CC BY
8
пергатора НФ в вытяжках из латексных изделий рассчитывали по формуле:
ДКМ
А -В
ТУ'
где А — величина порога повторного действия, мг/кг; В — средняя масса человека с учетом средней массы детского организма (50 кг); У — коэффициент запаса при экстраполяции данных с животных на человека (принят равным 100 по аналогии с ингредиентами резин, контактирующих с пищевыми продуктами); V — стандартный объем вытяжки из резиновых изделий (1л).
Таким образом, на основании результатов токсикологических .исследований установлена величина ДКМ диспергатора НФ в экстрактах из латексных изделий медицинского назначения, равная 2,5 мг/л.
Литература
/
1. Кордыш Э. А., Ратпан М. М., Деканондзе А. А. // Гиг.
и сан.— 1978.— № 7.— С. 70—73.
2. Слюсарь М. ПТкаченко / Токсикология и гигиена высокомолекулярных соединений химического сырья, исследуемого для их синтеза.— М.; Л., 1966.— С. 99. ;
Поступила 12.09.88
Р. А. РЯЗАНОВА, 1990 УДК 614.7:615.91-074
Р. А. Рязанова
ГИГИЕНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОТДАЛЕННЫХ ПОСЛЕДСТВИЙ
ДЕЙСТВИЯ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ПРИ РЕГЛАМЕНТИРОВАНИИ (обзор)
Московский НИИ гигиены им. Ф. Ф. Эрисмана
Интенсивное внедрение новых химических веществ в народное хозяйство и среду обитания человека приводит к нарушению экологического равновесия между средой и организмом, что служит одной из этиологических причин развития неблагоприятных последствий различной тяжести и представляет растущую угрозу для здоровья населения. Особенно остро стоит проблема влияния факторов окружающей среды на эмбриогенез. Данные медицинской# статистики многих стран мира свидетельствуют об увеличении числа случаев врожденных уродств, неблагоприятного течения беременности и родов, мертворождае-мости, нарушении физиологического и функционального состояния потомства [12].
Нарушения эмбрионального развития тесно связаны со способностью химических веществ проходить через плацентарный барьер, в силу чего развитие эмбриона происходит в условиях химизации его внутренней среды. Учитывая это обстоятельство, при изучении влияния химических соединений на репродуктивную функцию необходимо располагать не только данными клинических наблюдений, но и результатами экспериментальных исследований. Особое внимание следует уделять оценке постнатального развития потомства с учетом изменения той системы, которая избирательно поражается у матери.
Для изучения воздействия экзогенных химических веществ или продуктов их биотрансформации объективное значение приобретает использование естественной биологической модели — системы мать — новорожденный. Введение крысам различных химических веществ позволило выявить дозоэффективную зависимость повреж-
дающего действия препаратов на новорожденных на уровнях, безопасных для взрослого организма. Исходя из этого, при выборе чувствительной по-пуляционной группы следует ориентироваться на детский контингент как наиболее репрезентативный при изучении влияния экзогенных факторов на здоровье населения [5].
Данные по оценке эмбриотоксического действия 117 химических веществ, полученные на куриных эмбрионах, указывают на эмбриональный эффект, структурные аномалии развития эмбриона [32].
Неблагоприятное влияние на эмбриональное развитие оказывают полихлорированные дифени-лы, которые вызывают гибель зародышей на пред-и постимплантационной стадиях, индуцируют аномалии развития, проникают в ткань плода в период беременности и в молочную железу при лактации, где содержание препарата обнаруживается в значительно больших концентрациях, чем в жировой ткани [3, 10, 11].
При введении гексахлорана в дозе 10 мг/кг самкам крыс в течение всей беременности отмечается повышение предымплантационной гибели эмбрионов, торможение роста плодов, снижение краниокаудальных размеров и уменьшение массы плаценты [17].
Антигельминтный препарат бромфенфос и его метаболит дифосфат бромфенфос, вводимые крысам в эквимолярных дозах перорально на 10-й день беременности, вызывают резорбцию им-плантатов, снижение массы тела, аномалии развития скелета плодов. Эмбриолетальный и тератогенный эффекты обусловлены образующимся метаболитом [33].
На репродуктивную функцию оказывают влия-
ние некоторые металлы и их соединения. Так, у беременных женщин, проживающих в районе расположения предприятий по переработке и добыче свинца, обнаружено повышение содержания металла в крови [26]. При ингаляционном воздействии на беременных крыс аэрозолем сульфата олова в концентрации 0,29 мг/м3 отмечены увеличение внутриутробной гибели плодов, дисбаланс биохимических процессов, изменение количественного и качественного состава амнио-тической жидкости [6].
Хлорид меди при ингаляционном воздействии в небольших концентрациях (0,002 и 0,0075 мг/м3) в течение всего срока беременности приводит к циркуляторным нарушениям в сосудистом русле печени плода и дистрофическим изменениям в гепатоцитах [4]. Высокая частота гибели плодов, снижение массы тела, задержка роста шерстного покрова наблюдались при действии хлорида метилртути с 1-го по 12-й день беременности [34].
Имеются данные о тератогенной активности ряда химических веществ. Так, нитрофен в дозе 20—40 мг/кг и гербицид 2,4-Д при введении крысам на 10—13-й день беременности обусловливают дефекты межжелудочковой перегородки и диа-фрагмальную грыжу. У новорожденных крыс регистрировали патологическую конфигурацию зубца ЭКГ и снижение частоты сердечных сокращений. В ранние сроки постнатального развития отмечалась гибель крысят [28]. Тератогенный эффект обнаружен при комбинированном действии карбофоса и формальдегида на уровне их ПДК для воздуха рабочей зоны (0,5 мг/м3). Наблюдались аномалии развития скелета плода, неполное окостенение костей. При более высокой концентрации (2 мг/м3) сочетанное действие препаратов маскирует тератогенный эффект вследствие превалирующего эмбриолетального действия [11].
В современных условиях научно-технического прогресса исключительно важное значение приобретает проблема патологии ово- и сперматогенеза. Нарушение этих процессов ведет к изменениям состояния генеративной функции, аномалиям развития в последующих поколениях. Увеличение числа врожденных заболеваний, уродств развития в большинстве случаев обусловлено нарушением генетического аппарата соматических и половых клеток. Наблюдения показывают, что около половины бесплодных браков являются следствием расстройства половой функции мужчин и женщин. Из группы промышленных ядов выраженными гонадотоксическими свойствами обладает свинец. В экспериментальных условиях у крыс препарат вызывал изменения в клетках сперматогенного эпителия, нарушал структуру семенных канальцев, приводил к увеличению числа хромосомных аберраций в сперма-тоцитах, снижал функциональную активность сперматозоидов. Максимальный гонадотоксиче-ский эффект проявлялся спустя определенный
промежуток времени, равный длительности полного цикла сперматогенеза [18]. Ацетат свинца при ежедневном внутрибрюшинном введении крысам-
самцам в дозе 8 мг/кг с 21-го по 120-й день жизни приводил к сморщиванию семенных ка-
О
нальцев за счет разрастания интерстициальнои ткани, дегенерации клеток Лейдига, увеличению содержания холестерина в семенниках, снижению уровня аскорбиновой кислоты и активности глю-козо-6-фосфатдегидрогеназы [31 ].
Прогнозирование гонадотоксического эффекта тяжелых металлов возможно на основе данных о накоплении их в гонадах. Результаты таких исследований могут служить предметом дальнейшего изучения токсикокинетики и динамики металлов, а также важны для разработки методических подходов к их регламентированию в объектах окружающей среды [7].
Угнетение функционального состояния сперматозоидов отмечено при длительном ингаляционном воздействии севина в концентрациях 0,21 — 0,02 мг/м3. У самок, спаренных с подопытными самцами, установлено снижение числа живых плодов, увеличение числа резорбций, общей эмбриональной смертности, пред- и постимплан-тационной гибели плодов. Экспериментальные данные были учтены при гигиеническом регламентировании препарата в воздухе рабочей зоны [2].
Снижение функции гонад прослеживалось не только в эксперименте у животных, но и у рабочих, занятых в химической промышленности. Выявлено изменение состава спермы у мужчин, занимавшихся дезинфекцией и подвергавшихся в течение 5 лет ежедневному ингаляционному воздействию фумиганта этилендибромида: у них обнаружено уменьшение количества сперматозоидов в эякуляте, снижение процента жизнеспособных и подвижных форм, увеличение числа сперматозоидов с морфологическими изменениями [30].
Одним из ведущих аспектов проблемы отдаленных последствий неблагоприятного действия химических веществ является оценка их мутагенного эффекта, при этом генетико-гигиениче-ские исследования направлены на научно обоснованное прогнозирование и предупреждение мутагенной опасности для здоровья настоящих и будущих поколений. Значительный интерес представляют исследования последних лет, посвященные изучению мутагенной активности метаболи-то^в, образующихся в результате биотрансформации в объектах окружающей среды и организме человека. Более 90 % химических мутагенов вызывают поражения генетического материала, ведущие не только к мутациям, но и к злокачественным новообразованиям. Поэтому для осуществления генетического мониторинга целесообразно использование данных по эпидемиологии абортов и некоторых врожденных аномалий развития с известным типом наследования [1].
Усиление цитогенетического эффекта отмечено при внутривенном введении обезьянам тиофосф-амида в дозах 1—3 мг/кг. Повышение частоты хромосомных аберраций и появление микроядер в клетках костного мозга крыс установлены после однократного и многократных введений смеси РЬС12, As203, Cd04 [20].
На генотоксичность изучено 53 различных пестицида, из них позитивную реакцию дала почти половина исследованных препаратов. Обнаружено увеличение содержания мутагенных факторов в моче, снижение способности к репарации повреждений ДНК [22 . Мутагенный эффект установлен для вольфрама и его производных. В лимфоцитах периферической крови рабочих зарегистрированы нарушения хроматидного и хромосомного типов. Аналогичные изменения выявлены в эксперименте на лабораторных животных [19].
Для обнаружения мутагенных веществ в воздухе рабочей зоны с успехом может быть использован метод тестирования мочи рабочих на мутагенную активность, при этом количественная оценка осуществляется путем подсчета ревертантов на 1 мг креатинина мочи. Методом биологического мониторинга были обследованы рабочие металлургического завода [24]. При цитогене-тическом анализе культур лимфоцитов крови работниц химико-фармацевтического завода выявлены клетки с нарушениями хромосом хроматидного (одиночные ацентрические фрагменты) и хромосомного (ацентрические фрагменты, одиночные хроматидные обмены) типа. Введение метилхолантрена в культуру лимфоцитов периферической крови человека in vitro через 48 ч инкубации вызывало повреждения в однонитевой
ДНК [14, 23].
Приведенные данные указывают на возможность использования культуры лимфоцитов человека в качестве тест-системы при анализе мутагенности факторов окружающей среды. Познание генетического дефекта имеет важное практическое значение, так как способствует разработке и( внедрению принципиально новых методов диагностики. Известно, что большинство наследственных заболеваний связано с нарушениями репарации поврежденной ДНК [8].
Результаты генетических исследований могут служить основанием для прогноза бластомо-генной активности химических соединений. В основе такого представления лежит этиологическая связь процессов мутагенеза и концерогенеза, а также способность большинства химических канцерогенов индуцировать мутации у различных биологических объектов [15]. Вещества считаются канцерогенными, если они повышают частоту спонтанных опухолей, сокращают латентный период их появления. Большинство химических веществ претерпевают в организме превращения в результате их взаимодействия с клеточными ферментами, локализованными в эндоплаз-матическом ретикулуме клетки.
У рабочих никелевого производства (ФРГ) за--* фиксированы случаи рака бронхов и носовой полости, обусловленные токсическим воздействием никеля. Латентный период колебался в пределах 20—38 лет. Морфологически наблюдались мелкоклеточные и плоскоклеточные разновидности рака. В этиологическом отношении наиболее опасны слаборастворимые соединения никеля. Доказательством профессиональной этиологии злокачественных новообразований служило обнаружение никеля в легочной ткани [29].
В эксперименте на крысах установлено канцерогенное действие полибромированных дифенилов в дозе 1000 мг/кг. По расчетам специалистов, в среднем у населения, подвергавшегося воздействию полибромированных и полихлорирован-ных дифенилов, в организме определялось содержание их на уровне 170 мг на человека, что ниже дозы, дающей канцерогенный эффект [27]. Приведенные данные литературы свидетельствуют о потенциальной и реальной опасности химических веществ для здоровья населения. Поэтому становится все более очевидной необходимость разработки социально-гигиенического прогноза здоровья и заболеваемости населения, что требует не только констатации сложившейся ситуации, но и своевременного прогнозирования отрицательных последствий научно-технического прогресса и принятия соответствующих радикальных мер.
Задача охраны здоровья населения может успешно решаться лишь при наличии достаточно полной информации о поведении химических веществ в различных средах, влиянии их на организм человека, количественной и качественной характеристики исходных соединений и продуктов их трансформации. При идентификации опасности оцениваются физико-химические свойства соединений, пути их поступления в организм, зависимость структура — действие, метаболизм, фармакокинетика и динамика. Исследования включают кратковременные тесты in vivo и in vitro, эксперименты на животных, клинические и эпидемиологические наблюдения на человеке.
Данные по оценке риска служат основой для законодательного регулирования и разработки мероприятий по его снижению, предполагают пересмотр рекомендаций по мере совершенствования методов тестирования [25]. С этих позиций заслуживает внимания постановка вопроса об охранных мероприятиях, проводимых за рубежом. Так, например, в университете Ливерпуля разработаны основные положения для работников химической промышленности, контактирующих с потенциальными тератогенами. Обращается внимание на основные пути и мишени действия, рассматриваются правовые вопросы найма и организации женского труда на химических предприятиях [21].
Во многих странах используются сходные экспериментальные модели и проводятся натурные
исследования. Много общего имеется в требованиях к условиям проведения опытов на животных, конкретным методам исследований. Вместе с тем отмечаются и расхождения в выборе уровней и длительности воздействия химических соединений, специфических и интегральных показателей, оценке получаемых результатов. Одним из сложных дискуссионных вопросов является установление порогов вредного действия и безвредных уровней содержания токсичных веществ в объектах окружающей среды.
В основу санитарной стандартизации в СССР положены следующие принципы: опережение токсикологических исследований по отношению к внедрению веществ в народное хозяйство; соблюдение приоритета медицинских показаний к установлению уровней санитарных стандартов перед технической достижимостью и экономическими требованиями; установление пороговости всех типов биологического действия химических веществ [9].
Данные литературы и результаты собственных исследований свидетельствуют, что для большинства химических веществ лимитирующим критерием вредности служат отдаленные эффекты. Предельно допустимые концентрации (дозы) химических веществ в объектах окружающей среды устанавливаются с учетом проявлений отдаленного действия, что обеспечивает надежность гигиенических регламентов и безвредность для настоящих и будущих поколений [13].
Следует отметить, что в СССР впервые в мире осуществлено гигиеническое нормирование пестицидов, основанное на комплексном подходе, включающем оценку суммарного содержания пести-
> А ^ *
цидов в разных средах (вода водоемов, атмосферный воздух, пищевые продукты). Установленное количество не должно превышать уровень максимально допустимой суточной дозы для человека. Окончательный выбор норматива осуществляется по лимитирующему критерию вредности — гигиеническому или токсикологическому [16].
Величины предельно допустимых концентраций (доз) утверждаются органами советского здравоохранения в законодательном порядке. Уровень содержания химических веществ в окружающей среде контролируется санитарно-эпидемиологиче-ской службой на местах.
Литература
1. Анипенко Е. И., Алексеенко П. А., Когут Н. Н., Глуха-нова Г. Л. // Съезд гигиенистов УССР, 2-й: Тезисы докладов.— Киев, 1986.— С. 23—24.
2. Ашрятова Н. X. // Гиг. и са,н.-г 1988..— № 7.— С. 72—74.
3. Бариляк И. Р. // Физиологически активные вещества.— М., 1987.—Вып. 19.—С. 69—72.
4. Влияние хлорида меди на печень плода / Кимбаров-ская Е. М., Игнатьева ДА. Н., Ермаченко Т. П. и др.— Донецк, 1986.
5. Гончарук Е. И., Сидоренко Г. И., Губский Ю. И. и др. // Гиг. и сан.— 1988.—№ 6.—С. 10—12.
6. Грань И. В., Говорунова Н. И., Павлович Л. В. и др. // Там же.— № 7.— С. 81—82.
7. Ермаченко А. Б. // Там же.— № 6.—С. 81—82.
8. Засухина Г. Д. // Арх. пат.— 1987.—„Nb 1.— С. 3—5.
9. Измеров И. Ф., Шицкова А. П., Саноцкий И. В., Буш-туева К. А. // Токсикометрия химических веществ, загрязняющих окружающую среду.— М., 1986.— С. 5—10.
10. Клисенко М. А. // Гиг. и сан.—"1988,— № 7.-^ С. 56—59.
11. Коршунова Е. П. // Науч. труды Рязан. мед. ин-та.—
1986.— Т. 89.— С. 122—126.
12. Литвинов Н. И., Казачков В. И., Астахова Л. Ф. // Гиг. и сан.— 1988.— № 2.— С. 65—67.
13. Рязанова Р. А. // Там же.— 1987.—№ 7.—С. 7—9.
14. Седова К. С. // Там же.—№ 9.—С. 77—78.
15. Сорса М., Фоменко В. Н. // Там же.— 1988.—№ 3.— С. 58—60.
16. Спыну Е. И., Иванова Л. И. // Математическое прогнозирование и профилактика загрязнения окружающей среды пестицидами.— М., 1977.— С. 166.
17. Хамидов М. X., Вишняков 10. С. // Акуш. и гин.—
1987.— № 2.— С. 69-70.
18. Харченко Т. И., Андреева С. В. // Докл. АН УССР.— 1987.—Т. 6, № 5.—С. 81—84.
19. Чопикашвили Л. В., Бекузарова О. Т., Геогиади Г. А. // Рукопись деп. во ВИНИТИ.— 1987.—№ 6320—В 87.
20. Bassetidowska-Karska Е., Za&adzka М. // Bromatol. chem. Toksycol.— 1987.—Vol. 20, N 1.— P. 48—52.
21. Bowes С. Ц Occup. Safety Hlth.— 1987.—Vol. 17, N 4.— P. 10—13.
22. Cerere A., Czebelli R. // Acqua aria.— 1986.— N 9.— P. 973—982.
23. Clausen J., Nielson S. А. Ц ATLA.— 1987.— Vol. 14, N 3.— P. 168—171.
24. De Meo M. P., Dumenil G., Botte A. H. et al. // Carcinogenesis.— 1987.— Vol. 8, N 3.— P. 363—367.
25. Dixon R. L. II Comments Toxicol.— 1986.— N 1.— P. 77—84.
26. Graciano J. H., Papouac D., Murphy M. J. et al. // Heavy Metals Environmental.— Edinburgh, 1985.—Vol. 1.— p. 414—416.
27. Klmbrough R. D. 11 Ann. Rev. Pharmacol.— 1987.— Vol. 27.— P. 111.
28. Lau C., Cameron A. M., Irsula O., Robinson K. S. // Toxicol, appl. Pharmacol.— 1986.—Vol. 86, N 1.— P. 22— 32.
29. Raithel H. J. // Arbeitsmed. Sozialmed. Praventivmed.— 1987.— Bd 22, N 8.— S. 193—198.
30. Ratcliffe J. M., Schrader S. M., Steenland K. et al. // Brit. J. industr. Med.— 1987.—Vol. 44, N 5.—P. 317— 326.
31. Saxetia D. K., Srivastava R. S., Lai В., Chandra S. V. // Exp. Path.— 1987.—Vol. 31, N 4.—P. 249—252.
32. Somlyay J. M., Varnagy L. E. // Med. Fac.. Landbouw-wetensch Rijksuniv. Gent.— 1986.— Vol. 51, N 2A.— P. 219—225.
33. Turillazzi P. G., Bernardo A., Costa P. // Heavy Metals Environmental.— Edinburgh, 1985.—Vol. 1.— P. 691—693.
34. Yoshimara H. // Arch. Toxikol.— 1987.— Bd 60, N 4.— S. 325—327.
Поступила 03.02.89
