CC BY
33ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, Серия Б, 2002, том 44, № 8, с. 1444-1449
УДК 541.64:54739
ГИДРОГЕЛИ НА ОСНОВЕ ПОЛИАКРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И ИЗОФОРОНДИИЗОЦИАНАТА1
© 2002 г. В. Н. Досева*, С. Д. Шенков*, Хр. И. Бръчков*, В. Ю. Барановский*, М. В. Димитров**, Н. Г. Ламбов**
* Институт по полимери, Българска академия на науките София 1113, ул. Акад. Г. Бончев, 6л. 103
**Медицински университет - София, Фармацевтичен факултет София 1000, ул. Дунае, № 2
Поступила в редакцию 29.10.2001 г. Принята в печать 12.02.2002 г.
Синтезированы полимерные сетки на основе полиакриловой кислоты и макродиизоцианата, содержащего полиэтиленгликолевую цепь. Полученные сетки набухают в различных растворителях, в том числе в воде, что позволяет отнести их к классу гидрогелей. Показана принципиальная возможность изпользования таких гидрогелей, как носителей лекарственных препаратов.
Водонабухающие полимерные сетки (гидрогели) представляют значительный практический интерес. На их основе получают синтетические мембраны с высокоизбирательной пропускающей способностью, ионнообменные композиции, носители физиологически-активных веществ и лекарственных препаратов, в частности, сорбенты и другие.
Особенно перспективны гидрогели на основе поликарбоновых кислот, поскольку физико-хи-мические и физико-механические свойства таких гелей зависят не только от густоты сетки и температуры, но и от рН и ионной силы среды. Последнее обстоятельство дает дополнительную возможность регулирования свойств геля.
Стародубцев с сотр. изучали комплексообразо-вание геля полиметакриловой кислоты (ПМАК) с линейным ПЭГ в водном растворе [1-4]. Показано, что сшитая ПМАК способна поглощать ПЭГ из раствора. При этом образуется интерполимерный комплекс, аналогичный комплексу между линейными ПМАК и ПЭГ [5]. Взаимодействие геля
1 Работа выполнена при финансовой поддержке Болгарского национального фонда "Научные исследования".
E-mail: vlbai@polymer.bas.bg (Барановский Владимир Юрьевич).
ПМАК с ПЭГ сопровождается контракцией или коллапсом геля.
Osada исследовал изменение размеров мембраны из сшитой ПМАК, погруженной в водный раствор ПЭГ, при различной температуре [6-8]. Комплексообразование между ПМАК и ПЭГ прогрессирует с повышением температуры. Процесс комплексообразования сопровождается контракцией мембраны.
Nishi изучал свойства взаимопроникающих сеток полиакриловой кислоты (ПАК) и ПЭГ [9-11]. Рассмотрены два вида сеток, в которых были сшиты оба полимера или только ПАК. Процесс набухания-сжатия в двухкомпонентном геле при изменении рН имеет обратимый характер в первом случае и необратимый во втором. На основе таких сеток получены мембраны, пропускная способность которых регулируется через изменение рН и ионной силы раствора [10].
В литературе отсутствуют данные о синтезе водонабухающих полимерных сеток на основе поликарбоновых кислот и макродиизоцианатов (МДИЦ), содержащих олигомерную или полимерную цепь различной химической природы. В частности, такой полимерной цепью может являться и ПЭГ. Физико-химические свойства сеток на основе поликислот и МДИЦ должны отличаться от
свойств описанных выше сеток поликислота-ПЭГ. Это отличие должно быть обусловлено наличием уретановых групп в сшивающем агенте, а также фрагментов -С-О-С-, способных к гидролитиче-О (!)
скому распаду. Последние образуются при реакции между изоцианатными групами МДИЦ и карбоксильными группами поликислоты.
В связи с этим цель настоящей работы - синтез полимерных сеток на основе поликислоты и МДИЦ и изучение некоторых их свойств. Исследование выполнено на примере системы ПАК-ПЭГ-изофорондиизоцианат (ИФДИЦ).
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ПАК получали радикальной полимеризацией акриловой кислоты в толуоле под аргоном при 60°С, используя ДАК в качестве инициатора. Акриловую кислоту предварительно подвергали двойной дистилляции. Для удаления непрореагировав-шего мономера ПАК промывали толуолом и сушили под вакуумом при 50°С до постоянной массы. Молекулярная масса ПАК, определенная виско-зиметрически в 2N NaOH при 25°С по уравнению
[Л] = 1.05 х 10"3A/J54 [12], составила 4.2 х 105.
ПЭГ сМ„ = 400и600 фирмы "Fluka" дополнительной очистке не подвергали.
ИФДИЦ фирмы "Fluka" использовали после двойной дистилляции. Реакцию между ИФДИЦ и ПЭГ с целью получения МДИЦ с двумя концевыми изоцианатными группами проводили, смешивая без растворителя ИФДИЦ и ПЭГ при мольном соотношении ИФДИЦ : ПЭГ = 2 : 1 и выдерживали при 70°С.
Полимерные сетки на основе ПАК с различной частотой сшивки получали в ДМФА при 70°С и атмосферном давлении, смешивая ПАК и МДИЦ в различных массовых соотношениях. Полученные образцы сеток не содержали ДМФА.
Лекарственные препараты парацетамол и это-филлин, производства "Фармахим" (Болгария), растворяли в реакционной смеси МДИЦ+ПАК в ДМФА с дальнейшим нагреванием при 70°С до постоянной массы.
В фармакинетических исследованиях использовали образцы полимерных сеток, содержащих 5 мае. % лекарства. Количественный контроль за освобождающимся лекарством осуществляли УФ-спектрофотометрически на приборе "Specord UV-VIS".
ИК-спектры образцов сеток снимали в таблетках КВг на аппарате "Bruker Vector 22".
Степень набухания сетки а в различных растворителях оценивали по относительному увеличению массы сетки, как а = (т~ щУщ, где т - масса набухающего геля, т0 - начальная масса высушенной сетки.
Вискозиметрические измерения проводили в вискозиметре Уббелоде.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Синтез полимерных сеток на основе ПАК и МДИЦ осуществляли в два этапа. На первом этапе, как описано в экспериментальной части, проводили реакцию между ИФДИЦ и ПЭГ с М = 400 и 600:
HO-fCH2-CH2-O^H + 20CN-R-NC0 —
— OCN-R'-NH-C -0-fCH2-CH2-0^ С -NH-R'-NCO,
О <Э
МДИЦ
где R' = н3С Н3С
СН2-СН3
На втором этапе полученный МДИЦ смешивали в различных соотношениях с ПАК в ДМФА и нагревали реакционную смесь при 70°С до постоянной массы. Продуктом реакции между изоцианатными группами МДИЦ и карбоксильными
группами ПАК является полимерная сетка, способная набухать в воде, диоксане, ДМФА, ТГФ, спирте и т.д.
Химическая структура сетки исследована методом ИК-спектроскопии. На рис. 1 представлен-ны спектры исходных реагентов ИФДИЦ, ПЭГ и ПАК.
В спектре ИФДИЦ наблюдается интенсивная полоса поглощения при 2260 см-1, характерная
<и
v х Ю-2, см-1
Рис. 1. ИК-спектры: а - ИФДИЦ; 6 - ПЭГ; в -ПАК; г, д - ИФДИЦ + ПЭГ после нагревания при 70°С в течение 1 (г) и 5 ч (ó); е - полимерная сетка. Мпэг = 600.
для валентных колебании vN=c=Q изоцианатной группы [13]. В спектре ПЭГ выделяются две полосы поглощения: vOH = 3475 см-1 и v^ = 2870 см-1, соответствующие валентным колебаниям концевых гидроксильных групп и связей С-Н в цепи ПЭГ [14]. Полоса валентных колебаний С-О наблюдается при 1108 см-1.
В спектре ПАК характерной является полоса поглощения при vc=Q =1718 см"1, отвечающая валентным колебаниям С=0 в карбоксильной группе. Поглощение при 1718 см-1 соответствует колебаниям в группе С=0, связанной водородной связью с недиссоциированной карбоксильной группой. Такая ситуация реализуется в концент-
рированных растворах ПАК или в конденсированном состоянии. Не связанная группа С=0 имеет полосу поглощения при = 1700 см-1 [15].
На рис. 1 (спектры г, д) представлены спектры реакцинной смеси ПЭГ + ИФДИЦ после нагревания при 70°С в течение 1 и 5 ч. Видно, что в этих спектрах появляется полоса поглощения при 1716 см-1, отсутствующая в спектрах а и б исходных реагентов, которая соответствует валентным колебаниям ус=0 в уретановой группе
-ИН-С -О- [13]. Полоса при 3333 см-1 отвечает и О
валентным колебаниям Укн в уретановой группе [16]. Полоса при 1540 см-1 относится к валентным колебаниям в той же уретановой группе.
Из приведенных данных следует, что в изученных условиях имеет место реакция между изоци-анатными группами ИФДИЦ и гидроксильными группами ПЭГ с образованием уретановых связей. Целью синтеза является получение МДИЦ с концевыми изоцианатными группами. Как видно из рис. 1, спектры гид содержат полосу поглощения при 2259 см-1, соответствующую валентным колебаниям Vы=с=0 изоцианатной группы. Сравнивая спектры гид, можно отметить, что с увеличением продолжительности нагревания от 1 до 5 ч интенсивность полос при 1716 и 3333 см-1, соответствующих уретановой группе, нарастает, а интенсивность полосы Уы=с=0 при 2259 см-1 уменьшается, т.е. степень конверсии в реакции образования МДИЦ увеличивается. Однако разница в конверсиях незначительна, и можно считать, что уже за 1 ч при выбранных условиях реакция протекает количественно. Это подтверждает и тот факт, что интенсивность широкой полосы валентных колебаний уон в ПЭГ в области 3500 см-1 мала.
На рис. 1 (спектр е) представлен спектр смеси МДИЦ + ПАК в ДМФА после прогревания при 70°С в течение 72 ч. Массовое соотношение ПАК: МДИЦ =1:1. Видно, что в спектре отсутствует полоса поглощения ум=с=0 при 2259 см-1, т.е. все изоцианатные группы из МДИЦ прореагировали с карбоксильными группами ПАК. В интервале 1650-1720 см-1 накладываются полосы поглощения валентных колебании ус=0 от звеньев ПАК, прореагировавших с изоцианатными группами МДИЦ, и колебания ус=0 от уретановых групп и непрореагировавших звеньев в ПАК. В области 2850-2950 см-1 наблюдаются полосы валентных колебаний усн в звеньях ПАК, ПЭГ и изофоронового остатка.
Исходя из данных ИК-спектроскопии, можно предположить, что полученная полимерная сетка
имеет следующую доминирующую химическую структуру:
—CH2-CH-fCH2-CHi£CH2-CH-eCH2-CH^
С=0 с=о с=о 1 с=о 1
О ОН 1 О ОН
С=0 С=0
NH NH
1 R' R'
NH NH
С=0 С=0 1
0 1 1 0 1
1 R R
С=0 С=0 |
О О
| NH 1 1 NH |
1 R' R'
NH | NH
С=0 С=0
1 О ОН 1 О ОН
С=0 с=о С=0 с=о
—СН2-СН-(-СН2- -СНЧиСНг -сн-есн2- -¿HÍ7'
где R = —(-СН2—СН2—О , R' - изофороновый остаток.
Предполагаемая структура сетки включает все химические группы, чьи полосы поглощения проявляются в ИК-спектре. Буквы а, Ь, с vid обозначают число непрореагировавших звеньев ПАК между звеньями ПАК, вступившими в реакцию с МДИЦ. Двумерное изображение структуры условно, так как молекулы МДИЦ, прореагировавшие с одной и той же макромолекулой ПАК, второй изоцианатной группой могут связываться с разными макромолекулами ПАК, что приводит к образованию трехмерной сетки.
Выше было отмечено, что полученные полимерные сетки способны набухать в целом ряде растворителей. В таблице представлены результаты по набуханию двух образцов полимерных сеток в воде (при различных рН), диоксане и этиловом спирте. Сетка I и сетка П различаются только тем, что в первом случае использовали МДИЦ с молекулярной массой звеньев ПЭГ, равной 400, а при синтезе сетки П с ПЭГ 600. В обоих образцах массовое отношение МДИЦ : ПАК = 1:1. Приведенные в таблице данные относятся к значению а, достигаемому за 24 ч, после чего с течением времени величина а практически не изменяется. Поэтому можно считать, что эти данные соответствуют равновесному значению а.
Степень набухания полимерных сеток а в различных растворителях
ев Значение а, %
* б н2о CjHJOH диоксан
рН 2.2 рН 4.1 рН6.1 рН 7.5
I 21 25 35 390 46 114
II 21 26 61 820 96 203
Из таблицы видно, что степень набухания обеих сеток в воде при кислых рН 2.2 и 4.1 одинакова, независимо от того, что длина сшивающего реагента (МДИЦ) различна из-за разной молекулярной массы ПЭГ. Это объясняется тем, что набухание сдерживается комплексообразованием внутри сетки между ПАК и ПЭГ. Комплекс ПАК • ПЭГ устойчив в кислой среде и начинает распадаться при рН 6-7 [17]. Диссоциация комплекса прогрессирует по мере роста степени ионизации поликислоты при повышении рН. При увеличении рН степень набухания гидрогелей возрастает. Следует отметить, что а начинает ощутимо повышаться при рН 6, именно при том значении рН, при котором начинается распад комплекса ПАК • ПЭГ. При распаде комплекса образуются отрицательно заряженные группы СОО" поликислоты, и степень набухания гидрогеля резко возрастает. Комплекс между поликислотой и ПЭГ в диоксане не существует из-за конкуретного взаимодействия молекул диоксана с карбоксильными группами поликислоты [18]. По этой причине степень набухания в диоксане существенно выше, чем в воде при кислых рН. Этиловый спирт также является конкурентом ПЭГ (хотя значительно более слабым) при взаимодействии с ПАК. Соответственно этому степень набухания геля в спирте меньше, чем в диоксане.
При распаде комплекса ПАК • ПЭГ проявляется разница в степени набухания двух сеток. Большее значение а для сетки П объясняется двумя причинами. Первая причина - различная длина цепи ПЭГ в МДИЦ. Сетка П набухает больше, чем сетка I, поскольку содержит ПЭГ с большей ММ. Вторая причина заключается в том, что при одном и том же массовом соотношении МДИЦ • ПАК в реакционной смеси число изоцианатных групп, реагирующих с ПАК и обеспечивающих сшивание, меньше в случае сетки II из-за большей молекулярной массы ПЭГ. По этой причине густота сетки II меньше, чем сетки I, а степень набухания соответственно больше.
Анализируя данные таблицы, можно сделать вывод о том, что определяющим фактором в набухании полимерных сеток на основе поликислот
CH3CONH
гл.
Рис. 2. Временная зависимость количества q освобожденного етофиллина (1,3) и парацетамола (2,4) из гидрогеля при рН 1.9 (1,2) и 6.3 (3,4) при Г= 25°С.
и макродиизоцианатов, содержащих ПЭГ, является комплексообразование между цепями ПАК и ПЭГ.
Свойство синтезированных в настоящей работе полимерных сеток набухать в воде можно использовать в фармацевтике. Имеется ввиду использование таких сеток в качестве "депо" для лекарственных препаратов. В частности, от физико-химичес-ких свойств гидрогеля, которые можно изменять, варьируя химическую природу МДИЦ, должна зависеть способность гидрогеля связывать и освобождать те или иные лекарственные препараты.
В настоящей работе была исследована кинетика освобождения двух лекарственных препаратов -парацетамола и этофиллина - из гидрогеля на основе сетки II в зависимости от рН.
Из рис. 2 видно, что скорость освобождения из гидрогеля для обоих лекарств возрастает с повышением рН среды. Это связано с увеличением степени набухания гидрогеля с ростом рН (таблица).
Лекарственные препараты могут быть включены в гидрогель или только физически, или физически и химически одновременно.
Используемые в работе лекарственные препараты имеют следующую химическую структуру:
-ОН
Парацетамол
СН3
Этофиллин
Оба лекарства имеют гидроксильную группу, способную взаимодействовать с изоцианатной группой. Это означает, что при синтезе полимерной сетки парацетамол и этофиллин будут являться конкурентами карбоксильных групп ПАК в реакции с изоцианатными группами МДИЦ и будут включены не только физически, но и химически, образуя ковалентные связи.
Приведенный пример с парацетамолом и это-филлином показывает принципиальную возможность использования гидрогелей на основе поликислот и МДИЦ, как носителей лекарственных препаратов.
Таким образом, впервые синтезированы полимерные сетки на основе ПАК и МДИЦ, содержащие ПЭГ в качестве олигомерной цепи. Полученные сетки набухают во многих растворителях, в том числе в воде, что позволяет отнести их к классу гидрогелей. Показана возможность использования полученных гидрогелей, как носителей лекарственных препаратов с контролируемой кинетикой освобождения последних.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Стародубцев С.Г., Филиппова O.E. // Высокомо-лек. соед. Б. 1992. Т. 34. № 7. С. 72.
2. Philippova O.E., Karibyants N.S., Starodubtsev S.G. // Macromolecules. 1994. V. 27. № 9. P. 2398.
3. Карибьянц H.C., Филиппова O.E., Стародубцев С.Г. // Высокомолек. соед. Б. 1995. Т. 37. № 8. С. 1386.
4. Karibyants N.S., Philippova O.E., Starodubtsev S.G., Khokhlov A.R. // Macromol. Chem. Phys. 1996. V. 197. № 8. P. 2373.
5. Антипина А.Д., Барановский В.Ю., Паписов И.М., Кабанов В.А. // Высокомолек. соед. А. 1972. Т. 14. №4. С. 941.
6. Osada Y., Saito Y. // Makromol. Chem. 1975. В. 176. №9. S. 2761.
7. Osada Y., Sato M. //Polymer. 1980. V. 21. №9. P. 1057.
8. Osada Y., Takeuchi Y. // J. Polym. Sei., Polym. Lett. Ed. 1981. V. 19. № 6. P. 303.
9. Nishi S.. Kotaka T. // Macromolecules. 1985. V. 18. №8. P. 1519.
10. Nishi S., Kotaka Т. // Macromolecules. 1986. V. 19. №4. P. 978.
11. Nishi S., Kotaka T. // Polym. J. 1989. V. 21. № 5. P. 393.
12. Ruety C. Hi. Chem. Soc. Japan., Pure Chem. Soc. 1962. V. 83. № 3. P. 386
13. Кросс А. Введение в практическую инфракрасную спектроскопию. М.: Изд-во иностр. лит., 1961.
14. Hummel D.O., Scholl F. // Atlas of Polymer and Plastics Analysis. Munich: Carl Hanser Verlag, 1984.
15. Казарин Л.А., Барановский В.Ю., Литмано-вич А.А., Паписов И.М. // Высокомолек. соед. Б. 1983. Т. 25. № 3. С. 212.
16. Боярчук Ю.М., Раппопорт Л.Я., Никитин В.Н., Апухтина И.П. // Высокомолек. соед. 1965. Т. 7. № 5. С. 778.
17. Паписов И.М., Барановский В.Ю., Сергиева Е.И., Антипина АД., Кабанов В.А. // Высокомолек. соед. А. 1974. Т. 16. № 5. С. 1133.
18. Шенков С., Барановский В.Ю. // Высокомолек. соед. Б. 1994. Т. 36. № 7. С. 1212.
Hydrogels Based on Poly(acrylic acid) and Isophorone Diisocyanate
V. N. Doseva*, S. D. Shenkov*, Khr. I. Br'chkov*, V. Yu. Baranovskii*, M. V. Dimitrov**, and N. G. Lambov**
institute of Macromolecular Compounds, Bulgarian Academy of Sciences, ul. Akademika G. Bonchev 103, Sofia, 1113, Bulgaria
**Pharmaceutical Faculty, Medical University, ul. Dunav 2, Sofia, 1000, Bulgaria
Abstract—Polymer networks were synthesized from poly(acrylic acid) and a macrodiisocyanate containing a poly(ethylene glycol) chain. The as-synthesized networks swell in various solvents, including water, which allows their assignment to the class of hydrogels. The feasibility of using these hydrogels as drug carriers was demonstrated.
