CC BY
66
© Н.В.Худякова, И.Ю.Пчелин, А.Н.Шишкин, Н.В.Иванов, О.Н.Василькова, 2015 УДК 616.379-008.64-06[616.153.466+616.12+616.61]
Н.В. Худякова1,2, И.Ю. Пчелин1, А.Н. Шишкин1, Н.В. Иванов3, О.Н. Василькова4
ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ И КАРДИОРЕНАЛЬНЫЙ АНЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
1 Санкт-Петербургский государственный университет, медицинский факультет, кафедра факультетской терапии, Санкт-Петербург; 2Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России, Санкт-Петербург; 3Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, кафедра эндокринологии им. В.Г. Баранова, Санкт-Петербург; 4УО Гомельский государственный медицинский университет, кафедра внутренних болезней №2 с курсом эндокринологии, г. Гомель, Республика Беларусь
N.V. Hudiakova12,1.Yu. Pchelin1, A.N. Shishkin1, N.V. Ivanov3, O.N. Vasilkova4
HYPERHOMOCYSTEINEMIA AND CARDIORENAL ANEMIA SYNDROME IN DIABETES MELLITUS
1 Department of Faculty Therapy Saint Petersburg State University, 2 The Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine, 3Department of Endocrinology North-West State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint Petersburg, Russia, 4 Department of Internal Diseases №2 Gomel State Medical University, Belarus
РЕФЕРАТ
Нарушения метаболизма гомоцистеина ассоциированы с поражением почек и анемией, что вносит дополнительный вклад в формирование микро- и макроангиопатий, являющихся основной причиной инвалидизации и смерти больных с сахарным диабетом (СД). Однако далеко не все аспекты взаимосвязи гипергомоцистеинемии (ГГЦ) и кардиоренального анемического синдрома при патологии углеводного обмена очевидны, поэтому изучение роли и условий реализации эффектов гомоцистеина приобретает особую значимость. В настоящем обзоре рассмотрены патогенетические связи нарушений метаболизма данной аминокислоты с сосудистыми осложнениями, поражением почек и анемией при СД. На основе анализа экспериментальных и клинических исследований последних лет суммированы данные о молекулярно-биологических аспектах влияния ГГЦ на иммунокомпетентные клетки и компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, роли свободнорадикального окисления, дефицита витаминов и анемии в реализации эффектов гомоцистеина при кардиоренальном анемическом синдроме у пациентов с СД. Обосновано и сформулировано с позиций клинической значимости направление дальнейших исследований. Усовершенствовано патогенетическое обоснование данной проблемы, что открывает новые направления поиска диагностических и терапевтических стратегий при ГГЦ и кардиоренальном анемическом синдроме у пациентов с СД.
Ключевые слова: гипергомоцистеинемия, кардиоренальный анемический синдром, сахарный диабет, диабетическая нефропатия, анемия.
ABSTRACT
Abnormalities of homocysteine metabolism are associated with renal injury and anemia leading to the development and progression of micro- and macrovascular diabetic complications that are the main cause of disability and mortality in patients with diabetes mellitus (DM). Therefore, not all aspects of interaction between hyperhomocysteinemia (HHC) and cardiorenal anemia syndrome in carbohydrate metabolism disorder are evident, so study of realization role and factors of homocystein impact is very important. The present review summarizes the results of global studies and assesses their contribution towards better understanding molecular mechanisms of effects related to abnormalities of homocysteine metabolism. On the basis of recent experimental and clinical data we review molecular aspects of interaction between hyperhomocysteinemia and immunocompetent cells, as well as components of renin-angiotensin-aldosterone system, and the role of oxidative stress, vitamin deficiencies and anemia in realization of homocystein impacts in diabetic patients with cardiorenal anemia syndrome. Clinical rationale is given for declared direction of further studies. Moreover this pathogenic perspective leads to consideration of new pathogenic pathways becoming important diagnostic and therapeutic targets that can be translated into clinical treatment of hyperhomocysteinemia in diabetic patients with cardiorenal anemia syndrome.
Key words: hyperhomocysteinemia, cardiorenal anem^ syndrome, diabetes mellitus, diabetic nephropathy, anemia.
Кардиоваскулярные осложнения являются ведущей причиной смерти больных с сахарным диабетом (СД) в мире [1], в связи с чем особую
Пчелин И.Ю. 197227, Санкт-Петербург, пр. Испытателей, д. 6., к. 1. СПбГУ, медицинскиий факультет. Тел.: +7 921-361-47-00, E-mail: ewan2008@bk.ru
значимость приобретает поиск различных маркеров, ассоциированных с сосудистым поражением у этих пациентов. Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) сегодня рассматривается как независимый фактор риска развития и прогрессирования атеросклероза, в том числе у больных с диабетической нефро-
патией (ДН) [2]. Вклад ГГЦ в развитие микро- и макроангиопатии не вызывает сомнений, однако специфические механизмы взаимосвязи ГГЦ с осложнениями сахарного диабета изучены мало. Особый интерес представляет тот факт, что, помимо влияния на прогрессирование сосудистой патологии, ГГЦ имеет патогенетические связи с поражением почек и анемией [3, 4]. Следовательно, изучение взаимоотношений этих состояний позволит расширить существующие представления о кардиоренальном анемическом синдроме при СД и рассмотреть его с новых позиций.
В связи с тем, что основным путем выведения гомоцистеина из организма является почечный, особое значение ГГЦ приобретает при СД, осложненном нефропатией. Нарушение функции почек приводит к снижению ренального клиренса гомо-цистеина и повышению его концентрации в крови [5, 6], поэтому нарастающую ГГЦ можно рассматривать как одно из проявлений прогрессирования диабетической нефропатии [3].
Экспериментальные исследования указывают на то, что основными мишенями повреждающего действия гомоцистеина являются эндотелиальные, гладкомышечные клетки сосудов, соединительная ткань, факторы коагуляции, липиды и молекулы, участвующие в регуляции синтеза оксида азота [7].
Окислительный стресс рассматривают в качестве наиболее вероятного патогенетического механизма, с помощью которого реализуются сосудистые эффекты ГГЦ. Выраженность ангиопатии у больных с СД коррелирует с уровнем свободнорадикального окисления, которое стимулируется под действием множества факторов, включая ГГЦ. Активные формы кислорода обладают повреждающим действием на эндотелиоциты клубочков, афферентных и эфферентных артериол и приводят к формированию дисфункции эндотелия, имеющей важное значение в развитии патологии подоцитов и тубулоинтерстиция [8, 9]. Эндотелиальная дисфункция сопровождается сдвигом в системе вазодилатация-вазоконстрикция в сторону последней с дальнейшим формированием интрагломерулярной гипертензии, нарушением барьерной функции эндотелия и повышением его проницаемости. Как известно, ключевую роль в регуляции функции эндотелия играет оксид азота. При сахарном диабете экспрессия эндотелиальной синтазы оксида азота ^N08) в гломерулах и эндо-телиальных клетках афферентных артериол увеличена, но при этом она не коррелирует с активностью данного фермента [8-11]. Для нокаутных по гену eN0S мышей характерно не только раннее утолщение базальной мембраны и появление экспансии
мезангиального матрикса, но также мезангиолизис, образование узелков Киммельстила-Уилсона, ар-териолярный гиалиноз, тубулоинтерстициальные изменения и патологический ангиогенез [12]. Важным фактором, влияющим на активность данного фермента при диабетической нефропатии, является гомоцистеин. ГГЦ стимулирует окисление тетраги-дробиоптерина - кофактора eN0S, нарушая его связывание с энзимом, а также приводит к увеличению уровня диметиларгинина - эндогенного ингибитора eN0S, чем способствует снижению выработки оксида азота eN0S и нарушению функции эндотелия. Предполагается также, что ГГЦ ассоциирована с увеличением активности индуцибельной синтазы оксида азота (iN0S) и последующим повышением продукции пероксинитрита и супероксид-аниона, обладающего выраженным цитотоксическим действием [13-15]. Помимо активизации проок-сидантных ферментов ГГЦ способствует также поддержанию окислительного стресса посредством снижения уровней антиокислительных ферментов -супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы [7]. В конечном итоге вышеперечисленные эффекты приводят к функциональному угасанию, апоптозу и десквамации эндотелиальных клеток, угнетению их регенерации [7, 15-17]. Более того, происходит формирование порочного круга: апоптоз эндотелио-цитов увеличивает дефицит оксида азота, локальную экспрессию цитокинов и привлечение моноцитов в субэндотелиальное пространство, стимулирует высвобождение прокоагулянтов, в частности, из телец Вейбеля-Паладе, что приводит к интрагломеруляр-ной гипертензии, повышению проницаемости гло-мерулярной базальной мембраны и формированию тромботических микроангиопатий при СД [8, 18].
Важными аспектами влияния ГГЦ на прогресси-рование ДН является как привлечение моноцитов, так и дифференцировка и созревание макрофагов костного мозга, периферических тканей и сосудистой стенки [19]. В частности, особая роль в реализации этих эффектов отводится макрофагам про-воспалительного фенотипа М1, активация которых приводит к выработки ими цитокинов, хемокинов и других медиаторов воспаления, которые, в свою очередь, способствуют привлечению новых макрофагов [20] и усугублению воспалительного процесса. Экспериментально доказано, что выработка активных форм кислорода при ГГЦ ассоциирована с повышением продукции провоспалительных цитокинов, играющих важную роль в патогенезе ДН: интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6), моноцитарного хемоаттрактантного протеина (МСР-1), фактора некроза опухолей альфа (ФНО-
альфа) [19, 21]. Гиперпродукция ИЛ-1 у животных с СД связана с увеличенной экспрессией адгезивной молекулы сосудистых клеток и Е-селектина. В свою очередь, повышенные уровни адгезивных молекул ассоциированы с инфильтрацией клубочков ТЫ [22]. В экспериментах на модели СД у животных в гломерулах и сыворотке крови выявляется повышенное содержание адгезивной молекулы сосудистых клеток и Е-селектина [23-26]. Особое внимание сейчас уделяется изучению роли ИЛ-6, который является особенно мультифункциональ-ным и вырабатывается различными типами клеток, в том числе моноцитами, лимфоцитами, фибро-бластами, эндотелиальными и мезангиальными клетками, вовлеченными в патогенез ангиопатии и нефропатии при СД [27-29]. Повышенная экспрессия мРНК ИЛ-6 выявляется в гломерулярных и мезангиальных клетках и ассоциирована с повреждением почек при ДН посредством влияния на продукцию адгезивных, хемоаттрактантных молекул и высвобождением провоспалительных цитокинов [30-32]. Экспериментально установлено наличие положительной корреляции между уровнями гомоцистеина и ИЛ-6 [19]. ФНО-альфа -провоспалительный цитокин с широким спектром биологического действия, вырабатываемый различными типами клеток, включая клетки проксимальных канальцев, мезангиальные клетки, клу-бочковые эпителиоциты и эндотелиальные клетки [33]. Повышение продукции ФНО-альфа, которое наблюдается в условиях ГГЦ, ассоциировано с пролиферацией клеток различных типов, синтезом хемокинов и адгезивных молекул [34]. ГГЦ поддерживает системное воспаление как активацией провоспалительных молекул, так и снижением экспрессии противовоспалительных молекул, в частности, фактора ингибирования миграции макрофагов [35]. Экспериментально доказано, что экскреция цитокинов с мочой непосредственно отражает интраренальное повреждение и роль гомоцистеин-опосредованного воспаления в развитии микрососудистой патологии при СД [36].
Ещё одним механизмом провоспалительного действия ГГЦ является влияние на отдельные компоненты ренин-ангиотензин-альдостерон системы. Данные литературы указывают на существование рецепторов к ренину в различных органах, в частности, в сердце, сосудах и почках, что отражает наличие локальной продукции ангиотензинов в данных органах [15, 37]. Активация этих рецепторов также стимулирует митоген-активируемые киназы, регулирующие процессы пролиферации и апоптоза с последующим формированием сосу-
дистой дисфункции [15, 38, 39]. Однако наиболее выраженные изменения сосудистого гомеостаза обусловлены действием ангиотензина-2. В настоящее время показано, что у человека, помимо АПФ-зависимого пути преобразования ангиотензи-на-1 в ангиотензин-2, существуют альтернативные пути - с участием химаз, катепсина G, тонина и других сериновых протеаз. В различных органах и тканях преобладает либо АПФ-зависимый, либо альтернативные пути образования ангиотензина-2. Считается, что в почке около 40% приходится на АПФ-независимое образование ангиотензина-2. Известно также, что при ДН содержание химаз увеличивается вдвое [40]. Полагают, что именно активация альтернативных путей образования ангиотензина-2 играет большую роль в процессах сосудистого ремоделирования. Действительно, данные литературы последних лет также указывают на связь химаз со структурной перестройкой, опосредованной индукцией активности матрикс-ных металлопротеиназ [15, 17, 41]. Более того, дегрануляция тучных клеток под влиянием ГГЦ посредством окислительного стресса способствует увеличению экспрессии в тучных клетках химазы [42], которая, по-видимому, также ассоциирована с гиперпродукцией ангиотензина-2 и последующим прогрессированием почечного повреждения. Индуцированные ангиотензином-2 эффекты запускают цепочку событий со стимуляцией макрофагов и синтезом факторов роста, что было показано в том числе и при ДН [43]. Наиболее выраженные провоспалительные эффекты ангиотензина-2 опосредованы влиянием на его рецептор первого типа (АТ-1). Экспериментальные данные указывают на то, что именно посредством воздействия на данный рецептор гомоцистеин активизирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему [44]. В ме-зангиальной клетке при активации рецептора АТ-1 увеличивается синтез и уменьшается деградация внеклеточного матрикса, повышается экспрессия факторов роста. В подоцитах через данный рецептор стимулируется сокращение их ножек, регулируется клубочковая фильтрация. В эндотелиальных клетках клубочков крысы рецептор АТ-1 участвует в синтезе хемокина RANTES [45]. Взаимосвязь ГГЦ, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и почечного гомеостаза в настоящее время активно обсуждается. Экспериментально подтверждена гомоцистеин-индуцированная активация АТ-1 с последующей стимуляцией синтеза матриксных металлопротеиназ 2, 9 и образования коллагена 1 типа посредством ERK1/2 и STAT3 сигнальных каскадов [44, 46, 47]. Также доказана гомоцистеин-
опосредованная модуляция активности тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ [48], что ассоциировано с формированием гломеруло-склероза. Более того, ГГЦ вносит вклад в реналь-ную дисфункцию посредством действия на ростовые факторы, однако нет однозначного мнения о ее влиянии на ангиогенез при СД. С одной стороны, ГГЦ ингибирует сосудистый эндотелиальный фактор роста напрямую [49, 50] и опосредованно через увеличение продукции антиангиогенных веществ - эндостатина и ангиостатина [43, 51], тем самым обеспечивая торможение пролиферации клеток и ангиогенеза. Поскольку сосудистый эндотелиальный фактор роста широко экспрессируется в почечной ткани, последствия его ингибирования могут приводить к ренальной дисфункции [8, 52]. С другой стороны - активизация АТ-1-рецепторов и дефицит оксида азота, наблюдаемые при ГГЦ, наоборот, ассоциированы с усилением ангиогенеза. Однако с учетом того, что в данном случае ангио-генез является несовершенным (патологическим), ГГЦ может вносить вклад в прогрессирование сосудистых осложнений при СД и формирование гломерулосклероза. Кроме того, данные литературы указывают на гомоцистеин-опосредованную регуляцию тромбоцитарного интегрина альфа-ИЪ/ бета-3, участвующего в агрегации тромбоцитов [53], что может также вносить вклад в формирование тромботических ангиопатий при СД.
Неоднозначна роль макрофагов фенотипа М2а и их взаимосвязь с ГГЦ при ДН. С одной стороны, макрофаги М2а участвуют в активации реакций ТИ2-типа и обладают профиброгенными свойствами [54]. В частности, было показано, что клетки этого фенотипа регулируют рост соединительной ткани, а также способствуют привлечению эо-зинофилов в очаг поражения (возможно, за счет выделения лейкотриена В4, описанного у мышей) [55], таким образом способствуя воспалительной реакции и ремоделированию. С другой стороны -макрофаги фенотипа М2 могут проявлять противовоспалительное действие. В очагах атеросклероза обнаруживается положительная корреляция экспрессии М2-маркеров и PPAR-гамма (ядерного рецептора, контролирующего макрофагальное воспаление). Активация PPAR-гамма вызывает дифференцировку моноцитов преимущественно по М2-типу, не влияя на экспрессию М2-маркеров в покоящихся или М1-макрофагах, а также в атеросклеротических очагах [56]. Установлено гомоцистеин-опосредованное снижение уровней PPAR-гамма в моноцитах [57]. С учетом того, что PPAR-гамма также экспрессируется в мезангиаль-
ных, тубулярных и интерстициальных почечных клетках и оказывает нефропротективное действие за счет торможения активации БТАТ-1, способствующего продукции компонентов внеклеточного матрикса [26, 58], ГГЦ может вносить вклад в формирование гломерулосклероза при ДН.
Установлено, что ГГЦ ассоциирована не только с дифференцировкой макрофагов по провоспали-тельному подтипу, но также с конверсией противо-спалительных макрофагов М2 в М1-подтип [46]. К настоящему моменту в литературе представлено мало информации относительно внутриклеточных механизмов, определяющих поляризацию макрофагов по фенотипам М1 и М2. Показано, что нуклеарный фактор кВ ( №-кВ) играет важную роль в классической поляризации макрофагов по фенотипу М1 [59]. В то же время, №-кВ сегодня рассматривается как ключевой транскрипционный фактор в патогенезе ДН. Активация данного регулятора генной экспрессии при ДН запускается различными стимулами, включая воздействие ангиотензина-2, цитокинов и реактивных форм кислорода, продукция которых повышается, в том числе и при ГГЦ. В свою очередь, активизация сигнального пути №-кВ приводит к увеличению экспрессии цитокинов, адгезивных молекул, ин-дуцибельной синтазы оксида азота, различных острофазовых белков и ферментов, усугубляющих воспалительный процесс в почке [60]. Экспериментально подтверждено увеличение продукции моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 в почках в условиях ГГЦ посредством активации NF-kB [61]. Активация редокс-чувствительных митоген-активируемых киназ (МАРК) ассоциирована с формированием тубулоинтерстициального, подоцитарного и мезангиального повреждения [62, 63]. Кроме того, описана ядерная транслокация №-кВ при активизации протеинкиназы С вследствие гипергликемии в мезангиальных клетках [64]. Активность данного фермента также может регулироваться свободнорадикальным окислением, которое стимулируется в условиях ГГЦ.
Другим важным аспектом патогенеза сердечнососудистых осложнений у пациентов с ДН является анемия, которая имеет сложный генез [65]. Не вызывает сомнений, что и анемия, и ГГЦ могут служить независимыми предикторами высокого риска сердечно-сосудистых событий и прогрессирования хронических осложнений СД. Вместе с тем, между этими состояниями есть много патогенетических связей, имеющих отношение к обмену витамина В12, фолиевой кислоты и железа, а также к системному воспалению.
Известно, что важную роль в метаболизме го-моцистеина выполняют кофакторы, в частности, фолиевая кислота и витамин В12. Пути биотрансформации гомоцистеина включают реакцию реме-тилирования до метионина, требующую наличия фолата и витамина В12. В свою очередь, метионин преобразуется в S-аденозилметионин, являющийся универсальным донором метильной группы в реакциях метилирования ДНК и РНК. Полагают, что нарушение метилирования ДНК вследствие дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты связано с высокими метаболическими рисками [66]. Исследования последних лет указывают на то, что гиповитаминоз В12 ассоциирован с кардиоваскуляр-ной патологией не только посредством ГГЦ, но и за счёт прямого действия на липидный профиль из-за увеличения экспрессии белков, связывающих стериновый регуляторный элемент (SREBPs), рецептора липопротеинов низкой плотности (LDLR) и повышения активности 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА-редуктазы. Экспериментальные исследования единогласно свидетельствуют о снижении выраженности оксидативного стресса и продукции хемокинов, индуцированных ГГЦ, при восполнении дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты [67, 68]. Однако атерогенное влияние ГГЦ при витаминдефицитных состояниях остается не до конца изученным. Не вполне ясным остается отсутствие значимого уменьшения сердечнососудистого риска при снижении уровня гомо-цистеина на фоне коррекции дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты [69]. Также не выявлено повышения сердечно-сосудистого риска у лиц с ГГЦ, обусловленной мутацией гена 5,10-метилен-тетрагидрофолатредуктазы (полиморфизм С677Т, генотип ТТ) [70]. Неоднозначность полученных результатов требует дальнейших исследований для уточнения роли витаминдефицитных состояний и условий реализации проатерогенных эффектов ГГЦ у пациентов с анемией при диабетической нефропатии.
Неоднозначна взаимосвязь обмена железа и обмена гомоцистеина. У пациентов с анемией при ДН может наблюдаться как дефицит железа, так и его избыточное содержание в организме. J.E. Baggott и T. Tamura (2015) установлено наличие железозави-симой конверсии аденозилгомоцистеина, цистатио-нина (in vitro) и метионина (in vivo) в гомоцистеин [71]. Другие данные указывают на положительную корреляцию между сывороточным железом и гомо-цистеином плазмы крови у мужчин с инфарктом миокарда и здоровых лиц [72], а также между гомоцистеином и ферритином [73]. У пациентов с
анемией, имеющих повышенный уровень железа, железозависимая конверсия предшественников и метаболитов гомоцистеина может вносить вклад в формирование кардиоваскулярных осложнений. Также в последние годы активно изучается роль ключевого регулятора метаболизма железа - геп-сидина. Как известно, гепсидин в настоящее время рассматривается как основной медиатор в патогенезе анемии хронических заболеваний в связи с его способностью тормозить абсорбцию железа в тонкой кишке и высвобождение железа из макрофагов [74, 75]. Регуляция секреции гепсидина осуществляется, с одной стороны, уровнем железа в организме, наличием анемии, состоянием эритро-поэза, а с другой стороны - провоспалительными цитокинами и функциональным состоянием органов, участвующих в обмене железа. Дефицит железа, анемия, угнетение эритропоэза, несмотря на достаточное количество депонированного железа, снижают продукцию гепсидина [74]. Повышение уровня провоспалительных цитокинов при ДН (в частности, гиперпродукция ИЛ-6) стимулирует экспрессию мРНК гепсидина [74, 75]. Снижение почечного клиренса гепсидина при хронической болезни почек также может вносить вклад в генез анемии при ДН [65]. Работ, посвященных изучению взаимодействия гомоцистеина и гепсидина, в настоящее время нет. Очевидно наличие взаимосвязи, опосредованной окислительным стрессом и провоспалительными цитокинами, однако могут существовать и другие механизмы.
Современные исследования также указывают на то, что посредством воздействия на N-метил-D-аспартатный рецептор эритроцитов (NMDAP) гомоцистеин способен вызывать гемолиз. Активация данного рецептора связана с изменением уровня внутриклеточного кальция и последующей пролиферацией эндотелиоцитов, гладкомышечных клеток сосудов, тромбообразованием, а также с повышением вероятности развития анемии, являющейся дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с диабетическим поражением почек [76]. Также исследования in vitro показали, что вероятность гемолиза выше при сочетании дефицита витамина В12 и высокого уровня гомоцистеина [77]. E. Zittan и соавт. (2007) установлено повышение риска развития В12-дефицитной анемии у лиц с ГГЦ, обусловленной мутацией гена 5,10-метилен-тетрагидрофолатредуктазы (полиморфизм С677Т, генотип ТТ) [78]. Из-за прооксидантного действия гомоцистеин предложено рассматривать в качестве гемолитического токсина. Молекулярные механиз-
мы развития гемолиза при ГГЦ в настоящее время уточняются. В качестве одного из потенциальных механизмов рассматривается окисление сульфги-дрильной группы гемоглобина и возникновение его внутриэритроцитарной преципитации [77].
Развитие анемии у пациентов с СД также связано с воздействием на гемопоэз провоспалительных цитокинов (ФНО-альфа, ИЛ-1, ИЛ-6 и других). Их эффекты обусловлены влиянием на пролиферацию и дифференцировку эритроидных клеток в костном мозге, продукцию ЭПО в почках и метаболизм железа [65]. Массивная макрофагальная инфильтрация при ДН также ассоциирована с высвобождением S^-содержащей инозитол-5'-фосфатазы (SHIP), участвующей в поляризации макрофагов. Данный фермент подавляет пролиферацию, жизнеспособность и активацию гемопоэтических клеток за счет транслокации к мембране и гидролиза вторичного мессенджера фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата до фосфатидилинозитол-3,4-дифосфата [58]. Более того, экспериментально доказан гомоцистеин-индуцированный апоптоз костномозговых ме-зенхимальных стволовых клеток, способных к дифференцировке в различные клеточные линии, в том числе в нефроциты, кардиомиоциты и эндо-телиоциты. Запуск апоптотических процессов в условиях ГГЦ связан с деполяризацией мембраны митохондрий и высвобождением цитохрома С, являющегося триггером активации каспаз [79].
Таким образом, ГГЦ через различные точки приложения вносит свой вклад в формирование сосудистых поражений при СД. Несмотря на отсутствие полного понимания механизмов, с помощью которых реализуются эффекты ГГЦ, ее ассоциация с формированием и прогрессированием диабетической нефропатии, анемией и сердечно-сосудистыми осложнениями очевидна. Неоднозначность и недостаточность полученных к настоящему моменту результатов исследований требует уточнения механизмов и условий реализации сосудистых эффектов ГГЦ у пациентов с кардиоренальным анемическим синдромом при СД.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Selvin E, Rawlings AM, Lutsey P et al. Fructosamine and Glycated Albumin and the Risk of Cardiovascular Outcomes and Death. Circulation 2015; 28. In press
2. Aso Y Cardiovascular disease in patients with diabetic nephropathy. Curr Mol Med 2008; 8 (6): 533-543
3. Mao S, Xiang W, Huang S, Zhang A. Association between homocysteine status and the risk of nephropathy in type 2 diabetes mellitus. Clin Chim Acta 2014; 431: 206-210
4. Wang G, Dai J, Mao et al. Folic acid reverses hyper-responsiveness of LPS-induced chemokine secretion from monocytes
in patients with hyperhomocysteinemia. Atherosclerosis 2005; 179 (2): 395-402
5. Смирнов АВ, Добронравов ВА, Голубев РВ и др. Распространенность гипергомоцистеинемии в зависимости от стадии хронической болезни почек. Нефрология 2005; 9 (2): 48-52 [Smirnov AV, Dobronravov VA, Golubev RV i dr. Rasprostranennost' gipergomocisteinemii v zavisimosti ot stadii hronicheskoj bolezni pochek. Nefrologija 2005; 9 (2): 48-52]
6. Ruan L, Chen W, Srinivasan SR et al. Plasma homocysteine is adversely associated with glomerular filtration rate in asymptomatic black and white young adults: the Bogalusa heart study. Eur J Epidemiol 2009; 24 (6): 315-319
7. Steed MM, Tyagi SC. Mechanisms of cardiovascular remodeling in hyperhomocysteinemia. Antioxid Redox Signal 2011; 15 (7): 1927-1943
8. Nakagawa T, Tanabe K, Croker BP et al. Endothelial dysfunction as a potential contributor in diabetic nephropathy. Nat Rev Nephrol 2011; 7 (1): 36-44
9. Смирнов АВ, Петрищев НН, Мнускина ММ и др. Дисфункция эндотелия и апоптоз на ранних стадиях хронической болезни почек. Тер арх 2012; 84(6): 9-15 [Smirnov AV, Petrishchev NN, Mnuskina MM et al. Disfunktciia e'ndoteliia i apoptoz na rannikh stadiiakh khronicheskoi' bolezni pochek. Ter arh 2012; 84(6): 9-15]
10. Hohenstein B, Hugo CP, Hausknecht B et al. Analysis of NO-synthase expression and clinical risk factors in human diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2008; 23 (4): 1346-1354
11. Sugimoto H, Shikata K, Matsuda M et al. Increased expression of endothelial cell nitric oxide synthase (ecNOS) in afferent and glomerular endothelial cells is involved in glomerular hyperfiltration of diabetic nephropathy. Diabetologia 1998; 41 (12): 1426-1434
12. Nakagawa T, Sato W, Glushakova O et al. Diabetic en-dothelial nitric oxide synthase knockout mice develop advanced diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2007; 18 (2): 539-550
13. Leung TM, Tipoe GL, Liong EC et al. Endothelial nitric oxide synthase is a critical factor in experimental liver fibrosis. Int J Exp Pathol 2008; 89 (4): 241-250
14. Малахов ВА, Завгородняя АН, Лычко ВС и др. Проблема оксиду азоту в неврологИ: Монографiя. Вид-во СумДПУ iм. А.С. Макаренка, Суми, 2009; 83-84 [Malahov VA, Zavgorodnjaja AN, Lychko VS i dr. Problema oksidu azotu v nevrologii: Monografija. Vid-vo SumDPU im. A.S. Makarenka, Sumi, 2009; 83-84]
15. Иванов НВ, Фогт СН, Худякова НВ. Артериальная гипертензия с позиций нейроиммуноэндокринологии. Артериальная гипертензия 2014; 20 (5): 349-354 [Ivanov NV, Fogt SN, Hudjakova NV. Arterial'naja gipertenzija s pozicij nejroimmunojendokrinologii. Arterial'naja gipertenzija 2014; 20 (5): 349-354]
16. Faraci FM. Hyperhomocysteinemia: a million ways to lose control. Arterioscler Thromb VascBiol2003; 23 (3): 371-373
17. Худякова НВ, Шишкин АН, Пчелин ИЮ, Иванов НВ. Механизмы влияния эстрогенов на сердечно-сосудистую систему. Вестн. С.-Петерб. ун-та Сер 11 2015; (1): 13-24 [Hudjakova NV, Shishkin AN, Pchelin IJu, Ivanov NV. Mehanizmy vlijanija jestrogenov na serdechno-sosudistuju sistemu. Vestn. S.-Peterb. un-ta Ser 11 2015; (1): 13-24]
18. Agrawal NK, Kant S. Targeting inflammation in diabetes: Newer therapeutic options. World J Diabetes 2014; 5(5): 697-710
19. Zhang D, Fang P, Jiang X et al. Severe hyperhomocysteinemia promotes bone marrow-derived and resident inflammatory monocyte differentiation and atherosclerosis in LDLr/ CBS-deficient mice. Circ Res 2012; 111 (1): 37-49
20. Martinez FO, Gordon S, Locati M, Mantovani A. Tran-scriptional profiling of the human monocyte-to-macrophage differentiation and polarization: new molecules and patterns of gene expression. J Immunol 2006; 177 (10): 7303-7311
21. Meng S, Ciment S, Jan M et al. Homocysteine induces inflammatory transcriptional signaling in monocytes. Front Biosci (LandmarkEd) 2013; 18: 685-695
22. Odobasic D, Kitching AR, Tipping PG, Holdsworth SR. CD80 and CD86 costimulatory molecules regulate crescentic
glomerulonephritis by different mechanisms. Kidney Int 2005; 68 (2): 584-594
23. Jude EB, Douglas JT, Anderson SG et al. Circulating cellular adhesion molecules ICAM-1, VCAM-1, P- and E-selectin in the prediction of cardiovascular disease in diabetes mellitus. Eur J Intern Med 2002; 13 (3): 185-189
24. Albertini JP, Valensi P, Lormeau B et al. Elevated concentrations of soluble E-selectin and vascular cell adhesion molecule-1 in NIDDM. Effect of intensive insulin treatment. Diabetes Care 1998; 21 (6): 1008-1013
25. Nakamura K1, Yamagishi S, Adachi H et al. Serum levels of soluble form of receptor for advanced glycation end products (sRAGE) are positively associated with circulating AGEs and soluble form of VCAM-1 in patients with type 2 diabetes. Microvasc Res 2008; 76 (1): 52-56
26. Wada J, Makino H. Inflammation and the pathogenesis of diabetic nephropathy. Clin Sci (Lond) 2013; 124 (3): 139-152
27. Hirano T, Akira S, Taga T, Kishimoto T. Biological and clinical aspects of interleukin 6. Immunol Today 1990; 11 (12): 443-449
28. Horii X Muraguchi A, Iwano M et al. Involvement of IL-6 in mesangial proliferative glomerulonephritis. J Immunol 1989; 143 (12): 3949-3955
29. Kitamura A, Hasegawa G, Obayashi H et al. Interleukin-6 polymorphism (-634C/G) in the promotor region and the progression of diabetic nephropathy in type 2 diabetes. Diabet Med 2002; 19 (12): 1000-1005
30. Zikou X, Tellis CC, Rousouli K et al. Differential membrane expression of Toll-like receptors and intracellular cytokine induction in peripheral blood monocytes of patients with chronic kidney disease and diabetic nephropathy. Nephron Clin Pract 2014; 128 (3-4): 399-406
31. Ishihara K, Hirano T. IL-6 in autoimmune disease and chronic inflammatory proliferative disease. Cytokine Growth Factor Rev 2002; 13 (4-5): 357-368
32. Suzuki D, Miyazaki M, Naka R et al. In situ hybridization of interleukin 6 in diabetic nephropathy. Diabetes 1995; 44 (10): 1233-1238
33. Imaizumi T, Itaya H, Fujita K et al. Expression of tumor necrosis factor-alpha in cultured human endothelial cells stimulated with lipopolysaccharide or interleukin-1alpha. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20 (2): 410-415
34. Nakamura A, Johns EJ, Imaizumi A et al. Effect of beta(2)-adrenoceptor activation and angiotensin II on tumour necrosis factor and interleukin 6 gene transcription in the rat renal resident macrophage cells. Cytokine 1999; 11 (10): 759-765
35. Noels H, Bernhagen J, Weber C. Macrophage migration inhibitory factor: a noncanonical chemokine important in atherosclerosis. Trends Cardiovasc Med 2009; 19 (3): 76-86
36. Vaidya VS, Niewczas MA, Ficociello LH et al. Regression of microalbuminuria in type 1 diabetes is associated with lower levels of urinary tubular injury biomarkers, kidney injury molecule-1, and N-acetyl-B-D-glucosaminidase. Kidney Int 2011; 79 (4): 464-470
37. Nguyen G, Delarue F, Burck^ C et al. Pivotal role of the renin/prorenin receptor in angiotensin II production and cellular responses to renin. J Clin Invest 2002; 109 (11): 1417-1427
38. Becher UM, Endtmann C, Tiyerili V et al. Endothelial damage and regeneration: the role of the renin-angiotensin-aldoste-rone system. Curr Hypertens Rep 2011; 13 (1): 86-92
39. Huang X Noble NA, Zhang J et al. Renin-stimulated TGF-beta1 expression is regulated by a mitogen-activated protein kinase in mesangial cells. Kidney Int 2007; 72 (1): 45-52
40. Ton4M II, Денисенко ВП, Несен АО. Стан гемодинамки та показниюв активност ферменту АПФ незалежного шляху утворення анпотензину II у хворих нацукровий дiабет i3 артерiальною ппертензю та нефропатею в динамМ л^вання кардтолом та кардталом. Мистецтво л1кування 2003; (6): 55-60 [Topchij II, Denisenko VP, Nesen AO. Stan gemodinamiki ta pokaznikiv aktivnosti fermentu APF nezalezhnogo shljahu ut-vorennja angiotenzinu II u hvorih nacukrovij diabet iz arterial'noju gipertenziju ta nefropatieju v dinamici likuvannja kardilolom ta karditalom. Mistectvo likuvannja 2003; (6): 55-60]
41. Levick SP, Me^ndez GC, Plante E et al. Cardiac mast cells:
the centrepiece in adverse myocardial remodelling. Cardiovasc Res 2011; 89 (1): 12-19
42. Fujimi K, Uehara X Abe S et al. Homocysteine-induced oxidative stress upregulates chymase in mouse mastocytoma cells. Hypertens Res 2010; 33 (2): 149-154
43. Топчий ИИ. Воспалительный компонент при диабетической нефропатии - новые возможности в ренопротекции? Укранський тержурн 2005; (1): 93-99 [Topchij II. Vospalitel'nyj komponent pri diabeticheskoj nefropatii novye vozmozhnosti v renoprotekcii? Ukrains'kij terapevtichnij zhurnal 2005; (1): 93-99]
44. Sen U, Herrmann M, Herrmann W, Tyagi SC. Synergism between AT1 receptor and hyperhomocysteinemia during vascular remodeling. Clin Chem Lab Med 2007; 45 (12): 1771-1776
45. Burns KD. Angiotensin II and its receptors in the diabetic kidney. Am J Kidney Dis 2000; 36 (3): 449-467
46. Vacek TP, Rehman S, Neamtu D, et al. Matrix metallopro-teinases in atherosclerosis: role of nitric oxide, hydrogen sulfide, homocysteine, and polymorphisms. Vasc Health Risk Manag 2015; 11: 173-183
47. Sen U, Rodriguez WE, Tyagi N et al. Ciglitazone, a PPAR-gamma agonist, ameliorates diabetic nephropathy in part through homocysteine clearance. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008; 295 (5): E1205-E1212
48. Solini A, Santini E, Nannipieri M, Ferrannini E. High glucose and homocysteine synergistically affect the metalloproteinases-tissue inhibitors of metalloproteinases pattern, but not TGFв expression, in human fibroblasts. Diabetologia 2006; 49 (10): 2499-2506
49. Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 2003; 9 (6): 669-676
50. Pushpakumar SB, Kundu S, Metreveli N, Sen U. Folic acid mitigates angiotensin-II-induced blood pressure and renal remodeling. PLoS One 2013; 8 (12): e83813
51. Hajitou A, Grignet C, Devy L et al. The antitumoral effect of endostatin and angiostatin is associated with a down-regulation of vascular endothelial growth factor expression in tumor cells. FASEB J 2002; 16 (13): 1802-1804
52. Advani A, Kelly DJ, Advani SL et al. Role of VEGF in maintaining renal structure and function under normotensive and hypertensive conditions. Proc Natl Acad Sci U S A 2007; 104 (36): 14448-14453
53. McGarrigle SA, O'Neill S, Walsh GM et al. Integrin 6(IIb) в3 exists in an activated state in subjects with elevated plasma homocysteine levels. Platelets 2011; 22 (1): 65-73
54. Anders HJ, Ryu M. Renal microenvironments and macrophage phenotypes determine progression or resolution of renal inflammation and fibrosis. Kidney Int 2011; 80 (9): 915-925
55. Kreider T, Anthony RM, Urban JF Jr, Gause WC. Alternatively activated macrophages in helminth infections. Curr Opin Immunol 2007; 19 (4): 448-453
56. Bouhlel MA, Derudas B, Rigamonti E et al. PPARgamma activation primes human monocytes into alternative M2 macrophages with anti-inflammatory properties. Cell Metab 2007; 6
(2): 137-143
57. Yideng J, Zhihong L, Jiantuan X et al. Homocysteine mediated PPARalpha, gamma DNA methylation and its potential pathogenic mechanism in monocytes. DNA Cell Biol 2008; 27
(3): 143-150
58. Tang SC, Yiu WH, Lin M, Lai KN. Diabetic nephropathy and proximal tubular damage. J Ren Nutr 2015; 25 (2): 230-233
59. Монастырская ЕА, Лямина CB, Малышев ИЮ. М1 и М2 фенотипы активированных макрофагов и их роль в иммунном ответе и патологии. Патогенез 2008; 6 (4): 31-39 [Monastyrskaja EA, Ljamina CV, Malyshev IJu. M1 i M2 fenotipy aktivirovannyh makrofagov i ih rol' v immunnom otvete i patologii. Patogenez 2008; 6 (4): 31-39]
60. Lee FT, Cao Z, Long DM et al. Interactions between angiotensin II and NF-kappaB-dependent pathways in modulating macrophage infiltration in experimentaldiabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2004; 15 (8): 2139-2151
61. Hwang SX Woo CW, Au-Yeung KK et al. Homocysteine stimulates monocyte chemoattractant protein-1 expression in the
kidney via nuclear factor-kappaB activation. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 294 (1): F236-F244
62. Kumagai H, Katoh S, Hirosawa K et al. Renal tubulointer-stitial injury in weanling rats with hyperhomocysteinemia. Kidney Int 2002; 62 (4): 1219-1228
63. Ingram AJ, Krepinsky JC, James L et al. Activation of mesangial cell MAPK in response to homocysteine. Kidney Int 2004; 66 (2): 733-745
64. Kumar A, Hawkins KS, Hannan MA, Ganz MB. Activation of PKC-beta (I) in glomerular mesangial cells is associated with specific NF-kappaB subunit translocation. Am J Physiol Renal Physiol 2001; 281 (4): F613-F619
65. Пчелин ИЮ, Шишкин АН. Механизмы развития и клиническое значение анемии у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа. ВестнС.-Петербун-та Сер 11 2010; (2): 73-80 [Pchelin IJu, Shishkin AN. Mehanizmy razvitija i klinicheskoe znachenie anemii u pacientov s saharnym diabetom 1 i 2 tipa. Vestn S.-Peterb un-ta Ser 11 2010; (2): 73-80]
66. Sinclair KD, Allegrucci C, Singh R et al. DNA methylation, insulin resistance, and blood pressure in offspring determined by maternal periconceptional B vitamin and methionine status. Proc Natl Acad Sci U S A 2007; 104 (49): 19351-19356
67. Solomon LR. Functional cobalamin (vitamin B12) deficiency: role of advanced age and disorders associated with increased oxidative stress. Eur J Clin Nutr 2015; 69 (6): 687-692
68. Wang X Wang G, Zhang FC et al. Folic acid attenuates homocysteine induced human monocytes chemokine secretion via reducing NADPHoxidase activity [abstract]. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi 2007; 35 (10): 956-959
69. Yang HT, Lee M, Hong KS et al. Efficacy of folic acid supplementation in cardiovascular disease prevention: an updated meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Intern Med 2012; 23 (8): 745-754
70. Brattstnjm L, Wilcken DE. Homocysteine and cardiovascular disease: cause or effect? Am J Clin Nutr 2000; 72 (2): 315-323
71. Baggott JE, Tamura T. Homocysteine, iron and cardiovascular disease: a hypothesis. Nutrients 2015; 7 (2): 1108-1118
72. Mattioli AV, Bonetti L, Zennaro M et al. Acute myocardial infarction in young patients: nutritional status and biochemical factors. Int J Cardiol 2005; 101 (2): 185-190
73. Schiepers OJG, Durga J. Response to Baggott and Tamura: «Serum iron parameters and plasma total homocysteine concentrations». J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2011; 66A: 657-658
74. Arezes J, Nemeth E. Hepcidin and iron disorders: new biology and clinical approaches. Int J Lab Hematol 2015; 37 [Suppl 1]: 92-98
75. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood 2003; 102 (3): 783-788
76. Makhro A, Wang J, Vogel J et al. Functional NMDA receptors in rat erythrocytes. Am J Physiol Cell Physiol 2010; 298 (6): C1315-C1325
77. Acharya U, Gau JT, Horvath W et al. Hemolysis and hyperhomocysteinemia caused by cobalamin deficiency: three case reports and review of the literature. J Hematol Oncol 2008; 1: 26
78. Zittan E, Preis M, Asmir I et al. High frequency of vitamin B12 deficiency in asymptomatic individuals homozygous to MTHFR C677T mutation is associated with endothelial dysfunction and homocysteinemia. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007; 293 (1): H860-H865
79. Cai B, Li X, Wang Y et al. Apoptosis of bone marrow mesenchymal stem cells caused by homocysteine via activating JNK signal. PLoS One 2013; 8 (5): e63561
Работа выполнена при поддержке гранта Президента РФ МК-5632.2015.7.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила в редакцию: 15.03.2015 г.
Принята в печать: 02.11.2015 г.
