J Clin Nutr. 2014; 68 (9): 1055-9. DOI: https://doi. org/10.1038/ejcn.2014.126
16. Dubnov G., Berry E.M. Omega-6 fatty acids and coronary artery disease: the pros and cons. Curr Atheroscler Rep. 2004; 6 (6): 441-6. DOI: https://doi.org/10.1007/s11883-004-0084-8
17. Van Cauter E., Shapiro E.T., Tillil H., Polonsky K.S. Circadian modulation of glucose and insulin responses to meals: relationship to cortisol rhythm. Am J Physiol. 1992; 262 (4 pt 1): E467-75. DOI: https://doi. org/10.1152/ajpendo.1992.262.4.E467
18. Jakubowicz D., Barnea M., Wainstein J., Froy O. High caloric intake at breakfast vs. dinner differentially influences weight loss of overweight and obese women. Obesity (Silver Spring). 2013; 21 (12): 2504-12. DOI: https://doi.org/10.1002/oby.20460
19. Kyriazis G.A., Soundarapandian M.M., Tyrberg B. Sweet taste receptor signaling in beta cells mediates fructose-induced potentiation of glucose-stimulated insulin secretion. Proc Natl Acad Sci USA. 2012; 109 (8): E524-32. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1115183109
20. Gйemes A., Herrero P., Bondia J., Georgiou P. Modeling the effect of the cephalic phase of insulin secretion on glucose metabolism. Med
Biol Eng Comput. 2019; 57 (6): 1173-86. DOI: https://doi.org/10.1007/ s11517-019-01950-x
21. Weir G.C., Bonner-Weir S. Five stages of evolving beta-cell dysfunction 45. during progression to diabetes. Diabetes. 2004; 53 (suppl 3): S16—21. DOI: https://doi.org/10.2337/diabetes.53.suppl_3.s16
22. Cani P.D., Amar J., Iglesias M.A., Poggi M., Knauf C., Bastelica D., et
al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Dia- 46. betes. 2007; 56 (7): 1761—72. DOI: https://doi.org/10.2337/db06-1491
23. Baumgard L.H., Hausman G.J., Sanz Fernandez M.V. Insulin: pancreatic secretion and adipocyte regulation. Domest Anim Endocrinol. 47. 2016; 54: 76—84. DOI: https://doi.org/10.1016/j.domaniend.2015.07.001
24. Teegarden D., Donkin S.S. Vitamin D: emerging new roles in insulin sensitivity. Nutr Res Rev. 2009; 22 (1): 82—92. DOI: https://doi. 48. org/10.1017/S0954422409389301
25. Sung C.C., Liao M.T., Lu K.C., Wu C.C. Role of vitamin D in insulin resistance. J Biomed Biotechnol. 2012; 2012: 634195. DOI: https://doi. org/10.1155/2012/634195 49.
26. Chiu K.C., Chu A., Go V.L., Saad M.F. Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and beta cell dysfunction. Am J Clin Nutr. 50. 2004; 79 (5): 820—5. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/79.5.820
27. Deleskog A., Hilding A., Brismar K., Hamsten A., Efendic S., Osten-
son C.G. Low serum 25-hydroxyvitamin D level predicts progression 51. to type 2 diabetes in individuals with prediabetes but not with normal glucose tolerance. Diabetologia. 2012; 55 (6): 1668—78. DOI: https://doi. org/10.1007/s00125-012-2529-x
28. Forouhi N.G., Ye Z., Rickard A.P., Khaw K.T., Luben R., Langen- 52. berg C., et al. Circulating 25-hydroxyvitamin D concentration and the
risk of type 2 diabetes: results from the European Prospective Investigation into Cancer (EPIC)-Norfolk cohort and updated meta-analysis of prospective studies. Diabetologia. 2012; 55 (8): 2173—82. DOI: https:// 53. doi.org/10.1007/s00125-012-2544-y
29. Szymczak-Pajor I., Drzewoski J., Sliwinska A. The Molecular mechanisms by which vitamin D prevents insulin resistance and associ- 54. ated disorders. Int J Mol Sci. 2020; 21 (18): 6644. DOI: https://doi. org/10.3390/ijms21186644
30. Kahleova H., Belinova L., Malinska H., Oliyarnyk O., Trnovska J., 55. Skop V., et al. Eating two larger meals a day (breakfast and lunch) is more effective than six smaller meals in a reduced-energy regimen for patients
with type 2 diabetes: a randomised crossover study. Diabetologia. 2014; 56. 57 (8): 1552—60. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-014-3253-5
31. Janssen J.A.M.J.L. Hyperinsulinemia and its pivotal role in aging, obesity, type 2 diabetes, cardiovascular disease and cancer. Int J Mol Sci. 57. 2021; 22 (15): 7797. DOI: https://doi.org/10.3390/jms22157797
32. Mortera R.R., Bains Y., Gugliucci A. Fructose at the crossroads of the metabolic syndrome and obesity epidemics. Front Biosci (Landmark
Ed). 2019; 24: 186—211. DOI: https://doi.org/10.2741/4713 58.
33. Schwarz J.M., Noworolski S.M., Erkin-Cakmak A., Korn N.J., Wen M.J., Tai V.W., et al. Effects of dietary fructose restriction on liver fat, de novo lipogenesis, and insulin kinetics in children with obesity. Gastroenterology. 2017; 153 (3): 743—52. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2017.05.043 59.
34. Rao M.N., Chau A., Madden E., Inslicht S., Talbot L., Richards A., et al. Hyperinsulinemic response to oral glucose challenge in individuals with posttraumatic stress disorder. Psychoneuroendocrinology. 2014; 60. 49: 171—81. DOI: https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2014.07.006
35. Mounier C., Posner B.I. Transcriptional regulation by insulin: from the receptor to the gene. Can J Physiol Pharmacol. 2006; 84 (7): 713—24. DOI: https://doi.org/10.1139/y05-152 61.
36. Rahman M.S., Hossain K.S., Das S., Kundu S., Adegoke E.O., Rahman M.A., et al. Role of insulin in health and disease: an update. Int J Mol Sci. 2021; 22 (12): 6403. DOI: https://doi.org/10.3390/jms22126403
37. Ludwig D.S., Ebbeling C.B. The carbohydrate-insulin model of obesity: 62. beyond «calories in, calories out». JAMA Intern Med. 2018; 178 (8): 1098—103. DOI: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2018.2933
38. Non-alcoholic Fatty Liver Disease: a 360-degree Overview. In: E. 63. Bugianesi (ed.). Springer Nature, 2020: 362 p. ISBN 978-3-319-95827-9 DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-319-95828-6 64.
39. Reyes-Farias M., Fos-Domenech J., Serra D., Herrero L., Sánchez-Infantes D. White adipose tissue dysfunction in obesity and aging. Biochem Pharmacol. 2021; 192: 114723. DOI: https://doi.org/10.1016/j. 65. bcp.2021.114723
40. Ruderman N.B., Carling D., Prentki M., Cacicedo J.M. AMPK, insulin resistance, and the metabolic syndrome. J Clin Invest. 2013; 123 (7): 2764—72. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI67227 66.
41. Grahame Hardie D. AMP-activated protein kinase: a key regulator of energy balance with many roles in human disease. J Intern Med. 2014; 276 (6): 543—59. DOI: https://doi.org/10.1111/joim.12268
42. Boucher J., Kleinridders A., Kahn C.R. Insulin receptor signaling in 67. normal and insulin-resistant states. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014; 6 (1): a009191. DOI: https://doi.org/10.1101/cshperspect.a009191
43. Ye J. Mechanism of insulin resistance in obesity: a role of ATP. Front Med. 2021; 15 (3): 372—82. DOI: https://doi.org/10.1007/s11684-021-0862-5 68.
44. Barber T.M., Kyrou I., Randeva H.S., Weickert M.O. Mechanisms of insulin resistance at the crossroad of obesity with associated meta-
bolic abnormalities and cognitive dysfunction. Int J Mol Sci. 2021; 22 (2): 546. DOI: https://doi.org/10.3390/jms22020546 Rachfal A.W., Grant S.F.A., Schwartz S.S. The diabetes syndrome — a collection of conditions with common, interrelated pathophysiologic mechanisms. Int J Gen Med. 2021; 14: 923-36. DOI: https://doi. org/10.2147/IJGM.S305156
Scholz G.H., Hanefeld M. Metabolic vascular syndrome: new insights into a multidimensional network of risk factors and diseases. Visc Med. 2016; 32 (5): 319-26. DOI: https://doi.org/10.1159/000450866 Whaley-Connell A., Sowers J.R. Insulin resistance in kidney disease: is there a distinct role separate from that of diabetes or obesity? Cardiore-nal Med. 2017; 8 (1): 41-9. DOI: https://doi.org/10.1159/000479801 Furman D., Campisi J., Verdin E., Carrera-Bastos P., Targ S., Franceschi C., et al. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nat Med. 2019; 25 (12): 1822-32. DOI: https://doi. org/10.1038/s41591-019-0675-0
Pagotto U. Where does insulin resistance start? The brain. Diabetes Care. 2009; 32 (suppl 2): S174-7. DOI: https://doi.org/10.2337/dc09-S305 Barrett E.J., Liu Z. The endothelial cell: an «early responder» in the development of insulin resistance. Rev Endocr Metab Disord. 2013; 14 (1): 21-7. DOI: https://doi.org/10.1007/s11154-012-9232-6 Kwaifa I.K., Bahari H., Yong Y.K., Noor S.M. Endothelial dysfunction in obesity-induced inflammation: molecular mechanisms and clinical implications. Biomolecules. 2020; 10 (2): 291. DOI: https://doi. org/10.3390/biom10020291
Colognesi M., Gabbia D., De Martin S. Depression and cognitive impairment-extrahepatic manifestations of NAFLD and NASH. Bio-medicines. 2020; 8 (7): 229. DOI: https://doi.org/10.3390/biomedi-cines8070229
Spinelli M., Fusco S., Grassi C. Brain insulin resistance and hippocam-pal plasticity: mechanisms and biomarkers of cognitive decline. Front Neurosci. 2019; 13: 788. DOI: https://doi.org/10.3389/fnins.2019.00788 Geisler C.E., Renquist B.J. Hepatic lipid accumulation: cause and consequence of dysregulated glucoregulatory hormones. J Endocrinol. 2017; 234 (1): R1-21. DOI: https://doi.org/10.1530/JOE-16-0513 Buie J.J., Watson L.S., Smith C.J., Sims-Robinson C. Obesity-related cognitive impairment: the role of endothelial dysfunction. Neurobiol Dis. 2019; 132: 104580. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nbd.2019.104580 Dada T. Is glaucoma a neurodegeneration caused by central insulin resistance: diabetes type 4? J Curr Glaucoma Pract. 2017; 11 (3): 77-9. DOI: https://doi.org/10.5005/jp-journals-10028-1228 Roddy G.W., Rosa R.H., Viker K.B., Holman B.H., Hann C.R., Krish-nan A., et al. Diet mimicking «fast food» causes structural changes to the retina relevant to age-related macular degeneration. Curr Eye Res. 2020; 45 (6): 726-32. DOI: https://doi.org/10.1080/02713683.2019.1694156 RudnickaE., SuchtaK., Grymowicz M., Calik-Ksepka A., SmolarczykK., Duszewska A.M., et al. Chronic low grade inflammation in patho-genesis of PCOS. Int J Mol Sci. 2021; 22 (7): 3789. DOI: https://doi. org/10.3390/jms22073789
Borel A.L. Sleep apnea and sleep habits: relationships with metabolic syndrome. Nutrients. 2019; 11 (11): 2628. DOI: https://doi.org/10.3390/ nu11112628
Pite H., Aguiar L., Morello J., Monteiro E.C., Alves A.C., Bourbon M., Morais-Almeida M. Metabolic dysfunction and asthma: current perspectives. J Asthma Allergy. 2020; 13: 237-47. DOI: https://doi. org/10.2147/JAA.S208823.
Hamer J.A., Testani D., Mansur R.B., Lee Y., Subramaniapillai M.,
McIntyre R.S. Brain insulin resistance: A treatment target for cognitive
impairment and anhedonia in depression. Exp Neurol. 2019; 315: 1-8.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2019.01.016
Calkin C.V. Insulin resistance takes center stage: a new paradigm in the
progression of bipolar disorder. Ann Med. 2019; 51 (5-6): 281-93. DOI:
https://doi.org/10.1080/07853890.2019.1659511
Nam S.Y. Obesity-related digestive diseases and their pathophysiology. Gut Liver. 2017; 11 (3): 323-334. DOI: https://doi.org/10.5009/gnl15557 Hu Y., Zhu Y., Lian N., Chen M., Bartke A., Yuan R. Metabolic syndrome and skin diseases. Front Endocrinol (Lausanne). 2019; 10: 788. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00788
Cooper I.D., Crofts C.A.P., DiNicolantonio J.J., Malhotra A., et al. Relationships between hyperinsulinaemia, magnesium, vitamin D, thrombosis and COVID-19: rationale for clinical management. Open Heart. 2020; 7 (2): e001356. DOI: https://doi.org/10.1136/openhrt-2020-001356 Montefusco L., Ben Nasr M. , D'Addio F., Loretelli C., et al. Acute and long-term disruption of glycometabolic control after SARS-CoV-2 infection. Nat Metab. 2021; 3 (6): 774-85. DOI: https://doi. org/10.1038/s42255-021-00407-6
Tanase D.M., Gosav E.M., Neculae E., Costea C.F., et al. hypothy-roidism-induced nonalcoholic fatty liver disease (hin): mechanisms and emerging therapeutic options. Int J Mol Sci. 2020; 21 (16): 5927. DOI: https://doi.org/10.3390/jms21165927
Li A.A., Ahmed A., Kim D. Extrahepatic manifestations of nonalcoholic fatty liver disease. Gut Liver. 2020; 14 (2): 168-78. DOI: https:// doi.org/10.5009/gnl19069
