CC BY
25ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин как препарат выбора для профилактики парапротезных сером в реконструктивной хирургии молочных желез
С.А. Ходырев1, Р.М. Шабаев™, И.В. Колядина34, П.М. Староконь2, А.Л. Левчук1, В.М. Самойленко5
1ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия;
2ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, Москва, Россия; 3ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия;
4ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия;
5ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия
Аннотация
Обоснование. Наиболее часто встречающимся осложнением в реконструктивной хирургии молочных желез (МЖ) с использованием силиконовых имплантов после радикального лечения по поводу новообразований является длительно сохраняющаяся лимфорея после резекционного этапа, несущая угрозу развития послеоперационных осложнений. Совершенствование хирургической техники реконструктивно-восстановительных операций на МЖ не позволяет исключить травмирование тканей с формированием полости, в которую в последующем устанавливаются инородные материалы (сетчатый эндопротез, силиконовый имплант), являющиеся одними из основных причин формирования серомы. Оптимизация фармакотерапии сопровождения в раннем послеоперационном периоде позволяет минимизировать проявления лимфореи и серомообразования, улучшить показатели качества жизни пациенток.
Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ лечения 75 пациенток, перенесших реконструктивно-восстановительные операции на МЖ в комбинированном и комплексном лечении рака МЖ. Пациентки разделены на 2 репрезентативные группы в зависимости от приема гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина (Ксимедон), препарата пиримидинового ряда. При этом в одной из групп гидроксиэтил-диметилдигидропиримидин назначался в соответствии с инструкцией по применению с целью оптимизации раневого процесса и профилактики гнойно-воспалительных нарушений в раннем послеоперационном периоде.
Результаты. У пациенток 1-й группы, принимавших гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин, отмечено уменьшение длительности лим-фореи в 2 раза с 5,4 дня (2-я группа) до 2,6 дня после операции. Кроме того, в 1-й группе не зафиксировано ни одного случая формирования парапротезной серомы, в то время как у 16 пациенток 2-й группы проводилось пункционное ведение парапротезного лимфоцеле. Заключение. Включение гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина в фармакотерапию сопровождения в раннем послеоперационном периоде в исследуемой группе больных позволило значительно снизить длительность и объем лимфореи, раньше удалять улавливающие дренажи из парапротезного пространства, предотвращать формирование парапротезной серомы и развитие других, более грозных осложнений (нагноение, капсулярная контрактура, экструзия силиконового импланта).
Ключевые слова: кожесохранная радикальная мастэктомия, реконструктивно-восстановительная операция, силиконовый имплант, гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин, парапротезная лимфорея, качество жизни
Для цитирования: Ходырев С.А., Шабаев Р.М., Колядина И.В., Староконь П.М., Левчук А.Л., Самойленко В.М. Гидроксиэтилдиметилдиги-дропиримидин как препарат выбора для профилактики парапротезных сером в реконструктивной хирургии молочных желез. Современная Онкология. 2023;25(2):214-220. й01: 10.26442/18151434.2023.2.202305 © ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2023 г.
Введение
Длительно сохраняющаяся лимфорея, сопровождающаяся формированием серомы, риском инфицирования послеоперационной раны и ложа силиконового импланта с угрозой его утраты, остается одной из нерешенных проблем реконструктивной хирургии молочных желез (МЖ) с использованием алломатериалов (силиконовый имплант, сетчатый эндопротез) в лечении рака молочной железы (РМЖ).
В ходе резекционного этапа лечения по поводу РМЖ нарушаются пути лимфо- и кровооттока в оставляемых тканях, формируется межтканевая полость, в просвет которой
в последующем происходит истечение или пропотевание жидкостей (кровь, лимфа).
A. Van Bemmel и соавт. (2011 г.) установили, что скапливающаяся в операционной ране жидкость качественно изменяется уже в первые дни после операции. В частности, ее соответствие по составу лимфе со сгустками в 1-е сутки после операции объясняется повреждением лимфатических и кровеносных сосудов в ходе резекционного этапа, а в последующем схожесть с раневым экссудатом обусловлена закономерным развитием острой фазы воспаления на операционную травму. Кроме того, операции на МЖ со-
Информация об авторах / Information about the authors
нШабаев Рамис Маратович - канд. мед. наук, науч. сотр. ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова». E-mail: kampramis@mail.ru; ORCID: 0000-0002-0428-7454; SPIN-код: 64450472
Ходырев Сергей Анатольевич - науч. сотр. ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова». ORCID: 0000-0002-7101-602?
Колядина Ирина Владимировна - д-р мед. наук, проф. каф. онкологии и паллиативной медицины им. акад. А.И. Савицкого ФГБОУ ДПО РМАНПО на базе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», вед. науч. сотр. ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова». E-mail: irinakolyadina@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-1124-6802
HRamis M. Shabaev - Cand. Sci. (Med.), Kirov Military Medical Academy. E-mail: kampramis@mail.ru; ORCID: 0000-0002-0428-7454; SPIN code: 64450472
Sergey A. Khodyrev - Res. Officer, Pirogov Russian National Research Medical University. ORCID: 0000-0002-7101-602?
Irina V. Kolyadina - D. Sci. (Med.), Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology. E-mail: irinakolyadina@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-1124-6802
ORIGINAL ARTICLE
Hydroxyethyldimethyldihydropyrimidine as the drug of choice for the prevention of paraprosthetic seromas in breast reconstructive surgery: A retrospective study
Sergey A. Khodyrev1, Ramis M. Shabaev™, Irina V. Kolyadina3'4, Pavel M. Starokon2, Aleksandr L. Levchuk1, Vyacheslav M. Samoylenko5
1Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia; 2Kirov Military Medical Academy, Moscow, Russia;
3Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia;
4Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Moscow, Russia;
5Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
Abstract
Background. The most common complication in breast reconstructive surgery using silicone implants after radical treatment for neoplasms is long-lasting lymphorrhea after the resection stage, which threatens the development of postoperative complications. The improvement of the surgical technique of reconstructive and reconstructive operations on the mammary gland does not allow to exclude tissue injury with the formation of a cavity, into which foreign materials (mesh endoprosthesis, silicone implant) are subsequently installed, which are one of the main factors in the formation of seroma. Optimization of pharmacotherapy support in the early postoperative period allows to minimize the manifestations of lymphorrhea and serogenesis, to improve the quality of life of patients.
Materials and methods. A retrospective analysis of the treatment of 75 patients who underwent reconstructive breast surgery in the combined and complex treatment of breast cancer was carried out. The patients were divided into two representative groups depending on the intake of hy-droxyethyldimethyldihydropyrimidine, a pyrimidine-type drug. At the same time, in one of the groups, hydroxyethyldimethyldihydropyrimidine was prescribed in accordance with the instructions for the use of this drug in order to optimize the wound process and prevent purulent-inflammatory disorders in the early postoperative period.
Results. In group 1 patients taking hydroxyethyldimethyldihydropyrimidine, there was a decrease in the duration of lymphorrhea by 2 times from 5.4 days (group 2) to 2.6 days after surgery. In addition, no cases of paraprosthetic seroma formation were recorded in group 1, while puncture management of paraprosthetic lymphocele was performed in 16 patients of group 2.
Conclusion. The inclusion of hydroxyethyldimethyldihydropyrimidine in the pharmacotherapy of maintenance in the early postoperative period in the study group of patients made it possible to significantly reduce the duration and volume of lymphorrhea, remove trapping drains from the paraprosthetic space earlier, prevent the formation of paraprosthetic seroma and the development of other, more formidable complications (suppuration, capsular contracture, silicone implant extrusion).
Keywords: skin-preserving radical mastectomy, reconstructive surgery, silicone implant, hydroxyethyldimethyldihydropyrimidine, paraprosthetic lymphorrhea, quality of life
For citation: Khodyrev SA, Shabaev RM, Kolyadina IV, Starokon PM, Levchuk AL, Samoylenko VM. Hydroxyethyldimethyldihydropyrimidine as the drug of choice for the prevention of paraprosthetic seromas in breast reconstructive surgery: A retrospective study. Journal of Modern Oncology. 2023;25(2):214-220. DOI: 10.26442/18151434.2023.2.202305
провождаются более выраженной лимфореей из-за лимфо-диссекции в области грудной клетки (ГК), характерной особенностью которой является повышенный естественный лимфоток по сравнению с током лимфы брюшной стенки [1].
Е.Е. Лукоянычев и соавт. (2022 г.) определили 2 порочных круга в патогенезе серомы: первый круг основан на истечении и накоплении в замкнутой межтканевой полости лимфы с низким содержанием тромбоцитов и высоким уровнем нейтрофилов в результате механической травмы и повреждения лимфатических сосудов; второй круг характеризуется повышением проницаемости сосудов и локальным накоплением провоспалительных интерлейкинов (ИЛ) в ответ на накопление жидкости в замкнутой полости. Замыкая и сопоставляя порочные круги, серома формирует самоподдерживающий механизм, затрудняющий ее самостоятельный регресс, а в случае установки в сформированную по-
Информация об авторах / Information about the authors
Староконь Павел Михайлович - д-р мед. наук, проф., засл. врач РФ, ст. преподаватель каф. хирургии с курсом онкологии и лучевой диагностики ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова». E-mail: oldhorse.pm@mail.ru; ORCID: 0000-0002-6512-9361
Левчук Александр Львович - д-р мед. наук, проф., засл. врач РФ, проф. каф. хирургии с курсом хирургической эндокринологии ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова». ORCID: 0000-0002-2904-0730; SPIN-код: 36002394
Самойленко Вячеслав Михайлович - д-р мед. наук, проф., проф. каф. онкологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова». ORCID: 0000-0003-0569-8420
лость инородных тел (силиконовый имплант, сетчатый эндопротез) последние являются дополнительным фактором, поддерживающим существование серомы [2].
В настоящее время известно несколько способов профилактики послеоперационных осложнений (антибио-тикопрофилактика, инфильтрация перивульнарной зоны комплексом аутологичных цитокинов, применение Метилурацила, пирфенидона) и оптимизации приживления силиконового импланта (облитерация полости серомы тканевыми сеалентами, местное использование 2-меркапто-этансульфоната натрия) после реконструктивно-восстано-вительных операций (РВО) на МЖ. При этом их использование не позволяет достичь желаемого результата в силу тех или иных особенностей.
В 2001 г. С.Г. Измайлов и соавт. в своей работе широко осветили свойства гидроксиэтилдиметилдигидропирими-
Pavel M. Starokon - D. Sci. (Med.), Prof., Kirov Military Medical Academy. E-mail: oldhorse.pm@mail.ru; ORCID: 0000-0002-6512-9361
Aleksandr L. Levchuk - D. Sci. (Med.), Prof., Pirogov Russian National Research Medical University. ORCID: 0000-0002-2904-0730; SPIN code: 36002394
Vyacheslav M. Samoylenko - D. Sci. (Med.), Prof., Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). ORCID: 0000-0003-0569-8420
дина (Ксимедон), возможности его применения в лечении ран [3]. Описанные фармакологические эффекты обусловили большой интерес к его использованию, а отсутствие токсичности, терапевтическая широта, крайне узкие противопоказания делают возможным применение этого препарата во многих областях медицины [4].
Гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин - оригинальное отечественное лекарственное средство, разработанное Институтом органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН и Казанским государственным медицинским университетом. В химическом отношении гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин представляет собой 1-ф-оксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидро-2-оксипиримидин и является одним из наиболее простых негликозидных аналогов пиримидиннуклеозидов. При пероральном приеме гидроксиэтилдиметилдигидро-пиримидина происходит быстрое всасывание его в течение 0,5-1 ч, максимальная концентрация препарата в сыворотке крови достигается через 1,7 ч. Время полувыведения препарата составляет 5,5 ч. В результате низкого процента связывания с сывороточным альбумином и отсутствия биотрансформации в организме препарат не оказывает конкурентного действия при приеме других лекарственных средств [5]. Приказом Минздрава России №287 от 17.12.1993 гидрокси-этилдиметилдигидропиримидин допущен к производству и применению в медицинской практике. Его фармакологические эффекты как синтетического аналога эндогенных ре-гуляторных пептидов достигаются несколькими путями. Гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин активирует аде-нилатциклазу и в результате накопления циклического аде-нозинмонофосфата в клетке стимулирует биосинтез белка, воздействует на систему регуляции активного транспорта кальция в клетке, а также положительно влияет на процессы тканевого дыхания, перекисного окисления липидов и активности антиоксидантной системы. Кроме того, он оказывает потенцирующее действие на сульфгидрильный статус иммунокомпетентных клеток, обладает антимутагенной активностью и антимикробным эффектом [6].
Особенностью РВО на МЖ после радикального лечения РМЖ является обширная мобилизация подкожной жировой клетчатки, фасции, мышц, что сопровождается множественными повреждениями кровеносных и лимфатических сосудов, образованием остаточных полостей, в которых скапливается раневое отделяемое. Размещение силиконового импланта в этой зоне дополнительно способствует образованию сером, повышает опасность инфицирования скопившегося раневого отделяемого, с формированием абсцессов и лигатурных свищей, что может привести к отторжению им-плантов.
Именно на 3-5-е сутки послеоперационного периода отмечается наиболее интенсивное воспаление и максимальный подъем уровня цитокинов, что приводит к их дисбалансу и возникновению местных раневых осложнений [7, 8]. D. Kokotovic и соавт. (2017 г.) установлено, что воспалительный ответ в виде максимального повышения ИЛ-6 и 10, С-реактивного белка (СРБ), фибриногена и A-антитрипси-на регистрируется в первые 24 ч после герниопластики с использованием сетчатых эндопротезов, и только на 7-е сутки эти показатели нормализуются [9]. В свою очередь, уже на ранних сроках гидроксиэтилдиметилдигидропирими-дин регулирует процесс воспаления в месте оперативного вмешательства, тем самым стимулирует приживление сетчатого эндопротеза путем повышения неспецифической резистентности организма к инфекции, усиления неоваскуло-генеза с врастанием грануляционной ткани в его структуру. Препятствуя реинфицированию сетчатого эндопротеза, ги-дроксиэтилдиметилдигидропиримидин (Ксимедон) создает благоприятные условия для кроволимфообращения, что предупреждает образование парапротезных сером [10].
Помимо системного воздействия на организм в рекон-структивно-восстановительной хирургии МЖ наиболее важной способностью гидроксиэтилдиметилдигидропири-
Таблица 1. Распределение пациенток по возрасту Table 1. The distribution of patients by age
Возраст, лет
15-29 30-39 40-49 50-59 60-69
1-я(n=34) - 6 14 14 -
2-я (n=41) - 12 16 10 3
Всего: 75 - 18 30 24 3
Таблица 2. Стадийность онкологического процесса в группах исследования Table 2. Staging of the malignancies in the study groups
Стадия
Группа
0 I IIa IIb IIIa IIIb IIIc IV
1-я(n=34) - - 12 14 4 4 - -
2-я (n=41) - - 28 8 3 2 - -
P - - <0,05 <0,03 <0,01 <0,03 - -
мидина является активизация процессов тканевой регенерации [3]. Установлено, что стимулирующий эффект препарата наиболее полно проявляется в первые 5-7 дней после начала приема. При этом заживление ран происходит значительно быстрее, чем в контрольной группе с использованием Метилурацила, формирующийся рубец созревает более ускоренно с менее выраженным разрастанием грануляционной ткани, так как раньше запускается процесс кол-лагеногенеза [3], а прочность рубца с 5-х суток достоверно выше, чем в контроле. При этом препарат не меняет этап-ности заживления ран, наблюдаются те же фазы раневого процесса, но со значительным их укорочением. По данным экспериментальных исследований, гидроксиэтилдиметил-дигидропиримидин приводит к балансу между раневыми эффектами провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, усиливает неоваскулогенез и прорастание сетчатого эндопротеза грануляционной тканью, ускоряя его приживление и способствуя рассасыванию жидкостных образований в перипротезных зонах [11, 12].
Другим важным свойством гидроксиэтилдиметилдиги-дропиримидина является его регулирующее воздействие на воспалительный процесс. В первой стадии воспаления препарат оказывает протективное влияние на клеточном уровне за счет мембраностабилизирующего, антиоксидантного, адаптогенного, антибактериального эффектов. Препятствуя большинству некробиотических процессов, он значительно укорачивает фазу альтерации. Во второй фазе воспаления за счет выраженного противоотечного действия, улучшения микроциркуляции уменьшается период экссудации. В фазе пролиферации воздействие гидроксиэтилдиметил-дигидропиримидина приводит к быстрой активации колла-геногенеза, наилучшей васкуляризации, ускоренной эпите-лизации зоны шва [13].
Положительное влияние препарата на тканевое сосудистое русло (ликвидация стазов, спазма артериол, пареза венул, ускорение кровотока, нормализация соотношений свертывающей и антикоагулянтной систем) в условиях обширной резекции и лимфодиссекции в ходе РВО на МЖ также способствует минимизации послеоперационных осложнений.
Цель - оценить эффективность применения гидрокси-этилдиметилдигидропиримидина у пациенток, перенесших РВО с использованием силиконового импланта в ходе лечения РМЖ.
Материалы и методы
В период с 2020 по 2022 г. проведен анализ результатов лечения 138 больных, перенесших операции по поводу РМЖ в многопрофильном стационаре, из них 75 (54,3%) пациенток включены в исследование.
Критериями включения в ретроспективное исследование явились: морфологически верифицированный первично-
Рис. 1. Показатели уровня лейкоцитов и лимфоцитов (109/л) в динамике в до-и послеоперационном периоде в зависимости от приема гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина.
Fig. 1. Pre- and postoperative white blood cell and lymphocyte counts (109/l) depending on using hydroxyethyldimethyldihydropyrimidine.
LO -O
_!_I
1 i-^- Zo- ^ ^ CO
I -O
8 -- I a81 8 --
До операции
3-и сутки после операции
Лейкоциты, без Ксимедона ■Лейкоциты, с Ксимедоном
7-е сутки после операции
10-е сутки после операции
Лимфоциты, без Ксимедона ■ Лимфоциты, с Ксимедоном
Рис. 3. Показатели СРБ (мг/л) и ИЛ-6 (пг/мл) в динамике
в до- и послеоперационном периоде в зависимости от приема
гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина.
Fig. 3. Pre- and postoperative C-reactive protein (mg/L) and interleukin-6
(pg/mL) depending on using hydroxyethyldimethyldihydropyrimidine.
До операции
3-и сутки после операции
СРБ, без Ксимедона СРБ, с Ксимедоном
7-е сутки после операции
ИЛ-6, без Ксимедона ИЛ-6, с Ксимедоном
10-е сутки после операции
Рис. 2. Показатели соотношения лимфоциты/сегментоядерные нейтрофилы (%) у пациенток 1-й группы в динамике в до- и послеоперационном периоде в зависимости от приема гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина. Fig. 2. Pre- and postoperative lymphocytes/polymorphonuclear leucocytes ratio (%) in group 1 patients depending on using hydroxyethyldimethyldihydropyrimidine.
До операции ■ Лимфоциты, Ксимедон I
I Сегментоядерные нейтрофилы, Ксимедон
5-7-е стуки после операции Лимфоциты, без Ксимедона Сегментоядерные нейтрофилы, без Ксимедона
Рис. 4. Показатели уровня фибриногена (г/л) в динамике
в до- и послеоперационном периоде в зависимости от приема
гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина.
Fig. 4. Pre- and postoperative fibrinogen level (g/L) depending on using
hydroxyethyldimethyldihydropyrimidine.
JH
До операции
о ^о Й
|_П СО «О 9 ■N° с^
U^ <т со 55
J__JUL
3-и сутки после операции
7-е сутки после операции
10-е сутки после операции
Фибриноген, без Ксимедона ■ Фибриноген, с Ксимедоном
операбельный РМЖ, необходимость выполнения однотипного радикального резекционного этапа хирургического лечения в объеме кожесохранной радикальной мастэкто-мии (КРМЭ), отсутствие противопоказаний для проведения РВО на МЖ (местно-распространенный, метастатический РМЖ, базальноподобный и ЫЕЯ2-зависимый молекуляр-но-биологические подтипы), желание пациентки восстановить утраченную МЖ тем или иным способом.
В 1-ю группу (п=34, 45,3%) включены пациентки, которым гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин назначался в комплексе фармакотерапии сопровождения (в предоперационном периоде за сутки до оперативного лечения и в послеоперационном периоде с 1 по 8-е сутки включительно после выполненной РВО на МЖ с использованием силиконового импланта) в дозировке по 0,5 г 4 раза в сутки перед приемом пищи1. Во 2-й группе (п=41, 54,7%) прием гидрок-сиэтилдиметилдигидропиримидина не назначался.
Возраст пациенток колебался от 30 до 70 лет, в основном это были женщины трудоспособного и репродуктивного возраста (табл. 1).
Предоперационное обследование пациенток проводилось с целью морфологической верификации и стадирования заболевания, исключения прогрессирования онкопроцесса в случаях ранее диагностированного РМЖ в соответствии с Клиническими рекомендациями по лечению РМЖ от 2021 г. Всем без исключения больным проводились рентгенография органов ГК в трех проекциях, остеосцинтиграфия, ультразвуковое исследование МЖ, лимфатической системы, органов брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза, фиброгастродуоденоскопия, фиброколо-носкопия, определение уровня онкомаркеров РЭА, СА 125, СА 15-3 в сыворотке крови. Компьютерная томография органов ГК, брюшной полости, магнитно-резонансная томография головного мозга, МЖ проводились строго по показаниям для уточнения выявленных изменений.
В исследовании преобладали пациентки со II стадией РМЖ (табл. 2).
Пациенткам с ШЬ-стадией РМЖ после безрецидивного периода наблюдения в течение 5-6 лет выполнена отсроченная реконструкция утраченной МЖ.
Хирургический этап лечения
Большинству (п=57, 76%) больных, включенных в исследование, хирургический этап лечения проводился после неоадъювантной полихимиотерпии (НПХТ). Объем проводимой НПХТ зависел от вовлеченности аксиллярных лимфоузлов и результатов иммуногистохимического исследования биопсийного материала и варьировал от 4 до 8 курсов. Непосредственно перед операцией выполнялось ультразвуковое исследование МЖ, аксиллярных лимфоузлов, органов брюшной полости для оценки эффективности проведенной НПХТ и исключения прогрессирования онкопро-цесса.
Резекционный этап выполнен 57 (76%) пациенткам в объеме КРМЭ с сохранением сосково-ареолярного комплекса с соблюдением принципов онкорадикализма. Контрлатеральная подкожная мастэктомия с сохранением сосково-ареолярного комплекса выполнена 14 (18,7%) больным 1-й группы и 8 (10,7%) пациенткам 2-й группы по их настоятельному желанию исключить риск возникновения рака в другой МЖ. Показаниями для выполнения риск-редуцирующей операции в соответствии с «Разрешением на применение новой медицинской технологии „Профилактическая мастэктомия с одномоментной реконструкцией"» ФС №2011/009 от 03.02.2011 явились: наследственный ЕДСЛ1-ассоциированный РМЖ в 2 случаях; диагностированный РМЖ на фоне отягощенного семейного анамнеза по РМЖ в 9 случаях; в 11 случаях пациентки настояли на подкожном удалении контрлатеральной МЖ в связи с боязнью рака в будущем.
Адъювантная дистанционная лучевая терапия (АДЛТ) в послеоперационном периоде проведена 12 (16%) больным 1-й группы и 8 (10,7%) пациенткам 2-й, что обусловлено наличием метастатического поражения более 2 аксиллярных лимфоузлов, положительными краями резекции по результатам планового гистологического исследования операционного материала.
Характер реконструктивного этапа хирургического лечения определялся сроком его проведения (одномоментно или отсроченно) и планированием АДЛТ (наличие верифицированных метастатически измененных аксиллярных
Щабаев Р.М., Ходырев С.А., Богданов С.Н., и др. Лекарственное средство для оптимизации приживления силиконового импланта после реконструктивно-восстановительной операции на молочной железе. Патент на изобретение RU № 2788259. Бюл. №2 от 17.01.2023.
Таблица 3. Показатели КЖ пациенток до операции Table 3. Preoperative quality of life (QoL)
Группа Физический компонент здоровья (PH) Итого Психологический компонент здоровья (MH) Итого
PF RP BP GH VT SE RE MH
1-я (n=34) 72,5 46,4 73,6 67,7 46,3 61,4 70,5 66,7 66,3 46,3
2-я (n=41) 80,0 75,0 57,7 54,7 46,8 58,3 66,7 66,7 58,7 42,9
Р <0,05 <0,03 <0,03 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,03 <0,03 <0,05
Примечание. Здесь и далее в табл. 4, на рис. 5-7: РГ - физическая активность, РР - физические проблемы в ограничении деятельности, ВР - физическая боль, 34 - общее восприятие здоровья, УТ - жизнеспособность, БЕ - социальная активность, РЕ - эмоциональные проблемы в ограничении деятельности, М4 - психическое здоровье.
Таблица 4. Показатели КЖ пациенток после операции Table 4. Postoperative QoL
Группа Физический компонент здоровья (PH) Итого Психологический компонент здоровья (MH) Итого
PF RP BP GH VT SE RE MH
1-я (n=34) 82,2 61,1 70,4 66,6 46,3 72,2 80,6 92,6 68,9 51,4
2-я (n=41) 65,0 50,0 60,0 58,4 40,9 61,5 72,5 76,7 64,8 49,2
Р <0,05 <0,03 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,03 <0,05 <0,05
лимфоузлов). Отсроченная двухэтапная реконструкция утраченной МЖ тканевым экспандером с последующей заменой на силиконовый имплант выполнена 10 (13,3%) пациенткам 1-й группы и 8 (10,7%) - 2-й. КРМЭ с одномоментной установкой тканевого экспандера в сочетании с сетчатым эндопротезом с последующей заменой на силиконовый имплант после АДЛТ выполнена 6 (8%) пациенткам 1-й группы и 8 (10,7%) - 2-й. Одномоментная субпек-торальная реконструкция силиконовым имплантом с его дополнительным укрытием по нижне-наружному контуру сетчатым эндопротезом выполнена 8 (10,7%) пациенткам 1-й группы и 1 (1,3%) больной 2-й группы. В стремлении исключить патологическую подвижность восстановленной МЖ 10 (13,3%) пациенткам 1-й группы и 24 (32%) 2-й выполнена одномоментная препекторальная реконструкция силиконовым имплантом с его полным укрытием сетчатым эндопротезом.
Симметризирующие операции на контрлатеральной МЖ выполнены 22 (29,3%) пациенткам, а их характер зависел от исходного состояния МЖ и желания самой женщины. Коррекция птоза МЖ 2-3-й степени гландулярным лоскутом2 выполнена 13 (17,3%) пациенткам, 9 (12%) больным выполнена вертикальная редукционная мастопексия.
Результаты и обсуждение
Медикаментозная терапия, назначаемая всем пациенткам независимо от приема гидроксиэтилдиметилдигидро-пиримидина, включала предоперационную подготовку (гидроксизин вечером накануне операции и в день операции с седативной целью, низкомолекулярный гепарин с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, ан-тибиотикопрофилактика цефалоспорином I поколения), в послеоперационном периоде - нестероидные противовоспалительные препараты с целью адекватного обезболивания по требованию, цефалоспорины III поколения в течение 7-9 дней, противоязвенные препараты и низкомолекулярный гепарин.
Из лабораторных показателей крови за сутки до операции, а также в 3, 7 и 10-е сутки после операции оценивался уровень лейкоцитов, лимфоцитов, соотношение нейтрофи-лов и лимфоцитов, фибриногена, СРБ, ИЛ-6. Выбор этих показателей крови обусловлен их наибольшей доступностью в многопрофильных стационарах и информативностью в плане оценки выраженности воспалительной реакции организма в ответ на хирургическую операцию.
При анализе показателей уровня лейкоцитов и лимфоцитов накануне операции, а также на 3, 7, 10-е сутки после опе-
рации не выявлено существенных различий среди пациенток обеих групп (рис. 1).
При анализе данных показателей у пациенток выявлено содержание лимфоцитов в периферической крови как до операции, так и на 5-7-е сутки после операции в пределах верхней границы референсных значений, что обусловлено, вероятнее всего, наличием основного заболевания, перенесенной НПХТ. В ходе сравнительного анализа среди пациенток 1-й группы отмечено более значимое снижение уровня лимфоцитов (с 36,5 до 26,9%) и, соответственно, повышение количества сегментоядерных нейтрофилов (с 49,3 до 58,2%) по сравнению со 2-й группой, где уровни лимфоцитов (с 35,4 до 28,5%) и сегментоядерных нейтрофилов (с 51,9 до 59,6%) изменились в меньшей степени (рис. 2).
При оценке динамики показателей СРБ и ИЛ-6 после операции выявлена отчетливая тенденция в виде менее выраженной воспалительной реакции у пациенток 1-й группы несмотря на более значимое повышение уровня ИЛ-6 на 3-5-е сутки после операции (рис. 3).
При анализе уровня фибриногена отмечено менее значимое его увеличение в острую фазу воспалительного процесса на 3-5-е сутки после операции (рис. 4).
Характер осложнений варьировал в зависимости от способа установки силиконового импланта, а также приема гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина. При субпек-торальной установке силиконового импланта после КРМЭ выявлены: патологическая подвижность восстановленной МЖ (п=6,8%), волнообразная деформация верхнего контура восстановленной МЖ в вертикальном положении (п=7, 9,3%), локальный некроз постмастэктомического лоскута, обусловленный радикализмом резекционного этапа операции, в 3 случаях (4%). При препекторальной установке силиконового импланта в подобных ситуациях отмечена только волнообразная деформация верхнего контура восстановленной МЖ (п=13, 17,3%), обусловленная минимальными покровными тканями и характерной деформацией самого силиконового импланта при его вертикализации.
Раневое отделяемое по улавливающим дренажам до 70100 мл в раннем послеоперационном периоде у пациенток обеих групп было серозно-геморрагическое в течение 1-3 сут с тенденцией к уменьшению его объема. Показаниями для удаления улавливающего дренажа из парапротезного пространства являлись отсутствие признаков кровотечения и объем отделяемого за сутки до 50 мл. Прием гидрокси-этилдиметилдигидропиримидина позволил сократить сроки удаления улавливающего дренажа с 5,4 дня (2-я группа) до 2,6 дня (1-я группа). У 16 (21,3%) пациенток 2-й группы
2Шабаев Р.М., Ходырев С.А., Богданов С.Н., и др. Способ хирургической коррекции птоза молочной железы. Патент на изобретение Ии №2780368. Бюл. №27 от 21.09.2022.
Рис. 5. Показатели КЖ пациенток до и после операции на фоне приема гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина
Fig. 5. Pre- and postoperative QoL during hydroxyethyldimethyldihydropyrimidine therapy.
100
80 60 40 20 0
I До операции ■ После операции
L
PF
RP BP
GH
VT
SE
RE
MH
Рис. 6. Показатели КЖ пациенток до и после операции без приема гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина.
Fig. 6. Pre- and postoperative QoL without hydroxyethyldimethyldihydropyrimidine therapy.
100
I До операции ■ После операции
PF
RP
BP
GH
VT
SE
RE
MH
Рис. 7. Показатели КЖ пациенток после операции. Fig. 7. Postoperative QoL.
100
После операции, без Ксимедона ■ После операции, с Ксимедоном
PF
RP
BP
GH
VT
SE
RE
MH
потребовалось пункционное ведение парапротезного лим-фоцеле в течение 14-20 дней раннего послеоперационного периода. В свою очередь, у пациенток 1-й группы формирование парапротезного лимфоцеле, требовавшее его пункци-онного ведения, не выявлено. Случаев кровотечения в раннем послеоперационном периоде не зафиксировано.
В 1 случае пациентка, перенесшая комплексное лечение по поводу РМЖ, отказалась от проведения этапной дермо-тензии после установки тканевого экспандера в связи с выраженным болевым синдромом в зоне операции, обусловленным ригидностью покровных тканей после проведенной АДЛТ.
Анализ динамики показателей качества жизни (КЖ), являющихся наиболее объективными в плане оценки эффективности проводимого лечения, позволяет определить целесообразность применения того или иного способа лечения, использования лекарственного препарата и т.д. Показатели КЖ нами оценены до операции и через 6 мес после проведенного лечения с применением опросника MOS SF-36 (русскоязычная версия) [14]. Все опросники MOS SF-36 пациентки заполняли самостоятельно перед оперативным вмешательством и через 6 мес после.
Показатели КЖ в соответствии с MOS SF-36 позволили объективизировать степень влияния приема гидроксиэтил-диметилдигидропиримидина в фармакотерапии сопровождения на физическое и психологическое благополучие пациенток посредством предупреждения развития наиболее частого раннего послеоперационного осложнения в виде па-рапротезной серомы.
При оценке показателей КЖ до операции у пациенток обеих групп не выявлено значимой разницы в физическом ком-
поненте здоровья, в психологическом компоненте здоровья отмечены более высокие показатели у пациенток 1-й группы (табл. 3).
При анализе показателей КЖ после операции отмечены их более высокие уровни у пациенток 1-й группы (табл. 4).
Анализ показателей КЖ пациенток до и после операции в разных группах также позволяет оценить степень влияния и эффективность приема гидроксиэтилдиметилдиги-дропиримидина на причинно-следственную связь между развившимся осложнением и удовлетворенностью результатами лечения. Прием препарата позволил сохранить высокие показатели КЖ у пациенток 1-й группы (рис. 5).
Напротив, развившиеся осложнения, в частности пара-протезная серома в 16 случаях (21,3%) у пациенток 2-й группы, снизили показатели физического компонента здоровья, что объясняется необходимостью проведения мероприятий по их ликвидации (рис. 6).
Более высокие показатели психологического компонента здоровья у пациенток 2-й группы после операции обусловлены достигнутыми конечными результатами реконструк-тивно-восстановительного лечения.
При сравнительном анализе показателей КЖ после операции в зависимости от приема гидроксиэтилдиметилди-гидропиримидина отмечаются более высокие показатели в 1-й группе, что подтверждает эффективность приема препарата с целью минимизации количества осложнений и улучшения показателей КЖ (рис. 7).
Случаев токсических и аллергических проявлений на фоне приема гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина, а также несовместимости с другими лекарственными средствами не установлено.
Заключение
1. Совершенствование хирургических аспектов РВО на МЖ с использованием силиконового импланта после радикального лечения РМЖ не позволяет исключить травмирование тканей и оставление в сформированных полостях инородных материалов, являющихся одними из основных факторов формирования серомы.
2. Гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин, препарат пиримидинового ряда и синтетический аналог эндогенных регуляторных пептидов, посредством широкого спектра фармакологических эффектов воздействует не только на течение раневого процесса, но и на весь организм в целом, при этом не обладает побочными эффектами, а список противопоказаний (гиперчувствительность к препарату, острые и хронические лейкозы, эритремия, детский возраст до 18 лет, беременность) допускает его использование в лечении различной патологии.
3. Применение гидроксиэтилдиметилдигидропиримиди-на в фармакотерапии сопровождения после РВО на МЖ с использованием силиконового импланта позволяет значительно уменьшить выраженность воспалительной реакции в операционной ране, оптимизировать течение раннего послеоперационного периода, уменьшить длительность лимфореи и сроки удаления улавливающих дренажей, минимизировать формирование парапротезной серомы, достичь значительно лучших показателей КЖ в периоде реабилитации.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
40
20
U
80
60
40
20
0
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.
Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Van Bemmel AJ, Van de Velde CJ, Schmitz RF, Liefers GJ. Prevention of seroma formation after axillary dissection in breast cancer: a systematic review. Eur J Surg Oncol. 2011;37(10):829-35. D0l:10.1016/j.ejso.2011.04.012
2. Лукоянычев Е.Е., Измайлов С.Г., Евсюков Д.А., и др. Фармакологическая регуляция реакции воспаления при имплантации сетчатого протеза в лечении пациентов с наружными грыжами живота (экспериментально-клиническое исследование). Вестник экспериментальной и клинической хирургии. 2022;15(2):122-31 [Lukoianychev EE, Izmailov SG, Evsiukov DA, et al. Farmakologicheskaia reguliatsiia reaktsii vospaleniia pri implantatsii setchatogo proteza v lechenii patsientov s naruzhnymi gryzhami zhivota (eksperimental'no-klinicheskoe issledovanie). Vestnik eksperimental'noi i klinicheskoi khirurgii. 2022;15(2):122-31 (in Russian)]. D0I:10.18499/2070-478X-2022-15-2-122-130
3. Измайлов С.Г., Измайлов Г.А., Аверьянов М.Ю., Резник В.С. Ксимедон в клинической практике. Нижний Новгород, 2001 [Izmailov SG, Izmailov GA, Aver'ianov MIu, Reznik VS. Ksimedon v klinicheskoi praktike. Nizhnii Novgorod, 2001 (in Russian)].
4. Измайлов С.Г., Лукоянычев Е.Е., Леонтьев А.Е., и др. Профилактическое применение Ксимедона в абдоминальной хирургии. Вестник экспериментальной и клинической хирургии. 2021 ;XIV(2):152-60 [Izmailov SG, Lukoianychev EE, Leont'ev AE, et al. Profilakticheskoe primenenie Ksimedona v abdominal'noi khirurgii. Vestnik eksperimental'noi i klinicheskoi khirurgii. 2021;XIV(2):152-60 (in Russian)]. D0I:10.18499/2070-478X-2021-14-2-152-160
5. Погорельцев В.И., Валимухаметова Д.А. Изучение фармакокинетики кси-медона в крови. Материалы респ. науч.-практ. конф., Нижнекамск. Казань, 1994; с. 80-1 [Pogorel'tsev VI, Valimukhametova DA. Izuchenie farmakokinetiki ksimedona v krovi. Materialy resp. nauch.-prakt. konf., Nizhnekamsk. Kazan', 1994; p. 80-1 (in Russian)].
6. Измайлов С.Г., Паршиков В.В. Ксимедон: настоящее и будущее. Нижегородский медицинский журнал. 2002;3:81-7 [Izmailov SG, Parshikov VV. Ksimedon: nastoiashchee i budushchee. Nizhegorodskii meditsinskii zhurnal. 2002;3:81-7 (in Russian)].
7. Паршиков В.В., Миронов А.А., Аникина Е.А., и др. Протезирующая пластика ультралегкими сетками в условиях бактериальной контаминации. Современные технологии в медицине. 2015;7(4):64-71 [Parshikov VV, Mironov AA, Anikina EA, et al. Proteziruiushchaia plastika ul'tralegkimi setkami
v usloviiakh bakterial'noi kontaminatsii. Sovremennye tekhnologii v meditsine. 2015;7(4):64-71 (in Russian)]. D0I:10.17691/stm2015.7.4.08
8. Иванов С.В., Иванов И.С., Мамедов Р.А., и др. Динамика профиля цитокинов у больных с послеоперационными грыжами брюшной стенки при протезировании с использованием политетрафторэтилена и поливинилиденфтори-да. Клиническая хирургия. 2012;7:37-41 [Ivanov SV, Ivanov IS, Mamedov RA, et al. Dinamika profilia tsitokinov u bol'nykh s posleoperatsionnymi gryzhami briushnoi stenki pri protezirovanii s ispol'zovaniem politetraftoretilena i polivinilidenftorida. Klinicheskaia khirurgiia. 2012;7:37-41 (in Russian)]. PMID: 23033777.
9. Kokotovic D, Burcharth J, Helgstrand F, Gogenur I. Systemic inflammatory response after hernia repair: a systematic review. Langenbecks Arch Surg. 2017;402(7):1023-37. D0I:10.1007/s00423-017-1618-1
10. Доброквашин С.В., Измайлов А.Г., Шакирова Д.Х., Василькин Д.А. Применение препарата Ксимедон в хирургической практике. Практические рекомендации. Казань: Татхимфармпрепараты, 2017 [Dobrokvashin SV, Izmailov AG, Shakirova DKh, Vasil'kin DA. Primenenie preparata Ksimedon v khirurgicheskoi praktike. Prakticheskie rekomendatsii. Kazan': Tatkhimfarmpreparaty, 2017 (in Russian)].
11. Измайлова А.Х., Шакирова Д.Х., Измайлов А.Г. Препараты пирими-динового ряда в экспериментальных и клинических исследованиях. Вестник современной клинической медицины. 2013;6(прил. 2):31-4 [Izmailova AKh, Shakirova DKh, Izmailov AG. Preparaty pirimidinovogo riada v eksperimental'nykh i klinicheskikh issledovaniiakh. Vestnik sovremennoi klinicheskoimeditsiny. 2013;6(suppl. 2):31-4 (in Russian)].
12. Измайлов А.Г. Производные пиримидинового ряда в хирургической практике. Современная медицина. 2018;2:177-82 [Izmailov AG. Proizvodnye pirimidinovogo riada v khirurgicheskoi praktike. Sovremennaia meditsina. 2018;2:177-82 (in Russian)].
13. Измайлов С.Г., Леонтьев А.Е., Бесчастнов В.В., и др. Технические аспекты активного хирургического лечения проблемных ран мягких тканей. Нижний Новгород, 2020 [Izmailov SG, Leont'ev AE, Beschastnov VV, et al. Tekhnicheskie aspekty aktivnogo khirurgicheskogo lecheniia problemnykh ran miagkikh tkanei. Nizhnii Novgorod, 2020 (in Russian)].
14. Ware JE Jr., Sherbourne CD. The M0S 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection. Med Care. 1992;30(6):473-83. PMID: 1593914.
Статья поступила в редакцию / The article received: 22.02.2023 Статья принята к печати / The article approved for publication: 02.06.2023
