CC BY
108
ЛЕКЦИЯ
Гигантоклеточный артериит.
Часть II.
Лечение
А.М. Сатыбалдыев
ФГБУ«НИИР РАМН», Москва
Рассматриваются варианты лечения гигантоклеточного артериита (ГКА) и его осложнений. ГКА поддается терапии ГК. Данные литературы свидетельствуют о необходимости госпитализации больных ГКА с острой потерей зрения или ишемией мозга для внутривенного введения мегадоз метилпреднизолона, а также контроля и предупреждения осложнений терапии ГК. В этих случаях целесообразно назначение аспирина. Обсуждаются доказательства применения в качестве ГК-сберегающих агентов метотрексата, а также других базисных противовоспалительных и генно-инженерных биологических препаратов.
Ключевые слова: гигантоклеточный артериит, лечение, глюкокортикоиды, метотрексат, генно-инженерные биологические препараты.
Контакты: Азамат Махмудович Сатыбалдыев AzamatSat@yandex.ru
Giant cell arteritis.
Part II. Treatment A.M. Satybaldyev
Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Treatment options for giant cell arteritis (GCA) and its complications are considered. GCA is treatable with glucocorticoids (GC). The data available in the literature suggest that it is necessary to hospitalize GCA patients with acute vision loss or brain ischemia to administer intravenous megadose methylprednisolone and to control and prevent complications of GC therapy. It is expedient to use aspirin in these cases. The evidence for the use of methotrexate and other disease-modifying antirheumatic and genetically engineered drugs as GC-saving drugs is discussed.
Key words: giant cell arteritis, treatment, glucocorticoids, methotrexate, genetically engineered drugs. Contact: Azamat Makhmudovich Satybaldyev AzamatSat@yandex.ru
Позднее установление диагноза гигантоклеточного артериита (ГКА) приводит к губительным для зрения последствиям. При этом возможно излечение таких больных, что делает своевременную диагностику ГКА и раннее начало терапии необычайно важными [1].
Глюкокортикоиды (ГК)
ГК — основа лечения ГКА, которое должно быть незамедлительным и агрессивным, чтобы прервать воспаление и предотвратить такие осложнения, как потеря зрения или ишемический инсульт [2—5]. Начальная доза ГК варьирует в широких пределах — от 20 мг/сут преднизона у пациентов с ГКА либо с ГКА и ревматической полимиалгией (РП), имеющих конституциональные симптомы (депрессия, лихорадка, потеря массы тела и др.) [6], до 100 мг/сут и более при недавней или надвигающейся потере зрения [4]. Хотя нет единого мнения о начальной дозе ГК, у большинства пациентов эффективна доза преднизона 1 мг/кг в сутки, или 40—60 мг/сут [2, 7]. Пациентам с глазными или неврологическими симптомами могут быть назначены более высокие дозы ГК (80—100 мг/сут) [3, 4].
Используется внутривенная пульс-терапия метилпред-низолоном, особенно в случаях риска слепоты. В ряде работ, в том числе в двух проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), изучалась эффективность при ГКА внутривенного введения ГК [8, 9] (табл. 1).
Однократное внутривенное введение низкой дозы (250 мг) метилпреднизолона не имело преимуществ в отношении сокращения кумулятивной дозы КГ в течение 1 года [8]. Однако 3-дневное внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 15 мг/кг в сутки (около 1000 мг/сут) позволяло сократить кумулятивную дозу КГ на 78-й неделе и раньше отменять преднизон, чем в группе с плацебо [9].
Только одно исследование было посвящено оценке внутривенного введения ГК исключительно у пациентов с ГКА, доказанным биопсией височной артерии (БВА), с высоким риском потери зрения или уже наступившей слепотой. При этом продемонстрировано повышение остроты зрения у значительно большего числа пациентов при внутривенном введении ГК по сравнению с пероральным их использованием [10]. J.A. Fraser и соавт. рекомендуют 3-дневное внутривенное введение метилпреднизолона (15 мг/кг в сутки), после чего больные получают преднизон перорально в начальной дозе 1 мг/кг в сутки (поддерживающая терапия) [1].
После начала лечения ГК системные симптомы ГКА быстро исчезают (в течение нескольких часов или дней) почти у всех больных [2] . Восстановление зрения у пациентов с передней ишемической зрительной невропатией (ПИЗН), связанной с артериитом, происходит медленнее и лишь у 4—34% пациентов, при этом остаются стойкие и часто серьезные дефекты полей зрения [11—13]. Неотложное назначение терапии ГК в течение первых 24 ч после появле-
ЛЕКЦИЯ
Таблица 1. РКИ, посвященные оценке эффективности внутривенного введения ГК у больных ГКА
Исследование Препараты Число больных Эффективность
P. Chevalet и соавт. (2000) [8] 1) Метилпреднизолон 240 мг в/в, затем 164 Однократное в/в введение 240 мг
внутрь преднизон 0,7 мг/кг в сутки; метилпреднизолона не имеет преиму-
2) метилпреднизолон 240 мг в/в, затем ществ в отношении сокращения куму-
внутрь преднизон 0,5 мг/кг в сутки; лятивной дозы ГК в течение 1 года
3) преднизон внутрь 0,7 мг/кг в сутки
M. Mazlumzadeh и соавт. (2006) [9] 1) Метилпреднизолон 27 Внутривенная пульс-терапия метил-
1000 мг в/в в течение З дней, затем преднизолоном дает возможность
преднизон 40 мг в сутки; более быстрой отмены преднизона
2) преднизон 40 мг в сутки (71% против 15%, р=0,00З), ГК-сбере-
гающий эффект после 78-й недели
C.C.K. Chan и соавт. (2001) [10] Исключительно у пациентов 73 Значительное улучшение остроты зре-
с высоким риском ГКА: ния у большинства пациентов при в/в
1) метилпреднизолон введении ГК по сравнению с ГК, на-
1000 мг в/в в течение 3 дней, затем значенными только внутрь
преднизон 75 мг/сут внутрь; 2) преднизон 75 мг/сут внутрь (40% против 13%, р=0,01)
ния глазных симптомов дает положительный результат (улучшение зрения) у 58% пациентов, а при задержке такого лечения — только у 6% [14].
Цель терапии ГК — сохранение зрения в другом глазу. Несмотря на лечение высокими дозами ГК, иногда происходит двусторонняя утрата зрения или одностороннее его ухудшение [15, 16], обычно в течение первых 5 дней лечения [17, 18].
Схемы снижения дозы глюкокортикоидов и рецидивы
Течение ГКА считается контролируемым при исчезновении системных и конституциональных проявлений, стабилизации глазных симптомов и неизменно нормальном уровнем СРБ и СОЭ. Для подавления воспаления обычно достаточно нескольких недель лечения (ежедневный прием высоких доз ГК внутрь) [2—4]. В дальнейшем рекомендуется медленное снижение дозы ГК до достижения стабильной поддерживающей дозы или полной отмены препарата. Этот процесс должен быть индивидуальным для каждого пациента и нередко занимает годы, так как в период снижения дозы ГК заболевание может рецидивировать [2]. Обычно требуется 1—2 года лечения. Суточная доза ГК может снижаться ежемесячно вначале по 10 мг, затем по 5 мг, а после достижения дозы 10—15 мг/сут по 1 мг [19]. Проспективные исследования демонстрируют уменьшение эффективности и повышение риска рецидивов при альтернирующем приеме ГК, поэтому пациент должен получать ГК ежедневно [20]. Рекомендуется тщательное наблюдение больных (каждые 2—3 нед) до достижения дозы 40 мг, а затем каждые 4—6 нед до достижения низкой поддерживающей дозы ГК, после чего визиты к врачу могут стать более редкими (раз в 3 мес) [1, 3].
Дозу ГК можно снижать только у больных, не имеющих симптомов ГКА, при нормальном уровне СРБ и СОЭ. Поскольку необратимая слепота вследствие ПИЗН может наступить и при отсутствии симптомов (оккультный ГКА), при снижении дозы ГК недостаточно только мониторинга симптомов [1, 4, 19]. При повышении уровня СРБ и СОЭ у пациентов без интеркуррентных заболеваний (считается рецидивом ГКА) рекомендуется немедленное повышение дозы ГК до уровня последней эффективной [19]. Более половины пациентов с ГКА во время уменьшения дозы ГК имели хотя бы один рецидив. По этой причине в настоящее вре-
мя ГКА рассматривается как «неугасающее» заболевание [4, 21]. Стойкий подъем уровня интерлейкина 6 (ИЛ6), даже при нормальных показателях СРБ и СОЭ, поддерживает концепцию постоянной субклинической активности болезни [21]. Даже после успешного снижения дозы и прекращения терапии ГК целесообразно наблюдать пациентов по крайней мере 1 год [22].
Глюкокортикоид-сберегающие агенты
В настоящее время нет лекарственных средств, действующих столь же быстро и эффективно, как ГК, и предупреждающих развитие слепоты и инсульта у больных ГКА. Для профилактики осложнений ГКА или обратного их развития проводятся исследования совместного применения ГК и иммуносупрессивных препаратов, наиболее изученным среди которых является метотрексат (МТ; табл. 2).
Последний метаанализ исследований МТ [26] показал преимущество использования орального МТ в дозе 7,5—15 мг/нед перед плацебо в предотвращении как первого, так и второго рецидива ГКА и снижении кумулятивной дозы ГК в течение 48 нед. При этом количество нежелательных явлений (НЯ) было сравнимо с таковым при применении плацебо. Поиск безопасных и эффективных препаратов для лечения ГКА привел к тому, что в их число, помимо МТ, был включен ряд цитотоксических и иммуномодулирующих агентов.
Так, при иммуногистохимическом исследовании поврежденных стенок сосудов при БВА у больных ГКА определяются большие количества цитокина (фактор некроза опухоли — ФНОа внутри гигантских клеток, макрофагов и Т-клеток) [31]. Описаны случаи успешного лечения ГКА, резистентного к ГК, инфликсимабом — ИНФ [32, 33].
Однако эффективность ИНФ не подтверждена в проспективном двойном слепом РКИ [27]. Более того, исследование было завершено преждевременно. Низкий уровень доказательности положительного влияния других цитоток-сических или иммуномодулирующих агентов при ГКА обусловлен небольшим количеством наблюдений. Так, первое проспективное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование этанерцепта (ЭТЦ) при ГКА проведено всего у 16 пациентов (только 8 из них назначали ЭТЦ по 25 мг 2 раза в неделю в течение 12 мес, 8 — плацебо) [28]. Хотя были по-
ЛЕКЦИЯ
Таблица 2. РКИ ГК-сберегающих лекарственных средств при лечении ГКА
Исследование Препараты Число больных Эффективность
R.F. Spiera и соавт. Преднизон 1 мг/кг в сутки, после снижения 21 Не отмечено уменьшения частоты
(2001) [2З] дозы до З0 мг/сут добавлены: рецидивов и ГК-сберегающего эффекта
1) MX 7,5 мг/нед; 2) плацебо в течение 1 года
G.S. Hoffman и соавт. Преднизон 1 мг/кг в сутки, после снижения 98 Не отмечено снижения частоты рецидивов
(2002) [24] дозы до поддерживающей добавлены: и ГК-сберегающего эффекта в течение
1) МТ 0,15 мг/кг в неделю; 2) плацебо 1 года
J.A. Jover и соавт. Преднизон 60 мг/сут внутрь, после начала 42 Значительное снижение кумулятивной дозы
(2001) [25] снижения дозы добавлены: ГК с 5489,6 мг до 4187 мг и рецидивов
1) МТ 10 мг/нед; 2) плацебо на 2-м году с 84,2 до 45% (р=0,04)
A.D. Mahr и соавт. Преднизон внутрь, добавлены: 161 Преимущество МТ перед плацебо в предот-
(2007) [26] (метаанализ) 1) MT 7,5—10 мг/нед внутрь; 2) плацебо вращении 1-го и 2-го рецидива ГКА (ОР 0,65; р=0,04; ОР 0,49; р=0,02 соответственно) и снижение кумулятивной дозы ГК в течение 48 нед на 842 мг (р<0,001)
G.S. Hoffman и соавт. ГК внутрь (преднизон или преднизолон), 44 Промежуточный анализ на 22-й неделе:
(2007) [27] сниженная доза (клиническая ремиссия при безопасности терапии отсутствует эф-
не менее 1 нед), добавлены: фект в группе ИНФ. Исследование завер-
1) ИНФ 5 мг/кг; 2) плацебо шено преждевременно
V.M. Martinez-Taboada ГК внутрь (преднизолон или преднизон), 17 В группе ЭТЦ более низкая кумулятивная
и соавт. (2008) [28] сниженная доза, добавлены: доза преднизона в течение 12 мес (р=0,0З).
1) ЭТЦ 25 мг 2 раза в неделю; 2) плацебо Различий в частоте НЯ нет
M. De Silva и B.L. Hazleman Преднизолон внутрь, добавлены: З1 Мягкий ГК-сберегающий эффект при
(1986)[29] 1) азатиоприн 150 мг/сут; 2) плацебо снижении дозы ГК на 52-й неделе в группе азатиоприна с 4,2 мг до 1,9 мг (р<0,05). Высокая частота случаев гепатотоксичности и канцерогенеза
C. Shaufelberger и соавт. Преднизолон внутрь, сниженная доза 60 Нет оценки эффективности; высокий
(2006) [З0] (клиническая ремиссия), добавлены: уровень досрочного прекращения лечения
1) циклоспорин А 2 мг/кг в сутки и НЯ в группе циклоспорина А
(снижение дозы в соответствии с ответом по сравнению с группой плацебо
и наличием НЯ); 2) плацебо (50 и 22% соответственно)
лучены обнадеживающие результаты в отношении снижения кумулятивной дозы преднизолона, применение ЭТЦ при ГКА требует проведения более крупных исследований. Наиболее достоверными представляются результаты использования азатиоприна в смешанной популяции пациентов (либо с ГКА, либо с РП) [29]. Однако в настоящее время препарат не применяется для лечения ГКА [34] из-за большого числа случаев гепатотоксичности и канцерогенеза.
При попытке назначения циклоспорина А дополнительно к терапии ГК также был отмечен высокий уровень досрочного прекращения приема этого препарата из-за развития НЯ при незначительной эффективности. Имеются сообщения о положительном опыте применения при ГКА дапсона [35—37] и циклофосфамида [38]. Серьезные НЯ дапсона (гематологические, включая гемолиз и гранулоци-топению, а также рак мочевого пузыря), и циклофосфамида (супрессия костного мозга) явились причиной отказа большинства пациентов от лечения. Контролируемые клинические исследования у пациентов, получавших эти препараты, не проводились.
Имеется единственное описание эффективного использования адалимумаба (АДА) (человеческое рекомбинантное моноклональное антитело к ФНОа) при ГКА [39], но имеется и описание развития ГКА при применении АДА у больного РА [40]. Рандомизированное двойное слепое
плацебоконтролируемое испытание (хумира как стероид-сберегающий агент при ГКЛ — HECTHOR), в котором изучаются эффективность и безопасность ATA в качестве дополнения к терапии ГК у пациентов с ГКА в настоящее время не завершено.
Описана пациентка с РП и ГК\ [41], которой назначали «терапию B-клеточного истощения» (внутривенно метилпреднизолон, циклофосфамид и ритуксимаб (PTM) — химерные моноклональные антитела к CD20-антигену В-клеток). Через 4 дня после начала лечения у пациентки развилась дыхательная недостаточность, и она была переведена в отделение интенсивной терапии. Симптомы ГКД разрешились, показатели СРБ и СОЭ нормализовались. Через 4,5 мес после инфузии PTM выполнена позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) с флюородеоксиглюкозой (ФДГ): отмечено отсутствие накопления ФДГ в подвздошной артерии и ветвях восходящей аорты (см. рисунок).
Обучение пациентов
До начала лечения пациентов необходимо информировать не только о преимуществах, но и о риске длительного использования ГК. Обычно лечение ГК при ГКЛ длится 1—З года, но в части случаев оно может продолжаться и дольше. Кроме того, в процессе снижения дозы ГК может возникнуть рецидив ГКА что чревато потерей зрения. В этом слу-
ЛЕК
ПЭТ с ФДГ: а — до инфузии РТМ: определяется значительное поглощение ФДГ брюшной аортой, наружными сонными, подключичными, подвздошными, бедренными артериями; б — через 4,5 мес после инфузии РТМ: снижение поглощения ФДГ бедренными артериями
и отсутствие поглощения подвздошными артериями и ветвями восходящей аорты [41]
чае пациент должен сразу же обратиться за медицинской помощью, особенно при ухудшении остроты зрения [1].
В 2009 г. опубликованы рекомендации EULAR [42] по ведению больных с васкулитами крупных сосудов (в классификации системных васкулитов ГКА отнесен к васкулитам с преимущественным поражением крупных сосудов наряду с васкулитом Черджа—Стросс [43]). Приводим основные положения рекомендаций, касающиеся ведения больных ГКА.
1. При подозрении на ГКА необходимо проводить БВА. Планируемая БВА не является поводом для задержки начала терапии. При этом биопсия выполняется на стороне поражения (уровень доказательности — III, степень рекомендации — С).
Протяженность иссеченного при биопсии участка артерии должна быть не менее 1 см. Отрицательный результат патоморфологического исследования не отвергает диагноза ГКА (при наличии других критериев) и не является поводом для проведения повторной биопсии. Отказ от проведения биопсии или невозможность ее проведения не являются поводом для задержки начала терапии. Появляется все больше исследований, демонстрирующих ассоциацию результатов БВА у больных ГКА и проявлений васкулита по данным ультразвуковой допплерографии, магнитно-резонансной томографии, ПЭТ (которые являются важными для подтверждения васкулита и оценки его активности и уже рекомендованы для использования при артериите Такаясу).
2. При васкулитах крупных сосудов для индукции ремиссии
рекомендуется раннее назначение высоких доз ГК (уровень доказательности — III, степень рекомендации — С).
При тяжелом течении ГКА (как и при васкулитах средних и мелких сосудов), особенно при угрозе развития слепоты или ишемического либо геморрагического инсульта, доза ГК может быть увеличена до 60—80 мг/сут преднизоло-
Ц И Я
на или даже более или проведена пульс-терапия метилпред-низолоном с последующим переходом на поддерживающую дозу 20—40 мг преднизолона. В большинстве же случаев течение заболевания бывает более мягким, и индуцировать ремиссию можно дозой 20—30 мг преднизолона с последующим постепенным переходом на поддерживающую дозу 10—15 мг. Длительность терапии для каждого больного индивидуальна. Если в течение 6 мес при дозе 2,5 мг пред-низолона клинические проявления заболевания отсутствуют, можно попытаться прекратить лечение.
3. При ГКА иммуносупрессивные препараты рекомендуется рассматривать в качестве дополнительной терапии (уровень доказательности — !А, степень рекомендации — В).
МТ 10—15 мг/нед назначается при рефрактерном течении заболевания в сочетании с небольшими дозами ГК. Назначение более низких доз МТ (<7,5 мг/нед) неэффективно.
В случаях непереносимости МТ при рефрактерном течении ГКА возможно применение азатиоприна. Однако использование азатиоприна значительно ограничивается его повышенной гепатотоксичностью и канцерогенностью.
4. Эффективность терапии необходимо контролировать
с помощью лабораторных маркеров воспаления (уровень доказательности — III, степень рекомендации — С).
При ГКА, кроме оценки клинической активности, необходимо мониторировать уровень СРБ и СОЭ. При интерпретации результатов учитывают и другие состояния, способные влиять на эти показатели (например, инфекцию). В процессе снижения дозы ГК СОЭ и уровень СРБ контролируют каждые 4 нед в течение первых 3 мес, затем — каждые 12 нед на протяжении 12—18 мес после завершения лечения.
5. Рекомендуется назначать низкие дозы аспирина всем
больным с ГКА (уровень доказательности — III, степень рекомендации — С).
Низкие дозы аспирина (80—100 мг/сут) ингибируют продукцию ИФНу, препятствуют агрегации тромбоцитов и высвобождению веществ, стимулирующих пролиферацию интимы сосудов. Назначение аспирина при ГКА снижает риск слепоты и церебро- и кардиоваскулярных катастроф.
Таким образом, рекомендации ЕиЬЛЯ по ведению больных ГКА в основном базируются на слабой доказательной базе и имеют небольшую рекомендательную силу. Это обусловлено следующими обстоятельствами:
1) БВА желательна, но не всегда доказательна (возможно очаговое поражение артерии, находящееся вне иссеченного участка). При этом новые неинвазивные методы диагностики поражения сосудов постепенно повышают степень доказательности БВА;
2) назначение высоких доз ГК — уровень доказательности этой рекомендации ограничивается невозможностью проведения двойного слепого исследования и назначения альтернативного препарата и плацебо в связи с опасностью развития грозных осложнений ГКА. Основой лечения ГКА остаются ГК, которые эффективно подавляют симптомы болезни и предотвращают наиболее тяжелые осложнения — потерю зрения и инсульт. Тем не менее их использование сопровождается серьезными побочными эффектами более чем у половины пациентов, поэтому усилия исследователей направлены на поиск эффективного ГК-сберегающего аген-
ЛЕКЦИЯ
та. Тромбоз может быть следствием прокоагулянтного эффекта ГК, обусловленного артериитным поражением коронарных сосудов, предшествующей атеросклеротической коронарной болезни или сочетания всех трех факторов. Таким пациентам возможно назначение антиагрегантов. Лечение высокими дозами ГК сопряжено с серьезным риском, в том числе и развития тромбоза, особенно у пожилых пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями;
3) поиск иммуносупрессивных препаратов, обладающих ГК-сберегающим эффектом, продолжается. Наиболее изученными являются МТ и азатиоприн (применение последнего ограничено частым развитием НЯ).
МТ может иметь умеренный эффект как ГК-сберегаю-щий агент, но не ясно, не будут ли НЯ при его использовании более тяжелыми, чем неблагоприятные эффекты длительной терапии ГК. В настоящее время не доказано положительное влияние других цитотоксических или иммуномоделирующих препаратов при ГКА;
4) об эффективности лечения судят по совокупности клинических признаков активности ГКА в сочетании с оценкой уровня СРБ и СОЭ. Однако, по-видимому, более эффективным показателем активности ГКА является уровень ИЛ6, что требует проведения специальных исследований;
5) назначение аспирина, как и антикоагулянтов, позволяет улучшить прогноз при тяжелом течении ГКА. Эффективность антикоагулянтов у таких больных должна быть оценена в специальных исследованиях. Назначение аспирина или антикоагулянтов необходимо отложить до проведения БВА. Польза аспирина для предотвращения ишемических осложнений ГКА подтверждена в ретроспективных исследованиях, но проспективные испытания не проводились.
Рекомендации БиЬЛК в основном соответствуют положениям по ведению больных ГКА, представленным в «Национальном руководстве по ревматологии» [44].
Несмотря на отсутствие альтернативы ГК, в настоящее время получен определенный опыт использования при ГКА некоторых генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП).
Главной мишенью ГИБП являются провоспалительные молекулы, в связи с этим биологические агенты изначально предназначались для лечения рефрактерных артритов. Постепенно были накоплены доказательства их эффективности при васкулитах. Так, у больных с рецидивом васкулитов крупных сосудов (ГКА и артериит Такаясу) применение ингибиторов ФНОа давало хороший результат (даже в качест-
ве альтернативы ГК [33]), в то время как при вновь выявленных случаях ГКА подключение их к терапии ГК не давало более выраженного эффекта, чем монотерапия ГК. В связи с поздним развитием ГК-сберегающего эффекта ингибиторы ФНОа не рассматриваются как альтернатива ГК, а расцениваются только как дополнительное ГК-сберегающее средство для предупреждения рецидивов. В то же время необходимо проведение двойных слепых РКИ с соответствующим дизайном и учетом более позднего наступления ГК-сберегаю-щего эффекта ингибиторов ФНОа (в частности, ИНФ).
Надежды возлагаются на тоцилизумаб — ТЦЗ (антагонист рецепторов ИЛ6), который оказался эффективным как при ГКА, резистентном к терапии ГК, так при нелеченом ГКА и артериите Такаясу [45]. Однако в связи с небольшим количеством наблюдений целесообразно проведение более широких клинических РКИ ТЦЗ.
Начальное лечение мегадозами ГК требует особого внимания врача в связи с возможным развитием НЯ, как и последующий пероральный прием ГК (поддерживающие ремиссию дозы), при этом необходим также контроль за эффективностью терапии. ГК регулируют ТЫ7-сигнальный путь, который реализуется сосудистыми и системными проявлениями, в то время как Thl-сигнальный путь может поддерживать течение хронического заболевания. Аспирин в дополнение к снижению аггрегации тромбоцитов блокирует Thl-медиатор у-интерферона [46].
Единственное опубликованное описание применения РТМ при ГКА продемонстрировало отчетливую регрессию васкулита. Этот позитивный результат требует дальнейшего изучения и рассмотрения вопроса о возможном проведении клинических испытаний у этой категории больных, учитывая, что РТМ является не менее эффективным, чем цикло-фосфамид (стандарт лечения АНЦА-позитивных васкули-тов), для достижения ремиссии и эффективнее последнего в индуцировании ремиссии у больных с рецидивами заболевания [47].
Таким образом, поиск эффективной и безопасной ГК-сберегающей терапии продолжается. Делаются попытки найти альтернативу терапии ГК (использование ИНФ в качестве монотерапии [33]), но пока некоторые препараты (например, ГИБП) могут быть отнесены только к перспективным ГК-сберегающим средствам. Наиболее выраженным ГК-сберегающим эффектом обладают сами ГК (внутривенное введение высоких доз метилпреднизолона). Доказан также ГК-сберегающий эффект МТ
1. Fraser J.A., Weyand C.M., Newman N.J. et al. The Treatment of Giant Cell Arteritis. Rev Neurol Dis 2008;5(3):140—52.
2. Salvarani C., Cantini F., Bolardi L. et al. Polymyalgia rheumatica and giant-cell arteritis. N Engl J Med 2002;347:261-71.
3. Rahman W., Rahman F.Z. Major review P giant cell (temporal) arteritis: an overview and update. Surv Ophthalmol 2005;50:415-28.
4. Hayreh S.S., Zimmerman B. Management of giant cell arteritis. Our 27-year clinical study: new light on old controversies. Ophthalmologica 2003;217:239-59.
5. Pipitone N., Boiardi L., Salvarini C. Are
ЛИТЕРАТУРА
steroids alone sufficient for the treatment of giant cell arteritis? Best Pract Res Clin Rheum 2005;19:277-92.
6. Lundberg I., Hedfors E. Restricted dose and duration of corticosteroid treatment in patients with polymyalgia rheumatic and temporal arteritis. J Rheum 1990;17:1340-5.
7. Weyand C.M., Goronzy J.J. Medium- and large-vessel vasculitis. N Engl J Med 2003;349:160-9.
8. Chevalet P., Barrier J.H., Pottier P. et al. A randomized, multicenter, controlled trial using intravenous pulses of methylpred-nisolone in the initial treatment of simple
forms of giant cell arteritis: a one year follow-up study of 164 patients. J Rheum 2000;27:1484-91.
9. Mazlumzadeh M., Hunder G.G.,
Easley K.A. et al. Treatment of giant cell arteritis using induction therapy with highdose corticosteroids: a double-blind, placebocontrolled, randomized prospective clinical trial. Arthr Rheum 2006;54:3310-8.
10. Chan C.C.K., Paine M., O’Day J. Steroid management in giant cell arteritis.
Br J Ophthalmol 2001;85:1061-4.
11. Hayreh S.S., Zimmerman B., Kardon R.H. Visual improvement with corticosteroid ther-
ЛЕКЦИЯ
apy in giant cell arteritis: report of a large study and review of the literature. Acta Ophthalmol Scand 2002;80:353-67.
12. Foroozan R., Deramo V.A., Buono L.M. et al. Recovery of visual function in patients with biopsy-proven giant cell arteritis. Ophthalmology 2003;110:539-42.
13. Danesh-Meyer H., Savino P.J.,
Gamble G.G. Poor prognosis of visual outcome after visual loss from giant cell arteritis. Ophthalmology 2005;112:1098-103.
14. Eberhardt R.T., Dhadly M. Giant cell arteritis: diagnosis, management, and cardiovascular implications. Cardiol Rev 2007;15:55-61.
15. Cornblath W.T., Eggenberger E.R. Progressive visual loss from giant cell arteritis despite high-dose intravenous methylpred-nisolone. Ophthalmology 1997;104:854-8.
16. Loddenkemper T., Sharma P., Katzan I. et al. Risk factors for early visual deterioration in temporal arteritis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007;78:1255-9.
17. Gonzales-Gay M.A., Blanco R., Rodriguez-Valverde V. et al. Permanent visual loss and cerebrovascular accidents in giant cell arteritis: predictors and response to treatment. Arthr Rheum1998;41:1497-504.
18. Hayreh S.S., Zimmerman B. Visual deterioration in giant cell arteritis patients while on high doses of corticosteroid therapy. Ophthalmology 2003;110:1204-15.
19. Rucker J.C., BiousseV., Newman N.J. Ischemic optic neuropathies. Curr Opin Neurol 2004;17:27-35.
20. Hunder G.G., Sheps S.G., Allen G.L. et al. Daily and alternate-day corticosteroid regimens in treatment of giant cell arteritis: comparison in a prospective study. Ann Int Med 1975;82:613-8.
21. Weyand C.M., Fulbright J.W.,
Hunder G.G. et al. Treatment of giant cell arteritis: Interleukin-6 as a biologic marker of disease activity. Arthr Rheum 2000;43:1041-8.
22. Wilke W.S., Hoffman G.S. Treatment of corticosteroid-resistant giant cell arteritis. Rheum Dis Clin North Am 1995;21:59-71.
23. Spiera R.F., Mitnick H.J., Kupersmith M. et al. A prospective, double-blind, randomized, placebo controlled trial of methotrexate in the treatment of giant cell arteritis (GCA).
Clin Exp Rheum 2001;19:495-501.
24. Hoffman G.S., Cid M.C.,
Hellmann D.B. et al. for the International Network for the Study of Systemic Vasculitides (INSSYS) A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of adjuvant methotrexate treatment for giant cell arteritis. Arthr Rheum 2002;46:1309-18.
25. Jover J.A., Hernandez-Garcia C.,
Morado I.C. et al. Combined treatment of giant-cell arteritis with methotrexate and prednisone: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Int Med 2001;134:106-14.
26. Mahr A.D., Jover J.A., Spiera R.D. et al. Adjunctive methotrexate for treatment of giant cell arteritis: an individual patient data meta-analysis. Arthr Rheum 2007;56:2789-97.
27. Hoffman G.S., Cid M.C., Rendt-Zagar K.E. et al. Infliximab for maintenance of glucocorticoid-induced remission of giant cell arteritis. Ann Int Med 2007;146:621-30.
28. Martinez-Taboada V.M., Rodriguez-Valverde V., Carreno L. et al. A double-blind placebo controlled trial of etanercept in patients with giant cell arteritis and corticosteroid side effects. Ann Rheum Dis 2008;67:625-30.
29. De Silva M., Hazleman B.L.
Azathioprine in giant cell arteritis/polymyalgia rheumatica: a double-blind study. Ann Rheum Dis 1986;45:136-8.
30. Schaufelberger C., Hollby H., Bratt J. et al. No additional steroid-sparing effect of cyclosporine A in giant cell arteritis. Scand J Rheum 2006;35:327-9.
31. Field M., Cook A., Gallagher G. Immuno-localisation of tumour necrosis factor and its receptors in temporal arteritis. Rheum Int 1997;17:113-8.
32. Cantini F., Niccoli L., Savarani C. et al. Treatment of longstanding active giant cell arteritis with infliximab: report of four cases. Arthr Rheum 2001;44:2933-5.
33. Uthman I., Kanj N., Atweh S. Infliximab as monotherapy in giant cell arteritis. Clin Rheum 2006;25:109-10.
34. Nuenninghoff D.M., Matteson E.L. The role of disease-modifying antirheumatic drugs in the treatment of giant cell arteritis. Clin Exp Rheum 2003;21(6 Suppl 2):S29-34.
35. Liozon F., Vidal E., Barrier J. Does dap-sone have a role in the treatment of temporal arteritis with regard to efficacy and toxicity? Clin Exp Rheum 1993;11:694-5.
36. Nesher G., Sonnenblick M. Steroid-sparing medications in temporal arteritis: report of three cases and review of 174 reported patients. Clin Rheum 1994;13:289-92.
37. Doury P., Pattin S., Eulry F. et al. The use of dapsone in the treatment of giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica. Arthr Rheum 1983;26:689-90.
38. De Vita S., Tavoni A., Jeracitano G. et al. Treatment of giant cell arteritis with cyclophosphamide pulses. J Int Med 1992;232:373-5.
39. Ahmed M.M., Mubashir E., Hayat S. et al. Treatment of refractory temporal arteritis with adalimumab. Clin Rheum 2007;26:1353-5.
40. Leydet-Quilici H., Luc M., Armingeat T. et al. Giant cell arteritis during adalimumab treatment for rheumatoid arthritis. J Bone Spine 2007;74:299-305.
41. Bhatia A., Ell P.J., Edwards J.C.W. Anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) as an adjunct in the treatment of giant cell arteritis. Ann Rheum Dis 2005;64:1099-100.
42. Mukhtyar C., Guilevin L., Cid M.C. et al. EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009;3:318-23.
43. Баранов А.А. Рекомендации по ведению больных васкулитами (по материалам рекомендаций европейской антирев-матической лиги). Совр ревматол 2009;2:5-9.
44. Национальное руководство
по ревматологии. Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008;565-7.
45. Seitz M., Reichenbach S., Bonel H.M. et al. Rapid induction of remission in large vessel vasculitis by IL-6 blockade. A case series. Swiss Med Wkly 2011;141:w13156.
46. Vinit J., Bielefeld P., Muller G. et al. Efficacy of tocilizumab in refractory giant cell arteritis. J Bone Spine 2012 [Epub ahead of print].
47. Catanoso M., Pipitone N., Magnani L.
et al. New indications for biological therapies. Int Emerg Med 2011;6(Suppl 1):1—9.
