CC BY
49
В других исследованиях сообщается, что прием пищи вызывает физиологический рост циркулирующего Н-1Р, усиливая постпрандиальную секрецию инсулина [30]. Секреция Н-1Р была приписана перитонеальным макрофагам, отвечающим на метаболизм глюкозы и бактериальные продукты, высвобожденный Н-1Р, в свою очередь, действует на р-клетки [30]. Не исключено, что островковые макрофаги могут также продуцировать Н-1Р после приема пищи, действительно, эти макрофаги могут быть основным источником И-1Р в микросреде островков. Взятые вместе, эти факты показывают, что физиологические уровни Н-1Р играют решающую роль в усилении секреции инсулина.
При ожирении требуется повышенная выработка инсулина для поддержания нормального уровня глюкозы в крови. В результате количество р-клеток и размер островков увеличиваются, в основном за счет локальной пролиферации уже существующих р-клеток. При этом макрофаги медленно накапливаются и могут играть важную роль в адаптации р-клеток к раннему увеличению веса и развитию инсулинорезистентности. В этом контексте островковые макрофаги могут лицензировать увеличение массы р-клеток и необходимый ангиогенез в течение первых недель диеты с высоким содержанием жиров и в начале островковой адаптации молодых мышей РЬ/РЬ. Действительно, мыши с истощением макрофагов показали более низкую скорость репликации р-клеток, снижение секреции инсулина и нарушение толерантности к глюкозе по сравнению с контролем [31]. Стимуляция пролиферации р-клеток островковыми макрофагами может быть опосредована сигнальным путем рецептора тромбоцитарного фактора роста (РРСР-ЭД [32].
Когда ожирение становится хроническим, секреция инсулина в конечном итоге больше не компенсирует повышенную потребность в инсулине, что приводит к гипергликемии и СД2. Эта недостаточность р-клеток связана с локальным воспалением островков и выработкой воспалительных эффекторов (Н-1Р, ТЫР-а, ССЬ-2 (ССЬ2 — цитокин из группы СС-хемокинов)) [31-33]. Этот феномен связан с увеличением количества макрофагов в островке у грызунов, вызванном диетой, или генетически страдающих ожирением, а также у пациентов с СД2 [33-35].
Еще одним источником воспалительных факторов, которые могут участвовать в воспалении островков, являются сами эндокринные клетки, включая р-клетки. Действительно, секвенирование РНК островковых клеток от пациентов с СД2 выявило воспалительную сигнатуру, связанную с дисфункцией р-клеток, по сравнению с островковыми клетками здорового контроля, этот результат был приписан не только иммунным, но и эндокринным клеткам, подпитывающим местное воспаление [33, 34]. Эти несколько противоречивые результаты предполагают, что островковые макрофаги являются не единственной причиной островкового воспаления при ожирении. Требуются дополнительные исследования, чтобы полностью определить их фенотипы и изучить роль, которую могут играть другие клетки врожденного иммунитета, такие как врожденные лимфоидные клетки (НС), и их потенциальную роль в регулировании секреции инсулина и увеличения массы р-клеток [8].
ИНИЦИИРОВАНИЕ И ПОДДЕРЖАНИЕ ПОЛЯРИЗАЦИИ
МАКРОФАГОВ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА
Определение внеклеточных, метаболических и молекулярных сигналов, связанных с поляризацией макрофагов при метаболическом воспалении и инсулинорезистентности, является областью активных исследований. Кандидаты в «метаболические» иммуногены включают липиды, гипоксию, гибель клеток и стресс [35].
90% макрофагов окружают мертвые адипоциты в жировых депо мышей с генетическим ожирением [35], что позволяет предположить, что мертвые адипоциты являются источниками ассоциированных с повреждением молекулярных паттернов, которые приводят к образованию CLS и/или накоплению МЖТ. Ожирение ЖТ также характеризуется областями гипоксии и экспрессией генов, связанных с гипоксией, включая HIF-1 а (фактор-1, индуцируемый гипоксией). Этот фактор транскрипции также способствует провоспалительной способности МЖТ в контексте ожирения [36]. Кроме того, продукты липолиза и, в более общем смысле, липиды, уровни циркуляции которых повышены при ожирении, являются чрезвычайно привлекательными кандидатами для индукции воспалительной реакции в макрофагах. Было показано, что TLR-4 (толл-по-добные рецепторы) активируются пищевыми жирными кислотами в макрофагах, вызывая провоспалительные сигнальные пути [37]. Макрофаги могут активироваться липидами, богатыми триглицеридами, такими как пальми-тат или липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), которые повышают внутриклеточные уровни церамидов и усиливают провоспалительную реакцию [38]. Активация этих механизмов индуцирует опосредованное каспазой-1 расщепление про-IL-ip и про-Н-18 до их активных форм. Важно отметить, что секреция IL-1P сама по себе связана с инсулинорезистентностью. IL-1P предотвращает передачу сигналов инсулина через TNF-а-зависимые и TNF-а-не-зависимые механизмы. Эта провоспалительная среда способствует выработке провоспалительных цитокинов, рекрутирующих моноциты и другие иммунные клетки, которые поддерживают хроническое воспаление слабой степени.
Провоспалительные цитокины являются ключевыми участниками нарушения передачи сигналов инсулина, ведущих к инсулинорезистентности [39]. Они действуют через паракринные механизмы на чувствительные к инсулину клетки, такие как адипоциты. Физиологически при связывании инсулина с его рецептором фосфори-лирование тирозиновых остатков субстрата рецептора инсулина-1 (IRS-1) активирует внутриклеточные сигнальные пути, опосредующие действие инсулина [40].
В контексте метаболического воспаления JNK-1 и IKK способны вмешиваться в передачу сигналов инсулина путем фосфорилирования ингибирующих остатков се-рина/треонина IRS-1. Следовательно, передача сигналов инсулина нарушается [40]. Аналогичные пути с участием JNK-1 и IKK могут быть активированы посредством связывания жирных кислот с TLR. Более того, IL-1P, который также передает сигналы через IKKP и NFkB, способствует инсулинорезистентности, подавляя экспрессию IRS-1 как на транскрипционном, так и на посттранскрипционном уровнях [41]. Интересно, что передача сигналов IL-6 (интерлейкин-6) подавляет чувствительность к инсулину
посредством различных механизмов, включающих путь JAK-STAT (преобразователь сигналов янус-киназы и активатор транскрипции), который контролирует транскрипцию его собственного супрессора, известного как су-прессор передачи сигналов цитокинов (SOCS), особенно SOCS3. Высокие уровни циркулирующего IL-6 вызывают повышенную экспрессию SOCS3, который физически взаимодействует с остатками, фосфорилированными тирозином, и, следовательно, ингибирует связывание IRS-1 с рецептором инсулина [42].
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОЛЯРИЗАЦИИ
МАКРОФАГОВ
Как и любая другая клетка, макрофаги имеют свои собственные метаболические потребности и зависят от тех же хорошо изученных биоэнергетических путей, что и неиммунные клетки; эти пути в целом подразделяются на гликолитические и митохондриальные. В дополнение к провоспалительной передаче сигналов и контролю транскрипции клеточный метаболизм получает признание ключевой роли, которую он играет в терминальной диф-ференцировке макрофагов. Мобилизация метаболических путей не только производит энергию, но также определяет величину эффекторной функции макрофагов [43]. Ранние исследования иммунометаболизма охарактеризовали фундаментальные механизмы, обеспечивающие функцию макрофагов в модельных системах с каноническими активаторами. Такие фундаментальные исследования позволили четко связать биоэнергетические профили с состояниями поляризации. Повышенная гликолитиче-ская активность провоспалительных макрофагов наблюдалась несколько десятилетий назад [44], но механизмы, лежащие в основе этого процесса, и его физиологическое значение были описаны только недавно. Это характерный метаболический ответ поляризации макрофагов в сторону фенотипа M. Гликолиз соответствует метаболическому пути, отвечающему за превращение глюкозы в пируват посредством 10 последовательных реакций, катализируемых ферментами. Этот путь приводит к производству АТФ и никотинамид-адениндинуклеотида (НАДН).
Гликолиз способствует провоспалительной диффе-ренцировке, что позволяет эффективно уничтожать бактерии [45] и секрецию провоспалительных медиаторов. Экспериментальное ингибирование гликолиза с помощью 2-дезоксиглюкозы (2-DG) ограничивает провоспали-тельный ответ макрофагов на LPS (липополисахарид) [46].
МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ АДАПТАЦИЯ
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ МАКРОФАГОВ
Митохондриальное дыхание доминирует в поляризованном состоянии M2. Макрофаги M2 характеризуются интактным, полностью функциональным циклом трикар-боновых кислот (TCA) и усиленным OXPHOS (окислительным фосфорилированием). Окисление жирных кислот (FAO) и митохондриальный биогенез увеличиваются в зависимости от PPAR-y-coactivator-ip (PGC-ip). Поскольку FAO является основным источником субстратов окислительного фосфорилирования, подпитываемого гликолизом, для поддержания дифференцировки фенотипа M2 не требуется стимуляции гликолиза [47].
Молекулярные механизмы, связывающие метаболические адаптации макрофагов M2 с их функциями в тканевом гомеостазе, остаются в значительной степени неизученными.
Синтез липидов, опосредованный LXR (печеночным Х-рецептором), играет центральную роль в эффекторной функции M2 и разрешении воспаления [48]. При провоспалительной активации LXR-зависимый липогенез подавляется. LXR, являющийся пролипогенным ядерным рецептором и фактором транскрипции, позже задействует главный регулятор липогенеза, SREBP1 (белок, связывающий регуляторный элемент стерола), чтобы опосредовать производство противовоспалительных липидов (например, эйкозаноидов, резольвинов) [49].
TLR-ЗАВИСИМОЕ ВОСПАЛЕНИЕ ПРИ САХАРНОМ
ДИАБЕТЕ 2 ТИПА
TLR (толл-подобные рецепторы) представляют собой высококонсервативные трансмембранные рецепторы, экс-прессируемые в макрофагах и на них. Их сохранение объясняется эволюционным требованием распознавать структурно консервативные молекулы и патогены [50]. Каждый TLR, от TLR1 до TLR13, распознает специфические лиганды от LPS до нуклеиновых кислот, вирусных частиц и хитина. Помимо своей канонической роли в защите хозяина, несколько TLR вовлечены в метаболическое воспаление и инсулинорезистентность [51]. В этом свете TLR распознают не только инфекционные патогены (через PAMP — па-тоген-ассоциированный молекулярный паттерн), но также метаболические стрессоры или DAMP (ассоциированный с повреждением молекулярный паттерн), связанные со стерильным воспалением и глюколипотоксичностью.
Основными TLR, участвующими в диабетогенезе, являются TLR2 и TLR4. Включение этих двух TLR вызывает хроническое воспаление и резистентность к инсулину из-за прямого вмешательства в передачу сигналов инсулина [52]. Скоординированное действие TLR, адаптерных белков и киназ приводит к устойчивой активации трех основных транскрипционных программ, возглавляемых IRF, AP-1, NFkB и JAK-STAT.
ФАКТОРЫ РЕГУЛЯЦИИ ИНТЕРФЕРОНА
Регуляторные факторы интерферона (IRF) известны своим контролем над врожденным иммунитетом и передачей сигналов интерферона 1 типа. IRF, также являясь частью передачи сигналов JAK-STAT, отвечают на ряд DAMP и PAMP, опосредуют стерильное воспаление (метаболическое и аутоиммунное), а также активны в неиммунных клетках (например, адипоцитах) [53].
IRF1-5 и IRF9 контролируют дифференцировку и поляризацию макрофагов в ответ на лиганды PRR, IRF3, -4 и -5, как сообщается, играют роль в метаболическом воспалении [53].
При СД2 IRF5 способствует активации макрофагов и снижению метаболизма как в ЖТ, так и в печени. В отличие от IRF3 и IRF5, IRF4 способствует поляризации макрофага M2 и разрешению воспаления [54]. Соответственно, ухудшается метаболический фенотип, наблюдаемый у мышей с дефицитом IRF4. Миелоидный дефицит IRF4 приводит к повышенной инсулинорезистентности и воспалению ЖТ по сравнению с ^4-компетентными мышами.
ЯДЕРНЫЙ ФАКТОР-KB
NF-kB представляет собой фактор транскрипции, который продвигает M1 поляризацию, он реагирует на различные стресс-сигналы, включая цитокины, механизмы редокс-регуляции, окисленные липиды, бактериальные или вирусные антигены [55]. Нарушение регуляции передачи сигналов NF-kB происходит при ряде воспалительных состояний, включая СД2. NF-kB высоко экс-прессируется в МЖТ при их дифференцировке M1/MMe и на протяжении всего развития инсулинорезистентно-сти. Кроме того, цитокины, выделяемые макрофагами M1/MMe, образуют амплифицирующую петлю, которая привлекает и поляризует другие лейкоциты в месте воспаления.
РЕЦЕПТОРЫ, АКТИВИРУЕМЫЕ ПРОЛИФЕРАТОРОМ
ПЕРОКСИСОМ (PPAR)
PPARa, -y и -0/ß экспрессируются на разных уровнях в разных тканях и различаются на разных стадиях развития. Самый высокий уровень экспрессии наблюдается в печени, скелетных и сердечных мышцах, а также в селезенке. PPAR участвуют в клеточном метаболизме, дифференцировке, развитии и в последнее время стали ключевыми регуляторами воспаления.
В макрофагах M1 PPAR-a подавляет экспрессию провоспалительных медиаторов путем негативной регуляции AP-1 и NF-kB. В нескольких исследованиях сообщается о положительных эффектах активации PPAR-a при СД2 и его осложнениях. Агонисты PPAR-a применялись у пациентов с СД2, они полезны при атеросклерозе за счет ингибирования образования пенистых клеток и воспалительной передачи сигналов. Благоприятные эффекты опосредуются нарушением взаимодействий c-Fos и c-Jun и ограничением накопления липидов за счет подавления белка транспорта жирных кислот (FATP)-1 [56].
PPAR-ß/-ö также действует на метаболизм макрофагов, регулируя отток липидов, катаболизм жирных кислот и бета-окисление. В патогенезе СД2 PPAR-ß/-ö играют защитную роль, контролируя инфильтрацию макрофагов в жировой ткани и печени и способствуя иммунной толерантности (поляризация M2) в МЖТ.
PPAR-y играет важную роль в физиологии жировой ткани, дифференцировке и созревании адипоцитов [57]. Из двух известных изоформ PPAR-y1 экспрессируется в макрофагах и адипоцитах, тогда как PPAR-y2 ограничивается. PPAR-Y1 усиливает дифференцировку моноцитов в макрофагах M2 и является ингибитором воспалительной поляризации, подавляя экспрессию MMP9, IL-6, TNF-a и IL-1ß. При моделировании in vitro и ex vivo PPAR-y ингибирует передачу сигналов M1, связанных со стимуляцией LPS+IFNy, включая iNOS, COX-2 и IL-12 [58].
Повышение активности PPAR-y с помощью тиазоли-диндионов (TZD) улучшает метаболический фенотип при ожирении, вызванном диетой. Интересно, что сообщения о сверхэкспрессии PPAR-y демонстрируют, что PPAR-y зрелых адипоцитов фактически является основным компонентом, повышающим чувствительность к инсулину (фенотип сверхэкспрессии сопоставим с лечением TZD) [59]. При избыточной экспрессии PPAR-y в макрофагах при ожирении, вызванном диетой, практически отсутствуют
положительные эффекты. Такие исследования избыточной/недостаточной экспрессии показывают расходящиеся функции PPAR-Y. Необходима дальнейшая механистическая работа, чтобы точно охарактеризовать роли и регуляцию этого ядерного рецептора и его различных изоформ в разных типах клеток и микроокружении.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
За последние десятилетия были достигнуты важные успехи, характеризующие роль тканевых макрофагов в развитии инсулинорезистентности. Действительно, в настоящее время макрофаги рассматриваются как центральные действующие факторы в поддержании го-меостаза тканей и организма в ответ на повседневные проблемы временного переедания или недоедания; от воспалительных сигналов, необходимых для секреции инсулина, до хозяйственных функций, которые они играют в буферизации липолиза ЖТ и невоспалительной передаче сигналов при неалкогольной жировой болезни печени.
Несмотря на неизменно сильные ассоциации и механистические связи между воспалением и инсулиноре-зистентностью, успешных трансляционных достижений было относительно немного. Современные противодиа-бетические методы лечения направлены на нормализацию гликемии с помощью различных механизмов и, как было показано, также сдерживают системное воспаление (например, Т7Р, ингибиторы РРР-4, RA СЬР-1). Такие положительные эффекты связывают улучшение воспалительного профиля с улучшением метаболических реакций. Учитывая неопровержимые доказательства того, что поляризация макрофагов является центральной в патологии СД2, несколько клинических испытаний направлены на воспаление при СД2.
На сегодняшний день противовоспалительные стратегии в клинических испытаниях направлены на цитокины с нейтрализующими антителами (например, анти-Т^, анти-И1) или применяют агенты с неохарактеризован-ными механизмами (например, хлорохин, диацереин). Исследования этих препаратов были многообещающими, улучшая чувствительность к инсулину, секрецию или уровень глюкозы в крови натощак [60]. Основными препятствиями для их повседневного применения являются отсутствие долгосрочных исследований для оценки эффективности и безопасности.
В фундаментальных исследованиях все большее внимание уделяется более ранним стадиям течения болезни, где описываются механизмы, которые могут отсрочить или свести на нет естественное течение СД2 и вскоре послужат основой для новых терапевтических целей. Разработка низкомолекулярных ингибиторов или антисмысловых олигонуклеотидов становится все более привлекательной с точки зрения воздействия на эпигенетические или транскрипционные пути и приобретает все большую ценность для сообщества клинических исследований. Точно так же поиск метаболических иммуногенов или характеристика циркулирующих популяций иммунных клеток позволит разработать прогностические биомаркеры предрасположенности к заболеванию или индикаторы риска прогрессирования заболевания после того, как будет установлена инсулинорезистентность.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.
Участие авторов. Бочкарева Л.А., Недосугова Л.В., Петунина Н.А.,
Тельнова М.Э., Гончарова Е.В. — концепция и дизайн исследования, подбор литературы; Недосугова Л.В. — написание статьи; Петунина Н.А. — внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Shimobayashi M, Albert V, Woelnerhanssen B, et al. Insulin resistance causes inflammation in adipose tissue. J Clin Invest. 2018;128:1538-1550. doi: https://doi.org/10.1172/JCI96139
2. Johnson AM, Olefsky JM. The origins and drivers of insulin resistance. Cell. 2013;152:673-684. doi: 1 https://doi.org/0.1016/j.cell.2013.01.041
3. Wu H, Ballantyne CM. Skeletal muscle inflammation and insulin resistance in obesity. J Clin Invest. 2017;127:43-54. doi: https://doi.org/10.1172/JCI88880
4. Hotamisligil GS, Shargill NS, Spiegelman BM. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role
in obesity-linked insulin resistance. Science. 1993;259:87-91. doi: https://doi.org/10.1126/science.7678183
5. Weisberg SP, McCann D, Desai M, et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest. 2003;112:1796-1808. doi: https://doi.org/10.1172/JCI200319246
6. Dong X, Liu J, Xu Y, Cao H. Role of macrophages in experimental liver injury and repair in mice. Exp Ther Med. 2019;17:3835-3847. doi: https://doi.org/10.3892/etm.2019.7450
7. Jaitin DA, Adlung L, Thaiss CA, et al. Lipid-associated macrophages control metabolic homeostasis in a Trem2-dependent manner. Cell. 2019;178:686-698. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.054
8. Dalmas E, Lehmann FM, Dror E, et al. Interleukin-33-activated islet-resident innate lymphoid cells promote insulin secretion through myeloid cell retinoic acid production. Immunity. 2017;47:928-942. doi: https://doi.org/10.1016/jjmmuni.2017.10.015
9. Perdiguero EG, Geissmann F. The development and maintenance of resident macrophages. Nat Immunol. 2016;17:2-8.
doi: https://doi.org/10.1038/ni.3341
10. Martinez FO, Gordon S. The M1 and M2 paradigm of macrophage activation: time for reassessment. F1000Prime Rep. 2014;6:13.
doi: https://doi.org/10.12703/P6-13
11. Noto H, Goto A, Tsujimoto T, et al. Latest insightsin to the risk of cancer in diabetes. J Diabetes Investig. 2013;4(3):225-232. doi: https://doi.org/10.1111/ jdi.12068
12. Osborn O, Olefsky JM. The cellular and signaling networks linking the immune system and metabolism in disease. NatMed. 2012;18(3):363-374. doi: https://doi.org/10.1038/nm.2627
13. Castoldi A, Naffah de Souza C, Camara NOS, Moraes-Vieira PM. The Macrophage Switch in Obesity Development. Front Immunol. 2016;6:637. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2015.00637
14. Coats BR, Schoenfelt KQ, Barbosa-Lorenzi VC, et al. Metabolically Activated Adipose Tissue Macrophages Perform Detrimental and Beneficial Functions during Diet-Induced Obesity. Cell Rep. 2017;20(13):3149-3161. doi: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.08.096
15. Drareni K, Gautier J-F, Venteclef N, Alzaid F. Transcriptional control of macrophage polarisation in type 2 diabetes. Semin Immunopathol. 2019;41(4):515-529. doi: https://doi.org/10.1007/s00281-019-00748-1
16. Saltiel AR, Pessin JE. Insulin signaling pathways in time and space. Trends Cell Biol. 2002;12(2):65-71. doi: https://doi.org/10.1016/S0962-8924(01)02207-3
17. Aguirre V, Werner ED, Giraud J, et al. Phosphorylation of Ser307 in Insulin Receptor Substrate-1 Blocks Interactions with the Insulin Receptor and Inhibits Insulin Action. J Biol Chem. 2002;277(2):1531-1537. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M101521200
18. Ozawa K, Miyazaki M, Matsuhisa M, et al. The Endoplasmic Reticulum Chaperone Improves Insulin Resistance in Type 2 Diabetes. Diabetes. 2005;54(3):657-663. doi: https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.657
19. Lin Y, Berg AH, Iyengar P, et al. The Hyperglycemia-induced Inflammatory Response in Adipocytes. J Biol Chem. 2005;280(6):4617-4626. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M411863200
20. Haeusler RA, McGraw TE, Accili D. Biochemical and cellular properties of insulin receptor signalling. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018;19:31-44. doi: https://doi.org/10.1038/nrm.2017.89
21. Takeda K. Toll-like receptors in innate immunity. Int Immunol. 2004;17(1):1-14. doi: https://doi.org/10.1093/intimm/dxh186
22. Calderon B, Carrero JA, Ferris ST, et al. The pancreas anatomy conditions the origin and properties of resident macrophages. J Exp Med. 2015;212:1497-1512. doi: https://doi.org/10.1084/jem.20150496
23. Banaei-Bouchareb L, Gouon-Evans V, Samara-Boustani D, et al. Insulin cell mass is altered in Csflop/Csflop macrophage-deficient mice. J Leukoc Biol. 2004;76:359-367. doi: https://doi.org/10.1189/jlb.1103591
24. Carrero JA, McCarthy DP, Ferris ST, et al. Resident macrophages of pancreatic islets have a seminal role in the initiation of autoimmune diabetes of NOD mice. Proc Natl Acad Sci. 2017;114(48):E10418-E10427. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.1713543114
25. Unanue ER. The resident macrophages in murine pancreatic islets are constantly probing their local environment, capturing beta cell granules and blood particles. Diabetologia. 2018;61:1374-1383. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-018-4592-4
26. Weitz JR, Makhmutova M, Almaca J, et al. Mouse pancreatic islet macrophages use locally released ATP
to monitor beta cell activity. Diabetologia. 2018;61:182-192. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-017-4416-y
27. Benner C, van der Meulen T, Caceres E, et al. The transcriptional landscape of mouse beta cells compared to human beta cells reveals notable species differences in long non-coding RNA
and protein-coding gene expression. BMC Genomics. 2014;15:620. doi: https://doi.org/10.1186/1471-2164-15-620
28. Hajmrle C, Smith N, Spigelman AF, et al. Interleukin-1 signaling contributes to acute islet compensation. JCI Insight. 2016;1(4). doi: https://doi.org/10.1172/jci.insight.86055
29. Burke SJ, Batdorf HM, Burk DH, et al. Pancreatic deletion of the interleukin-1 receptor disrupts whole body glucose homeostasis and promotes islet ß-cell de-differentiation. Mol Metab. 2018;14(6):95-107. doi: https://doi.org/10.1016/j.molmet.2018.06.003
30. Dror E, Dalmas E, Meier DT, et al. Postprandial macrophage-derived IL-1ß stimulates insulin, and both synergistically promote glucose disposal and inflammation. Nat Immunol. 2017;18(3):283-292.
doi: https://doi.org/10.1038/ni.3659
31. Chittezhath M, Gunaseelan D, Zheng X, et al. Islet macrophages are associated with islet vascular remodeling and compensatory hyperinsulinemia during diabetes. Am J Physiol Metab. 2019;317(6):E1108-E1120. doi: https://doi.org/10.1152/ajpendo.00248.2019
32. Ying W, Lee YS, Dong Y, et al. Expansion of islet-resident macrophages leads to inflammation affecting beta cell proliferation and function in obesity. Cell Metab. 2019;29:457-474. doi: https://doi.org/10.1016Zj.cmet.2018.12.003
33. Segerstolpe A, Palasantza A, Eliasson P, et al. Single-cell transcriptome profiling of human pancreatic islets in health and Type 2 diabetes. Cell Metab. 2016;24:593-607. doi: https://doi.org/10.10164cmet.2016.08.020
34. Mahdi T, Hanzelmann S, Salehi A, et al. Secreted frizzled-related protein 4 reduces insulin secretion and is overexpressed in type 2 diabetes. Cell Metab. 2012;16:625-633. doi: https://doi.org/10.10164cmet.2012.10.009
35. Rausch ME, Weisberg S, Vardhana P, et al Obesity in C57BL/6J mice is characterized by adipose tissue hypoxia and cytotoxic T-cell infiltration. Int J Obes. 2008;32:451-463. doi: https://doi.org/10.1038/sj.ijo.0803744).
3б.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
4б.
47.
48.
49.
Boutens L, Stienstra R. Adipose tissue macrophages: going
off track during obesity. Diabetologie!. 2016;59:879-894.
doi: https://doi.org/10.1007/s00125-016-3904-98437
Shi H, Kokoeva MV, Inouye K, et.al. TLR4 links innate immunity
and fatty acid-induced insulin resistance. J Clin Invest.
2006;116:3015-3025. doi: https://doi.org/10.1172/JCI28898
Shin KC, Hwang I, Choe SS, et al. Macrophage VLDLR mediates obesity-
induced insulin resistance with adipose tissue inflammation. Nat
Commun. 2017;8:1087. doi: https://doi.org/10.1038/s41467-017-01232-w
Hotamisligil GS, Peraldi P, Budavari A, et al. IRS-1-mediated inhibition
of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-alpha- and
obesity-induced insulin resistance. Science. 1996;271:665-668.
doi: https://doi.org/10.1126/science.271.5249.665
Haeusler RA, McGraw TE, Accili D. Biochemical and cellular properties
of insulin receptor signalling. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018;19:31-44.
doi: https://doi.org/10.1038/nrm. 2017.89
Jager J, Gremeaux T, Cormont M, et al. Interleukin-1beta-induced
insulin resistance in adipocytes through downregulation of insulin
receptor substrate-1 expression. Endocrinology. 2007;148:241-251.
doi: https://doi.org/10.1210/en.2006-0692
Wunderlich CM, Hövelmeyer N, Wunderlich FT. Mechanisms
of chronic JAK-STAT3-SOCS3 signaling in obesity. JAK-STAT.
2013;2(2):e23878. doi: https://doi.org/10.4161/jkst.23878
O'Neill LA, Kishton RJ, Rathmell J. A guide to immunometabolism
for immunologists. Nat Rev Immunol. 2016;16:553-565.
doi: https://doi.org/10.1038/nri.2016.70
Oren R, Farnham AE, Saito K, et al. Metabolic patterns in three
types of phagocytizing cells. J Cell Biol. 1963;17:487-501.
doi: https://doi.org/10.1083/jcb.173.487
Pavlou S, Wang L, Xu H, et al. Higher phagocytic activity
of thioglycollate-elicited peritoneal macrophages is related
to metabolic status of the cells. JInflamm. 2017;14:4.
doi: https://doi.org/10.1186/s12950-017-0151-x
Kellett DN. 2-Deoxyglucose and inflammation. J Pharm Pharmacol.
1966;18:199-200. doi: https://doi.org/10.1111/j.2042-7158.1966.tb07853.x
Wang F, Zhang S, Vuckovic I, et al. Glycolytic stimulation is not
a requirement for M2 macrophage differentiation. Cell Metab.
2018;28:463-475.e4. doi: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.08.012
Schulman IG. Liver X receptors link lipid metabolism
and inflammation. FEBSLett. 2017;591:2978-2991.
doi: https://doi.org/10.1002/1873-3468.12702
Oishi Y, Spann NJ, Link VM, et al. SREBP1 contributes to resolution
of pro-inflammatory TLR4 signaling by reprogramming
50.
51.
52.
53.
54.
55.
5б.
57.
59.
б0.
fatty acid metabolism. Cell Metab. 2017;25:412-427. doi: https://doi.org/10.1016Zj.cmet.2016.11.009 Brennan JJ, Gilmore TD. Evolutionary origins of tolllike receptor signaling. Mol Biol Evol. 2018;35:1576-1587. doi: https://doi.org/10.1093/molbev/msy050 ErmisKaraali Z, Candan G, Aktuglu MB, et al. Toll-likereceptor2 (TLR-2) gene polymorphisms in type 2 diabetes mellitus. J Cell. 2019;20:559-563. doi: https://doi.org/10.22074/cellj.2019.5540 Gupta S, Maratha A, Siednienko J, et al. Analysis of inflammatory cytokine and TLR expression levels in Type 2 Diabetes with complications. Sci Rep. 2017;7(1):7633. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-017-07230-8 Zhao GN, Jiang DS, Li H. Interferon regulatory factors: at the crossroads of immunity, metabolism, and disease. Biochim Biophys Acta. 2015;1852:365-378. doi: https://doi.org/10.10164bbadis.2014.04.030. Günthner R, Anders H-J. Interferon-Regulatory Factors Determine Macrophage Phenotype Polarization. Mediators Inflamm. 2013;2013:1-8. doi: https://doi.org/10.1155/2013/731023 Bandarra D, Rocha S. NF-kappa B and HIF crosstalk in immune responses. FEBS J. 2016;283:413-424. doi: https://doi.org/10.1111/febs.13578
Ye G, Gao H, Wang Z, et al. PPARalpha and PPAR gamma activation attenuates total free fatty acid and triglyceride accumulation in macrophages via the inhibition of Fatp1 expression. Cell Death Dis. 2019;10:39. doi: https://doi.org/10.1038/s41419-018-1135-3164 Lamichane S, Dahal Lamichane B, Kwon S-M. Pivotal Roles of Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPARs) and Their Signal Cascade for Cellular and Whole-Body Energy Homeostasis. Int J Mol Sci. 2018;19(4):949. doi: https://doi.org/10.3390/ijms19040949 Welch JS, Ricote M, Akiyama TE, et al PPAR gamma and PPAR delta negatively regulate specific subsets of lipopolysaccharide and IFN-gamma target genes in macrophages. Proc Natl AcadSci USA. 2003;100:6712-6717. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.1031789100 Sugii S, Olson P, Sears DD, et al. PPARy activation in adipocytes is sufficient for systemic insulin sensitization. Proc Natl Acad Sci. 2009;106(52):22504-22509. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.0912487106 Pollack RM, Donath MY, LeRoith D, Leibowitz G. Antiinflammatory Agents in the Treatment of Diabetes and Its Vascular Complications. Diabetes Care. 2016;39(S2):S244-S252. doi: https://doi.org/10.2337/dcS15-3015
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
*Недосугова Людмила Викторовна, д.м.н., профессор [Ludmila V. Nedosugova, MD, PhD, Professor]; адрес: Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2 [address: 8/2 Trubetskaya, 119991 Moscow, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6823-2487; eLibrary SPIN: 1853-0215; e-mail: profmila@mail.ru
Петунина Нина Александровна, д.м.н., профессор, член-корр. РАН [Nina A. Petunina, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9390-1200; eLibrary SPIN: 9784-3616; e-mail: napetunina@mail.ru Бочкарева Лейла Азимовна, аспирант [Leyla A. Bochkareva, MD, PhD student]; e-mail: lejlani@mail.ru Тельнова Милена Эдуардовна, к.м.н., доцент [Milena Е. Теlnova, MD, PhD, associate Professor]; eLibrary SPIN: 1007-4617; ORCID: https:// orcid.org/0000-0001-8007-9721; e-mail: milena.telnova@mail.ru
Гончарова Екатерина Валерьевна, к.м.н., доцент [Ekaterina V. Goncharova, MD, PhD, associate Professor]; eLibrary SPIN: 7148-4669; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7025-8427; e-mail: goncharova_ev@inbox.ru
ЦИТИРОВАТЬ:
Бочкарева Л.А., Недосугова Л.В., Петунина Н.А., Тельнова М.Э., Гончарова Е.В. Некоторые механизмы развития воспаления при сахарном диабете 2 типа // Сахарный диабет. — 2021. — Т. 24. — №4. — С. 334-341 doi: https://doi.org/10.14341/DM12746
TO CITE THIS ARTICLE:
Bochkareva LA, Nedosugova LV, Petunina NA, Telnova ME, Goncharova EV. Some mechanisms of inflammation development in type 2 diabetes mellitus. Diabetes Mellitus. 2021;24(4):334-341. doi: https://doi.org/10.14341/DM12746
© Т.С. Паневин1
ВЛИЯНИЕ ПЕРОРАЛЬНЫХ САХАРОСНИЖАЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ НА ПУРИНОВЬМ ОБМЕН
1Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва
2Консультативно-диагностический центр Генерального штаба Вооруженных сил Российской Федерации, Москва
Подагра и сахарный диабет — обменные заболевания, в основе патогенеза которых лежит избыток в организме органических молекул, в первом случае — мочевой кислоты (МК), во втором — глюкозы. Предполагается, что МК может принимать участие и в патогенезе сахарного диабета 2 типа (СД2), а инсулинорезистентность и гипергликемия — влиять на пуриновый обмен. Оба заболевания ассоциированы с повышенным риском развития кардиоваскулярных событий. Кроме того, хроническое микрокристаллическое воспаление, которое отсутствует при бессимптомной ги-перурикемии, но является обязательным компонентом подагры, вероятно, является независимым фактором СД2, артериальной гипертензии и кардиоваскулярных событий. Лечение обоих заболеваний стратегически схоже: при подагре целью является достижение нормального уровня МК крови, при СД2 — нормализация гликемии, а частое сочетание указанных обменных заболеваний требует учитывать влияние лекарственной терапии на сопутствующие заболевания. Большинство современных сахароснижающих препаратов может оказывать влияние на пуриновый обмен, что подтверждается результатами ряда зарубежных работ. В то же время влияние терапии СД2 на пуриновый обмен и подагру недостаточно освещено в отечественной литературе, что и стало целью настоящего обзора.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 2 типа; подагра; гиперурикемия; мочевая кислота
EFFECT OF ORAL ANTIHYPERGLYCEMIC DRUGS ON PURINE METABOLISM
© Taras S. Panevin1,2
1V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia
2Advisory and Diagnostic center of the General Staff of the Armed Forces of the Russian Federation, Moscow, Russia
Gout and diabetes mellitus are metabolic diseases, the pathogenesis of which is based on an excess of organic molecules in the body, in the first case — uric acid (UA), in the second — glucose. It is assumed that UA can also be involved in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus (T2DM), while insulin resistance and hyperglycemia affect purine metabolism. Both diseases are associated with an increased risk of cardiovascular events. In addition, chronic microcrystalline inflammation, which is absent in asymptomatic hyperuricemia, but is an obligatory component of gout, is probably an independent factor in T2DM, arterial hypertension, and cardiovascular events. The treatment of both diseases is strategically similar: in gout, the goal is to achieve a normal blood MC level, in T2DM — to normalize glycemia, and the frequent combination of these metabolic diseases requires taking into account the effect of drug therapy on concomitant diseases. Most modern antihyper-glycemic drugs can affect purine metabolism, which is confirmed by the results of a number of foreign works. At the same time, the effect of T2DM therapy on purine metabolism and gout has not been adequately covered in the domestic literature, which was the purpose of this review.
KEYWORDS: type 2 diabetes mellitus; gout; hyperuricemia; uric acid
Подагра и сахарный диабет—обменные заболевания, в основе патогенеза которых лежит избыток в организме органических молекул, в первом случае — мочевой кислоты (МК), во втором — глюкозы. Предполагается, что МК может принимать участие и в патогенезе сахарного диабета 2 типа (СД2), а инсулинорезистентность и гипергликемия — влиять на пуриновый обмен [1]. В условиях гиперурикемии (ГУ) уратиндуцированное снижение продукции клетками эндотелия N0 сопровождается редукцией инсулиноопосредованного поглощения глюкозы, при этом происходит высвобождение активных молекул кислорода, что приводит к повышению местного парциального давления кислорода, развитию воспалительной реакции, снижению чувствительности к инсулину [2],
а также гликированию белков и снижению транскрипции генов инсулина. И наоборот, наличие нарушений углеводного обмена может способствовать ГУ: и гиперинсу-линемия, и инсулинорезистентность снижают почечную экскрецию МК [3].
Проспективное 10-летнее наблюдение за 4536 лицами, исходно не страдающими СД, показало, что отношение рисков его развития, скорректированное по ряду ключевых факторов, включая индекс массы тела (ИМТ), артериальное давление (АД) и др., в верхнем квартиле (МК сыворотки >6,2 мг/дл) составило 1,68 (95% ДИ 1,22-2,30) по отношению к нижнему квартилю (МК сыворотки <4,5 мг/дл) [4]. В метаанализе, исследующем влияние уровня урикемии на риск развития СД2, показано, что увеличение уровня
© Endocrinology Research Centre, 2021
Received: 04.04.2021. Accepted: 13.07.2021
IQ-®-®0.
МК в сыворотке на 1 мг/дл приводило к возрастанию риска развития СД2 в среднем на 17% [5].
Оба заболевания ассоциированы с повышенным риском развития кардиоваскулярных событий. Повышение уровня МК на каждый 1 мг/дл приводит к возрастанию риска общей смерти на 9% и риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на 20% [6]. С СД2 связано увеличение смертности от ССЗ в 1,8 раза, частоты развития мозговых инсультов — в 1,8-6,0, фибрилляции предсердий — в 1,4 и госпитализаций по поводу острого коронарного синдрома — в 1,8 раза. Как минимум 68% пациентов с СД старше 65 лет умирают от заболеваний сердца, а 16% — от инсультов [7].
Кроме того, хроническое микрокристаллическое воспаление, которое отсутствует при бессимптомной ГУ, но является обязательным компонентом подагры, вероятно, является независимым фактором развития СД2, артериальной гипертензии и кардиоваскулярных событий [8].
Лечение обоих заболеваний стратегически схоже: при подагре целью является достижение нормального уровня МК крови, при СД2 — нормализация гликемии, а частое сочетание указанных обменных заболеваний требует учитывать влияние лекарственной терапии на сопутствующие заболевания. Так, например, аллопуринол и фебуксостат защищали крыс от вызванной фруктозой гиперинсулине-мии и других проявлений метаболического синдрома [9]. В то же время влияние терапии СД2 на пуриновый обмен и подагру недостаточно освещено в отечественной литературе, что и стало целью настоящего обзора.
ИНГИБИТОРЫ НАТРИЙ-ГЛЮКОЗНОГО
КОТРАНСПОРТЕРА 2 ТИПА
Помимо своего инсулин-независимого сахаросни-жающего действия, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2) характеризуются такими эффектами, как снижение массы тела и АД, а также возможным улучшением показателей липидного профиля [10]. Влияние иНГЛТ-2 на пуриновый обмен рассмотрено в двух метаанализах. В первом, который включал результаты 62 исследований среди пациентов, получавших монотерапию иНГЛТ-2 или в комбинации с другими саха-роснижающими препаратами по крайней мере 4 нед, отмечено среднее снижение уровня МК на 37,73 мкмоль/л (95% ДИ -40,51--34,95) [11], причем выраженность уменьшения МК снижалась при увеличении длительности СД2, более высоком уровне гликированного гемоглобина (НЬА1с) и снижении расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ). Кроме того, только для дапаглифло-зина было отмечено дозозависимое увеличение данного эффекта, но в то же время на величину эффекта любого иНГЛТ-2 не влияла длительность его приема. Результаты второго метаанализа [12], выполненного на результатах 31 работы, основной целью которых был контроль за динамикой сывороточного уровня МК при применении иН-ГЛТ-2 с использованием только зарегистрированных дозировок, с продолжительностью наблюдения не менее 12 нед, также показали значимое снижение уровня МК сыворотки для всех препаратов этого класса. Таким образом, хотя оба метаанализа не учитывали возможное влияние других препаратов на уровень МК, а также различный исходный уровень МК, продемонстрирован
класс-специфический уратснижающий эффект иНГЛТ-2. Post-hoc анализ, оценивающий влияние канаглифлози-на на основе исследования CANVAS [13], показал снижение риска развития подагры при его применении (4,1 vs 6,6 пациентов с событием на 1000 пациентов-лет; ОР 0,53; 95% ДИ 0,40-0,71; р<0,0001), а также вероятности приступов подагрического артрита (2,0 vs 2,6 на 1000 пациентов-лет; ОР 0,64; 95% ДИ 0,41-0,99; p=0,046).
Механизм, с помощью которого иНГЛТ-2 уменьшают сывороточную МК, вероятно, обусловлен тем, что избыточное содержание глюкозы в первичной моче в сочетании с ингибированием НГЛТ-2 приводит к активации другого транспортера — GLUT9 для снижения глюкозурии, который является антипортом, одновременно усиливая выведение МК в обмен на глюкозу. Кроме того, как для СД2, так и для подагры важно нефропротективное действие иНГЛТ-2, которое в перспективе может стать самостоятельным показанием для их назначения даже в отсутствие нарушений углеводного обмена. Блокада НГЛТ-2 может уменьшать избыток глюкозы в проксимальных тубулярных клетках, тем самым препятствуя их апоптозу, снижать окислительное повреждение путем подавления экспрессии фермента НАДФ(Н)-оксидазы, а также выраженность альбуминурии, экскрецию KIM-1 (kidney injury molecule-1) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) с мочой [14].
Ингибирование НГЛТ-2 может непосредственно снижать экспрессию провоспалительных медиаторов или подавлять их высвобождение. Так, эмпаглифло-зин ингибировал экспрессию генов MCP-1 (macrophage chemotactic protein-1) и трансформирующего фактора роста (ТФР-ß) в экспериментальной модели диабетической нефропатии [15]. Кроме того, в исследованиях на животных эмпаглифлозин снижал экспрессию мРНК и циркулирующие уровни МСР-1, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли-a (ФНО-а) в бляшках аорты и жировой ткани, а также ядерный фактор kB (NF-kB) и ИЛ-6 в почечной ткани [16]. Аналогично, дапаглифлозин подавлял экспрессию ФНО-a, ИЛ-6 и С-реактивного белка (СРБ) в клетках печени и адипоцитах мышей с диабетом [17]. Отдельный интерес представляет исследование, в котором канаглифлозин, но не другие иНГЛТ-2 (эмпаглифлозин и дапаглифлозин) в терапевтических концентрациях активировал AMPK (аденозинмонофосфат-активируемую протеинкиназу) в человеческих эндотелиальных клетках in vitro, которая подавляет обусловленное кристаллами моноурата воспаление и интерлейкин-^-обусловлен-ную секрецию ИЛ-6 и MCP-1 [18].
Среднее снижение веса, по данным РКИ длительностью 1-2 года, составляло -2,477 кг (от -2,568 до -2,385) через 1 год и -2,990 кг (от -3,642 до -2,337) через 2 года по сравнению с плацебо. Терапия иНГЛТ-2 приводит к снижению АД. Основным механизмом, вероятно, является увеличение выведения натрия с мочой. иНГЛТ-2 снижают как систолическое (-4,0 мм ртхт., 95% ДИ -4,4--3,5), так и диастолическое АД (-1,6 мм рт.ст., 95% ДИ -1,9—1,3). Данные эффекты также могут оказывать положительное влияние в отношении ГУ [14].
Таким образом, иНГЛТ-2 на сегодняшний день являются, вероятно, одним из наилучших классов сахароснижа-ющих препаратов в отношении уратснижающего эффекта, который может дополняться ингибированием аутовоспа-ления, имеющего важное значение при подагре.
БИГУАНИДЫ
Метформин (МФ) является препаратом с множеством положительных эффектов не только в отношении углеводного обмена, однако механизм действия длительное время оставался не до конца изученным. На сегодняшний день доминирующей концепцией является активация AMPK, которая приводит к множеству эффектов, в том числе ингибированию мишени рапами-цина у млекопитающих (mTOR — mammalian target of rapamycin) [19]. Основной субклеточной мишенью МФ являются митохондрии, где препарат ингибирует НАДН-убихинон-оксидоредуктазу («комплекс I» цепи переноса электронов), что приводит к снижению энергетического потенциала клетки и проявляется снижением синтеза аденозинтрифосфата (АТФ), а также увеличением соотношения АМФ:АТФ. Избыток аденозинмонофосфата (АМФ) приводит к активации AMPK, которая реагирует на дефицит энергии. Активация AMPK приводит к фосфорили-рованию молекул TSC2 и Raptor, что способствует снижению активности С1-фрагмента и образованию комплекса mTORCI. Сигнальный путь mTOR частично регулирует продукцию ИЛ-8 и ИЛ-Iß и, следовательно, может представлять интерес в качестве мишени для ингибирования хронического воспаления у пациентов с подагрой [20].
МФ может регулировать и другие пути, имеющие отношение к аутоиммунитету, включая путь NF-kB и мито-ген-активируемую протеинкиназу (MAPK)/c-Jun NH2-тер-минальную киназу (JNK), которые реализуются в первую очередь в нейтрофилах, М1-субпопуляции макрофагов и эффекторных Т-лимфоцитах, поскольку они наиболее активно используют гликолиз в качестве субстрата АТФ [21]. В макрофагах человека МФ способен подавлять индуцированную липополисахаридом (ЛПС) экспрессию ФНО-а и MCP-1 и АФК через путь AMPK [22]. Кроме того, терапия МФ, в сравнении с препаратами сульфонилмо-чевины, значимо снижает нейтрофил/лимфоцитарное соотношение через 8-16 мес, а также ингибирует образование нейтрофильных внеклеточных ловушек (NET — Neutrophil extracellular traps) вне зависимости от уровня гликемии [23].
Использование комбинации аллопуринол+метфор-мин ассоциировалось с более низкой частотой приступов подагры в сравнении с группой, получающей только аллопуринол (р=0,010). Средняя частота возникновения приступов составила 2,04 (95% ДИ 1,29-2,38) в год в группе аллопуринол+метформин и 4,00 (95% ДИ 2,57-5,43) в год в группе сравнения [24]. Другое большое ретроспективное исследование «случай-контроль» 7536 пациентов с СД2 показало, что использование МФ снижает отношение шансов (ОШ) развития подагры по сравнению с пациентами, не использующими МФ [25].
Активирование AMPK-зависимых механизмов МФ приводит к ингибированию синтетазы жирных кислот (FAS), что способствует снижению уровня свободных жирных кислот (СЖК) и синтеза пуринов de novo [26]. В отечественном исследовании [27] влияния МФ (1500 мг/сут) на пуриновый обмен и инсулинорезистентность у 30 пациентов в межприступном периоде подагры со средней длительностью заболевания 6 лет, не имеющих СД2, показано снижение уровня МК с 569,5±109,5 до 442,8±107,4 мкмоль/л (p<0,01) через 12 мес терапии. Отмечено достижение
нормоурикемии (<360 мкмоль/л) у 11 пациентов, достоверное снижение уровня инсулина крови натощак (с 23,9 [14,3; 33,8] мкЕд/мл до 15,9 [11,5; 24,0] мкЕд/мл; р<0,01), индекса НОМА (с 6,5 [3,7; 9,1] до 3,7 [2,9; 5,6]; р<0,01), ЛПНП и триглицеридов. При этом гипоурикемический эффект МФ не был связан с почечной экскрецией МК, снижением АД и уменьшением массы тела. Ограничениями данного исследования являлись отсутствие группы контроля, а также то, что не было изучено влияние различных доз МФ. Важным преимуществом является отсутствие у исследуемых пациентов нарушений углеводного обмена.
Показано, что кристаллы моноурата натрия (МУН) активируют неспецифические воспалительные реакции, взаимодействуя с Toll-подобными рецепторами (ТПР) -2 и -4, а также его корецептором CD14 на мембране иммунных клеток. Взаимодействие МУН с ТПР приводит к последующему эндоцитозу данного комплекса и активации инфламмасомы криопирина (NLPR3), что способствует активации каспазы-1 и, в последующем, увеличению выработки ИЛ-^ и ИЛ-18 [28]. ИЛ-^ стимулирует продукцию простагландина E2, оксида азота (NO), матриксных металлопротеиназ и дезинтеграторов и металлопроте-иназ с тромбоспондиновыми мотивами (ADAMTS) [29]. Однако для активации данного воспалительного пути необходимо наличие не только МУН, но и кофакторов, таких как липополисахарид кишечного микробиома или СЖК. Данные кофакторы взаимодействуют с ЛПС-связы-вающим белком, расположенным в тесной связи с ТПР и CD14. В экспериментах на животных показано, что при более высоком содержании ЛПС в плазме отмечено увеличение содержания провоспалительных молекул в синовиальной жидкости и крови [30]. Отмечено, что МФ, вероятно, способен модифицировать состав кишечного микробиома, оказывая иммуномодулирующее действие, что может приводить к предотвращению активации провоспалительных путей и снижению инсулинорезистентности [31].
В целом имеющиеся данные говорят о положительном влиянии МФ в отношении снижения как уровня МК, так и подагрического воспаления вне зависимости от наличия СД2.
ТИАЗОЛИДИНДИОНЫ
Тиазолидиндионы (ТДД) являются активаторами PPAR (рецепторов, активируемых пролифераторами перок-сисом) — центральных регуляторов энергетического гомеостаза, естественными агонистами которых являются полиненасыщенные короткоцепочечные жирные кислоты и некоторые эйкозаноиды. Активация PPARy улучшает чувствительность к инсулину в печени и мышцах, снижает внутриклеточный уровень липидов в печени и мышцах и оказывает антигипергликемический эффект [32]. Механизм противоподагрического эффекта реализуется так же, как и при применении МФ, через активацию AMPK, что приводит к ингибированию mTOR, который способствует дестабилизации комплекса NF-kB и ингибирующего его фактора. Активация NF-kB приводит к реализации системного воспаления, усилению выработки провоспалительных цитокинов, а именно ИЛ-^, ИЛ-6, ИЛ-18, а также фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а). Кроме того, активация AMPK предотвращает
