CC BY
32DOI: 10.26442/2075-1753_2018.7.41 -45
Гиперактивный мочевой пузырь у мультиморбидных больных. Что нужно помнить?
Е.С.Коршунова1-3, М.Н.Коршунов3,4
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России. 125284, Россия, Москва, 2-й Боткинский пр., д. 3; 2ФГБНУ «Научный центр неврологии». 125367, Россия, Москва, Волоколамское ш., д. 80;
3ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ. 121359, Россия, Москва, ул. Маршала Тимошенко, д. 19, стр. 1а;
4Российско-немецкий центр репродукции и клинической эмбриологии ЗАО «Поколение NEXT». 109544, Россия, Москва, ул. Школьная, д. 40-42 ee_korshunova@ mail. ru
Мультиморбидность (коморбидность) - это сочетание у одного больного двух и/или более хронических заболеваний, патогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени у пациента вне зависимости от активности каждого из них. По мнению Всемирной организации здравоохранения, в период между 2000 и 2050 г. доля населения мира в возрасте более 60 лет удвоится с около 11 до 22%. Возрастет и доля больных, страдающих несколькими хроническими заболеваниями. Сегодня помимо терапевтов с проблемой мультиморбидности сталкиваются и узкие специалисты. В статье рассматриваются вопросы лечения больных с гиперактивным мочевым пузырем с позиций коморбидности, необходимости понимания патогенеза основных заболеваний человечества и фармакокинетики лекарственных средств. Ключевые слова: мультиморбидность, гиперактивный мочевой пузырь, троспиум, М-холиноблокатор, цитохром P450.
Для цитирования: Коршунова Е.С., Коршунов М.Н. Гиперактивный мочевой пузырь у мультиморбидных больных. Что нужно помнить? Consilium Medicum. 2018; 20 (7): 41-45. DOI: 10.26442/2075-1753_2018.7.41-45
Review
Hyperactive bladder in multimorbid patients. What should be remembered?
E.S.Korshunova1-3, M.N.Korshunov34
1National Medical Research Center of Radiology of the Ministry of Health of the Russian Federation. 125284, Russian Federation, Moscow, 2-i Botkinskii pr., d. 3; 2Research Center of Neurology. 125367, Russian Federation, Moscow, Volokolamskoe sh., d. 80;
3Central State Medical Academy of the President of the Russian Federation. 121359, Russian Federation, Moscow, ul. Marshala Timoshenko, d. 19, str. 1a; 4Russian-German Center for Reproduction and Clinical Embryology of Generation NEXT 109544, Russian Federation, Moscow, ul. Shkol'naia, d. 40-42 ee_korshunova@ mail. ru
Abstract
Multimorbidity (comorbidity) is a presence of two or more co-occurring chronic diseases in one patient that are pathogenically inter-related or simultaneous irrespective of disease activity. According to the World Health Organization analysis, between 2000 and 2050 years the percentage of people older than 60 years will double from 11% to 22%. The proportion of patients with comorbid chronic diseases will also increase. Apart from therapists, specialized doctors also face the problem of multimorbidity nowadays. The article discusses treatment of hyperactive bladder patients from the perspective of comorbidity and understanding of major diseases pathogenesis and pharmacologic agents pharmacokinetics. Key words: multimorbidity, hyperactive bladder, Trospium, M-cholinoblocker, cytochrome P450.
For citation: Korshunova E.S., Korshunov M.N. Hyperactive bladder in multimorbid patients. What should be remembered? Consilium Medicum. 2018; 20 (7): 41-45. DOI: 10.26442/2075-1753_2018.7.41-45
Мультиморбидность (коморбидность) - это сочетание у одного больного двух и/или более хронических заболеваний, патогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени у пациента вне зависимости от активности каждого из них [1].
По мнению Всемирной организации здравоохранения, в период между 2000 и 2050 г. доля населения мира в возрасте более 60 лет удвоится с около 11 до 22%. В соответствии с прогнозами абсолютная численность лиц в возрасте 60 лет и старше увеличится с 901 млн в 2015 г. до 1,4 млрд к 2030 г. и 2,1 млрд к 2050 г. и может достигнуть 3,2 млрд в 2100 г. [2]. Соответственно, возрастет и доля больных, страдающих несколькими хроническими заболеваниями.
Сегодня помимо терапевтов с проблемой мультиморбидности сталкиваются и узкие специалисты. В работе А.Л.Верткина и А.С.Скотникова подчеркивается, что такие врачи крайне редко обращают внимание на сосуществование у одного больного целого спектра болезней и преимущественно занимаются лечением профильного заболевания. В существующей практике урологи, гинекологи, оториноларингологи, офтальмологи, хирурги и другие специалисты зачастую выносят в диагноз лишь «свое» заболевание, отдавая поиск сопутствующей патологии на от-
куп другим специалистам [3]. В последние годы мировое медицинское сообщество все чаще говорит о мультидис-циплинарном подходе, коморбидности, необходимости понимания патогенеза основных заболеваний человечества и фармакокинетики лекарственных средств.
По данным доклада von D.Stillfried и соавт. (2012 г.), назначения урологических препаратов среди людей старше 65 лет имеют большую процентную долю по сравнению с предписаниями других специалистов. По прогнозам ситуация не изменится до 2025 г. [4]. Одной из глобальных урологических проблем, встречающихся в старшем возрасте, является гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) -симптомокомплекс, который включает ургентные позывы к мочеиспусканию, учащенное дневное и ночное мочеиспускание, а в ряде случаев и ургентное недержание мочи.
Так, недержание мочи, по разным данным, встречается у 10-50% пациентов [5-7]. Большая часть этих больных страдают именно ургентным типом инконтиненции. Современные эпидемиологические исследования свидетельствуют о большой социальной значимости данного состояния. Так, в американском исследовании NOBLE - The National Ove-ractive Bladder Evaluation (2003 г.; n=5204) признаки ГМП определялись у 16,0% мужчин и 16,9% женщин [8].
Рис. 1. Состояния «хуже смерти» у госпитализированных пациентов с серьезными заболеваниями [11].
%
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
недержа- необходи- невозмож- посто-
умеренно
ние кала мость в ап-и мочи парате искусственного дыхания для поддержания жизни
ность янное спу- ность пита- мость в по- специали- можность выражен-
вставать с танное со- ния только стоянном зирован- выходить ные боле-
постели стояние через зонд посторон- ном учреж- из дома в вые ощу-
сознания для поддер- нем уходе дении с по- течение щения в
жания жиз- стоянным всего дня течение
ни уходом всего дня
I Намного лучше смерти | „ Несколько лучше смерти
Немного лучше смерти Ъ Не лучше и не хуже смерти Хуже смерти
возможность передвигаться только в инвалидном кресле
0
Одно из крупнейших международных исследований EPIC (n=19 165), проведенное в четырех странах Европы и Канаде, позволило выявить, что симптомы ГМП отмечали 10,8% мужчин и 12,8% женщин [9].
Известно также, что ГМП оказывает значительное влияние на качество жизни больных (особенно старшего возраста), нарушая ритмы сна и бодрствования, приводя к депрессии и социально дезадаптируя людей [10].
Интересное исследование проведено E.Rubin и соавт., 2016. 180 больным старше 60 лет, страдающим серьезными заболеваниями (злокачественными новообразованиями, застойной сердечной недостаточностью III-IV класса или тяжелой обструктивной болезнью легких), предлагалось определить свое состояние здоровья в сочетании с определенными физическими и когнитивными нарушениями. Пациенты оценивали каждый статус по 5-балльной шкале Ликерта, в которой градация от 1-й ступени подразумевает «состояние - хуже, чем смерть» до 5-й - «лучше данное состояние, чем смерть». 124 (68,9%) респондента сочли, что жить с недержанием мочи или кала «равнозначно» и даже «хуже, чем смерть» (рис. 1) [11].
Причинами возникновения ГМП могут быть следующие состояния:
1. Ультраструктурные изменения миоцитов детрузора: мелкоочаговая лимфоцитарно-плазмоцитарная инфильтрация и межпучковый и межволоконный (межклеточный) фиброз со значительными разрастаниями соединительной ткани [12].
2. Нарушение иннервации. В норме накопление и опорожнение мочевого пузыря обеспечиваются слаженным взаимодействием вегетативной и соматической нервной системы. Сокращение детрузора обеспечивается парасимпатической иннервацией посредством ацетилхолининду-цированной стимуляции М2- и М3-рецепторов. И наоборот, симпатическая нервная система с помощью норадре-налина снижает тонус детрузора и сокращает шейку мочевого пузыря, создавая предпосылки для накопления мочи. Произвольное сокращение поперечно-полосатого сфинктера уретры и мышц тазового дна находится под контролем соматической нервной системы, опосредованным взаимодействием ацетилхолина с никотиновыми рецепторами. Высшими невральными центрами являются продолговатый, средний мозг и кора. Нарушение физиологических процессов на любом из перечисленных уровней при-
водит к непроизвольным сокращениям детрузора и появлению симптомов ГМП [13].
3. Эстрогеновый дефицит. Недостаток женских половых гормонов в постменопаузе ассоциирован с высокой восприимчивостью к инфекциям [14] и атрофией слизистой оболочки, что приводит к появлению ирритативных симптомов [15].
4. Анатомические изменения. Генитальный пролапс и гиперплазия простаты могут приводить к обструкции нижних мочевых путей и обусловливать симптомы ГМП. Высокое внутрипузырное давление при мочеиспускании в сочетании со слабым потоком мочи может привести к развитию ирритативной симптоматики, с одной стороны, а остаточный объем мочи на фоне затрудненного опорожнения -к инфекционно-воспалительным изменениям - с другой [13]. Оба состояния вызывают симптомы накопления мочевого пузыря. Другими причинами обструкции могут быть: фимоз, стриктуры уретры, инородные тела, опухоли мочевого пузыря и детрузорно-сфинктерная диссинергия.
5. Прием ряда лекарственных средств: а1-адреноблока-торы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента,
Таблица 1. Типы мускариновых рецепторов и их распределение в тканях
Типы рецепторов Локализация
Mi Головной мозг (кора, гиппокамп), железы, симпатические ганглии
М2 Сердце, задний мозг, гладкая мускулатура
Мз Гладкая мускулатура, железы, головной мозг
М4 Базальные отделы переднего мозга, стриатум
М5 Черная субстанция
Таблица 2. Аффинность антимускариновых препаратов к разным типам мускариновых рецепторов (по K.Ikeda и соавт., 2002) [18]
Название М1 М2 М3 М4 М5
Солифенацин 7,6 6,9 8,0 - -
Оксибутинин 8,7 7,8 8,9 8,0 7,4
Толтеродин 8,8 8,0 8,5 7,7 7,7
Троспиум 9,1 9,2 9,3 9,0 8,6
блокаторы кальциевых каналов, аналоги g-аминомасляной кислоты, ингибиторы моноаминоксидазы типа B, мио-релаксанты, статины, литий, нейролептики, нестероидные противовоспалительные препараты, парасимпатомиме-тики, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, агонисты се-ротонина и симпатомиметики. В группе пожилых больных по возможности лечение данными препаратами должно быть прекращено. Помимо этого препараты с потенциальными диабетоген-ными эффектами (кортикостероиды, статины, b-адреноблокаторы, тиазид-ные диуретики, клозапин или оланза-пин) могут вызывать недержание мочи вследствие потери центрального контроля над мочевым пузырем [16].
Таким образом, ГМП - это синдром, являющийся вторичным по отношению к ряду урологических, гинекологических и неврологических заболеваний, а также может быть вызван приемом лекарственных препаратов. Клиницисту следует рассматривать коморбид-ного больного с подобным недугом через призму мультисистемного подхода и индивидуализированной медицины.
Основным направлением лечения больных с ГМП служит медикаментозная терапия, а именно - М-холинобло-каторы, таргетными точками применения которых являются М-холиноре-цепторы. Данных видов рецепторов выделено пять, преимущественное распределение по органам и структурам отражено в табл. 1.
Так, в гладких миоцитах детрузора располагаются М2-рецепторы, доля которых составляет 80%, и М3-рецепто-ры - 20%. Но именно последние отвечают за непосредственное сокращение мочевого пузыря, в то время как М2-ре-цепторы участвуют в этом процессе опосредованно - через аденилатцикла-зу посылают импульсы к симпатической нервной системе, к В3-рецепторам, которые ответственны за состояние покоя (фазу накопления мочевого пузыря). Получая сигнал от М2-рецепторов, В3-рецепторы прекращают свое действие, и создаются предпосылки для сокращения детрузора. Кроме того, в последние десятилетия появились данные о том, что в патогенезе ГМП могут принимать участие не только М2/М3-рецеп-торы детрузора, но также и другие типы мускариновых рецепторов, расположенных на клетках уротелия и в суб-уротелиальном пространстве [17].
В настоящее время в Российской Федерации антимускариновыми препаратами, доступными для лечения больных с ГМП, являются оксибути-нин, толтеродин, солифенацин и трос-пиум. Данные лекарственные средства имеют ряд различий и прежде всего -по сродству к мускариновым рецепторам (табл. 2).
Максимальным сродством ко всем типам мускариновых рецепторов обладает троспиум. Как и толтеродин, он относится к неселективным анти-мускариновым препаратам с одинаковой аффинностью ко всем рецепторам. Оксибутинин и солифенацин имеют крайне высокое сродство к М3-рецеп-торам, более выраженное, чем к М2/М5-рецепторам, причем с небольшим отличием между М3- и М^М4-ре-цепторами. Таким образом, критерию максимального сродства к М3- и М2-рецепторам (располагающимся в гладкомышечных элементах мочевого пузыря и играющим ведущую роль в сокращении детрузора) из представленных препаратов отвечает трос-пиум. Это позволяет предположить его более высокую эффективность в ослаблении симптомов ГМП.
Следующим важным различием ан-тимускариновых препаратов являются их физико-химические свойства. Так, оксибутинин, толтеродин и солифена-цин являются третичными аминами в отличие от троспиума - четвертичного аммониевого соединения (рис. 2).
На рис. 2 показано, что третичные амины - нейтральные вещества, в то время как четвертичный - имеет положительный заряд. Данная особенность делает троспиум гидрофильным препаратом, тогда как оксибутинин, тол-теродин и солифенацин являются ли-пофильными. Олеофильность позволяет легче проникать через клеточные мембраны. Данное свойство необходимо учитывать при назначении лечения мультиморбидным больным пожилого возраста. Так, троспиум, обладая гидрофильностью, практически не проникает через гематоэнцефаличе-ский барьер и не приводит к развитию побочных эффектов со стороны центральной нервной системы (ЦНС). Подтверждения этому можно найти в мировой литературе.
В открытом проспективном исследовании A.Pietzko и соавт. (1994 г.) у здоровых добровольцев после перо-рального или внутривенного применения троспиума либо оксибутинина оценивали изменения электрической активности головного мозга. Количественная оценка многоканальной электроэнцефалограммы показала статистически значимое снижение активности а- и Р-ритмов только после приема оксибутинина [19].
В работе I.Katz и соавт. (1998 г.) оценивали когнитивный дефицит у пожилых пациентов на фоне приема оксибу-тинина. Авторы подчеркивают, что данное лекарственное средство может вызывать дополнительное снижение интеллекта у больных старшего возраста. Врач, назначающий подобные препараты, должен отслеживать когнитивный статус каждого пациента [20].
троспия хлорид
табл. 5 мг, 15 мг и 30 мг ._ —■— .
Совершенная ^ структура -непревзойденные преимущества . и
4 ■'
fFlr
Высший уровень безопасности
о
и эффективности
ч
терапии гиперактивного мочевого пузыря
Антихолинергический препарат для лечения гиперактивного мочевого пузыря, обладающий исключительным комплексом преимуществ:
— Эффективность и безопасность на высоком уровне.
— Не вызывает побочных эффектов со стороны ЦНС, так как не преодолевает гематоэнцефалический барьер.
— Нет метаболизма в печени.
— Отсутствует взаимодействие с другими лекарствами.
Производитель Dr. Pfleger (Германия)
www.spasmex.ru Эксклюзивный дистрибьютор:
ПРО.МЕД.ЦС Прага а.о. 1FRO.MED.CS (Чешская Республика) ' Praha а* S. Тел./факс: (495) 665-61-03
Л ПЛ
Е^.Ко^иг^а et а1. / Consilium ММсит. 2018; 20 (7): 41-45.
КЖотаск, K.Heilman (2003 г.) описали клинический случай. Женщине 46 лет в связи с симптомами ГМП был назначен толтеродин в стандартной дозе. На фоне проводимого лечения пациентка перестала отмечать ургентные позывы и недержание мочи, однако отметила снижение памяти. По данным вербального теста Хопкинса, показатели когнитивного статуса значительно улучшились через 1 мес после отмены толтеродина. Авторы пришли к выводу, что либо когнитивная дисфункция является общим результатом лечения толтеродином (а при отсутствии тестирования остается нераспознанной), либо причина - аббе-рантный метаболизм препарата или повышенная чувствительность к нему вследствие зарождающейся болезни Альцгеймера [21].
Позднее точка зрения о негативном влиянии третичных аминов на когнитивную функцию была подтверждена в клинико-экспериментальной работе E.Callegari и со-авт. (2011 г.). Крысам вводили 5-гидроксиметил-толтеро-дин, дарифенацин, оксибутинин, солифенацин, толтеро-дин или троспиум подкожно. Через 1 ч после инъекции определяли концентрацию исследуемого препарата в плазме, головном мозге и цереброспинальной жидкости. Данные биологические субстанции были выбраны потому, что побочные эффекты со стороны ЦНС связаны с селективностью лекарственного средства к подтипам мус-кариновых рецепторов и способностью активного вещества пересекать гематоэнцефалический барьер, где Р-гли-копротеин играет ведущую роль в ограничении проницаемости. По результатам работы оказалось, что проницаемость головного мозга была низкой для холиноблока-торов, являющихся субстратами Р-гликопротеина (5-гид-роксиметил-толтеродин, дарифенацин и троспиум), и значительной для остальных (оксибутинин, солифенацин и толтеродин) [22].
Таким образом, у пожилых коморбидных больных назначение гидрофильного четвертичного амина - троспиу-ма позволяет свести к минимуму такие побочные эффекты, как снижение интеллекта, памяти и спутанности сознания.
Кроме того, говоря о гидрофильности, нельзя не отметить, что троспиум на 80% выводится с мочой. Данная особенность позволяет активному веществу воздействовать не только на нервную систему, но и на уротелий. На сегодняшний день функция эпителия мочевого пузыря остается до конца невыясненной. Достоверно известно, что эта структура содержит ряд рецепторов, включая М-холино-рецепторы, и способна модулировать действия ряда медиаторов. Так, при растяжении уротелий может выделять аденозинтрифосфат, который стимулирует С-волокна и активирует патологическую афферентную импульсацию. Такие сигналы воспринимаются ЦНС как позыв к мочеиспусканию [23]. Кроме того, уротелий синтезирует ацетил-холин, непосредственно активирующий М-холинорецеп-торы. При избыточном синтезе данного медиатора нервными окончаниями он может депонироваться в уротелии, а затем вновь выделяться из него, вызывая сокращения детрузора [24]. Таким образом, прямое воздействие на мускариновые рецепторы уротелия способно подавлять спонтанные сокращения гладких миоцитов. Данная парадигма находит подтверждение в экспериментальной работе Y.Kim и соавт. (2005 г.), когда карбахолом крысам создавали детрузорную гиперактивность. После этого в мочевые пузыри грызунов вводили мочу здоровых людей, принимавших троспиум, толтеродин или оксибутинин. Исследование показало, что спонтанные сокращения детрузора блокировались только мочой субъектов, использовавших троспиум [25].
Следующей особенностью троспиума является отсутствие метаболизма в печени, так как не обнаружено его взаимодействия с изоферментами цитохрома Р450.
Цитохром Р450 - общее название ферментов семейства Р450. Система цитохрома Р450 участвует в окислении многочисленных эндогенных и экзогенных соединений. Ферменты этой группы играют важную роль в обмене стероидов, желчных и ненасыщенных жирных кислот, феноль-ных метаболитов, а также в нейтрализации лекарств [26]. Все М-холиноблокаторы, используемые для купирования симптомов ГМП, за исключением троспиума, метаболизи-руются ферментами цитохрома Р450: либо CYP2D6, либо CYP3A4 [27-29]. Известен факт, что препараты дарифена-цин, фезотеродин, оксибутинин, пропиверин, солифена-цин и толтеродин следует применять с осторожностью вместе с ингибиторами CYP2D6 и CYP3A4, такими как хи-нидин, пароксетин или кетоконазол [30, 31]. Однако информация об ингибирующем эффекте М-холиноблокато-ров по отношению к остальным семи основным человеческим цитохромам, опосредующим 90% всего метаболизма лекарственных цитохромных средств, ограничена [32]. Мультиморбидные больные часто получают полифармакотерапию. В тех случаях, когда несколько лекарственных средств в печени метаболизируются одним ферментом, им приходится вступить в конкурентную связь за активный центр этого биокатализатора. Результатом может быть изменение действия препаратов. Троспиум лишь в малой степени может подвергаться метаболизму в печени. Вероятность его фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными средствами минимальна.
Подводя итоги, надо подчеркнуть, что лечение пожилых людей с ГМП должно рассматриваться не как купирование изолированного урологического синдрома, а как часть общего состояния мультиморбидных больных с полифармакотерапией. С этой точки зрения троспиум имеет несколько уникальных преимуществ: наибольшее среди всех анти-мускариновых препаратов сродство к М2/М3-рецепторам,
отсутствие метаболизма в печени и конкуренции с другими лекарственными средствами, высокую концентрацию в моче и непосредственное действие на уротелий, слабое проникновение через гематоэнцефалический барьер и невысокую частоту побочных эффектов со стороны ЦНС.
Литература/References
1. Van den Akker M, Buntinx F, Metsemakers JF et al. Multimorbidity in general practice: prevalence, incidence, and determinants of co-occurring chronic and recurrent diseases. J Clin Epidemiol 1998; 51 (5): 367-75.
2. http://www.who.int/ageing/ageing-global-strategy-draft1-ru.pdf
3. Верткин А.Я., Скотников A.C. Коморбидность. Лечащий врач. 2013; 8: 66-8. / Vert-kin A.L., Skotnikov A.S. Komorbidnost. Lechashchiy vrach. 2013; 8: 66-8. [in Russian]
4. Von Stillfried D, Czihal T, Leibner M. Development of urology due to the demographic change. Praxisforum Urdogie. Leipzig. 29.09.2012.
5. Ouslander JG, Kane RL, Abrass IB. Urinary incontinence in elderly nursing home patients. JAMA 1982; 248: 1194-8.
6. Diokno AC, Estanol MVC, Ibrahim IA et al. Prevalence of urinary incontinence in community dwelling men: a cross sectional nationwide epidemiological survey. Int Urol Nephrol 2007; 39: 129-36.
7. Wu JM, Vaughan CP, Goode PS et al. Prevalence and trends of symptomatic pelvic floor disorders in U.S. women. Obstetr Gynecol 2014; 123: 141-8.
8. Stewart WF, Van Rooyen JB, Cundiff GW et al. Prevalence and burden of overactive bladder in the United States. W J Urol 2003; 20: 327-36.
9. Irwin DE, Milsom I, Hunskaar S et al. Population-based survey of urinary incontinence, overactive bladder, and other lower urinary tract symptoms in five countries: results of the EPIC study. Eur Urol 2006; 50 (6): 1306-14.
10. Brown JS, McGhan WF, Chokroverty S. Comorbidities associated with overactive bladder. Am J Manag Care 2000; 6 (Suppl. 11): S574-9.
11. Rubin EB, Buehler AE, Halpern SD. States Worse Than Death Among Hospitalized Patients With Serious Illnesses. JAMA Intern Med 2016; 176 (10): 1557-9. DOI: 10.1001/ja-mainternmed.2016.4362
12. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Неймарк А.И. и др. Роль структурно-функциональных изменений гладкомышечных клеток детрузора и предстательной железы в развитии гиперактивного мочевого пузыря. Фундаментальные исследования. 2012; 5 (1): 68-73. / Lushnikova E.L., Nepomniashchikh L.M., Neimark A.I. i dr. Rol' struk-turno-funktsional'nykh izmenenii gladkomyshechnykh kletok detruzora i predstatel'noi zhelezy v razvitii giperaktivnogo mochevogo puzyria. Fundamental'nye issledovaniia. 2012; 5 (1): 68-73. [in Russian]
13. Коршунова Е.С. Диагностика и лечение симптомов нижних мочевых путей у больных болезнью Паркинсона в сочетании и без доброкачественной гиперплазии простаты. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2006. / Korshunova E.S. Diagnostika i lechenie simp-tomov nizhnikh mochevykh putei u bol'nykh bolezn'iu Parkinsona v sochetanii i bez dobrokac-hestvennoi giperplazii prostaty. Avtoref. dis. . kand. med. nauk. M., 2006. [in Russian]
14. Lüthje P, Hirschberg AL, Brauner A. Estrogenic action on innate defense mechanisms in the urinary tract. Maturitas 2014; 77 (1): 32-6. DOI: 10.1016/j.maturitas.2013.10.018
15. Robinson D, Cardozo L, Milsom I et al. Oestrogens and overactive bladder. Neurourol Urodyn 2014; 33 (7): 1086-91. DOI: 10.1002/nau.22464
16. Yamaguchi C, Sakakibara R, Uchiyama T et al. Overactive bladder in diabetes: a peripheral or central mechanism? Neurourol Urodyn 2007; 26 (6): 807-13.
17. Mansfield KJ, Liu L, Mitchelson FJ et al. Muscarinic receptor subtypes in human bladder detrusor and mucosa, studied by radioligand binding and quantitative competitive RT-PCR: changes in ageing. Br J Pharm 2005; 144: 1089-99.
18. Ikeda K, Kobayashi S, Suzuki M et al. M3 receptor antagonism by the novel antimuscari-nic agent solifenacin in the urinary bladder and salivary gland. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2002; 366: 97-103.
19. Pietzko A, Dimpfel W, Schwantes U, Topfmeier P. Influences of trospium chloride and oxy-butynin on quantitative EEG in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1994; 47: 337-43.
20. Katz IR, Sands LP, Bilker W et al. Identification of medications that cause cognitive impairment in older people: the case of oxybutynin chloride. J Am Geriatr Soc 1998; 46 (1): 8-13.
21. Womack KB, Heilman KM. Tolterodine and memory: dry but forgetful. Arch Neurol 2003; 60 (5): 771-3.
22. Callegari E, Malhotra B, Bungay PJ et al. A comprehensive non-clinical evaluation of the CNS penetration potential of antimuscarinic agents for the treatment of overactive bladder. Br J Clin Pharmacol 2011; 72 (2): 235-46. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2011.03961 .x
23. Ferguson DR, Kennedy I, Burton TJ. ATP is released from rabbit urinary bladder epithelial cells by hydrostatic pressure changes - a possible sensory mechanism? J Physiol 1997; 505:503-11.
24. Hanna-Mitchell AT, Beckel JM, Barbadora S et al. Non-neuronal acetylcholine and urinary bladder urothelium. Life Sci 2007; 80: 2298-302.
25. Kim Y, Yoshimura N, Masuda H et al. Intravesical instillation of human urine after oral administration of trospium, tolterodine and oxybutynin in a rat model of detrusor overactivity. BJU Int 2005; 97: 400-3.
26. Ortiz de Montellano, Paul R. Cytochrome P450: structure, mechanism, and biochemistry. 3rd ed. New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2005.
27. Guay DRP. Clinical pharmacokinetics of drugs used to treat urge incontinence. Clin Phar-macokinet 2003; 42: 1243-85.
28. Ohtake A, Saitoh C, Yuyama H. Pharmacological characterization of a new antimuscarinic agent, solifenacin succinate, in comparison with other antimuscarinic agents. Biol Pharm Bull 2007; 30: 54-8.
29. Chapple CR, Khullar V, Gabriel Z. The effects of antimuscarinic treatments in overactive bladder: an update of a systematic review and meta-analysis. Eur Urol 2008; 54: 543-62.
30. Crewe HK, Lennard MS, Tucker GT. The effect of selective serotonin re-uptake inhibitors on cytochrome P4502D6 (CYP2D6) activity in human liver microsomes. 1992/09/01 ed. Br J Clin Pharmacol 1992; 34: 262-5.
31. Yaich M, Popon M, M6dard Y. In-vitro cytochrome P450 dependent metabolism of oxybutynin to N-deethyloxybutynin in humans. Pharmacogenetics 1998; 8 (5): 449-51.
32. Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther 2013; 138: 103-41.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Коршунова Екатерина Сергеевна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. ФГБУ «НМИЦ радиологии», доц. каф. урологии ФГБУ ДПО ЦГМА, врач-уролог ФГБНУ НЦН. E-mail: e_korshunova@mail.ru Коршунов Максим Николаевич - канд. мед. наук, доц. каф. урологии ФГБУ ДПО ЦГМА, зав. андрологической лаб. РНЦРКЭ ЗАО «Поколение NEXT»
