CC BY
98
УДК 577.3
Гиалуроновая кислота в сосудистом и иммунном гомеостазе при физиологической беременности и преэклампсии
М. М. Зиганшина1*, С. В. Павлович1, Н. В. Бовин2, Г. Т. Сухих1
1Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Москва, ул. Академика Опарина, 4
2Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова
РАН, 117997, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 16/10
*E-mail: [email protected]
Поступила в редакцию 10.12.2015
Принята к печати 26.04.2016
РЕФЕРАТ Преэклампсия (ПЭ) - мультисистемное патологическое состояние, клинически проявляющееся после 20-й недели беременности и характеризующееся высокой частотой материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Согласно современным представлениям основным патогенетическим фактором развития ПЭ является нарушение инвазии трофобласта в спиральные артерии матери, что ведет к развитию ишемии в тканях плаценты. Ишемические повреждения инициируют развитие системного воспалительного ответа (СВО) и эндотелиальной дисфункции, основных причин развития полиорганной недостаточности при ПЭ. Опубликованы единичные данные о значении гликанов, формирующих эндо-телиальный гликокаликс и внеклеточный матрикс (ВКМ), для морфогенеза плаценты, а также их роли в регуляции сосудистой проницаемости и тонуса сосудов при гипертензивных расстройствах и ПЭ в частности. Поскольку интактный гликокаликс и ВКМ считаются основными факторами, обеспечивающими физиологический тонус сосудов и адекватные межклеточные взаимодействия, то их значение в патогенезе ПЭ явно недооценено. В настоящем обзоре в качестве ключевого гликана, обеспечивающего организацию и стабилизацию структуры ВКМ и гликокаликса, рассмотрена гиалуроновая кислота (ГК), ее распределение в ткани при патологии плаценты и в норме. Обсуждается также регуляторная роль ГК разной молекулярной массы в различных физиологических и патофизиологических процессах. Обобщение существующих данных позволит расширить представление о патогенезе ПЭ, акцентируя внимание на гликопатологии. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА внеклеточный матрикс, гиалуроновая кислота, гликокаликс, гликопатология, пре-эклампсия.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВКМ - внеклеточный матрикс; ВМВ-ГК, НМВ-ГК - высокомолекулярная и низкомолекулярная гиалуроновая кислота соответственно; ГК - гиалуроновая кислота; ММП-1 - матриксная металлопротеиназа 1; ММП-2 - матриксная металлопротеиназа 2; О-ГК - олигомерные молекулы гиалу-роновой кислоты; ПЭ - преэклампсия; СВО - системный воспалительный ответ; ФПС - фетоплацентарная система.
ВВЕДЕНИЕ
Основной фактор, определяющий успешное протекание беременности, - формирование полноценной фетоплацентарной системы (ФПС), которая отвечает потребностям развивающегося плода и регулирует гемодинамическую нагрузку на материнскую сердечно-сосудистую систему. Ключевой момент формирования ФПС - трансформация маточных спиральных артерий в маточно-плацентарные сосуды,
образованные в результате инвазии трофобласта в стенку спиральных артерий матери. Инвазия сопровождается ремоделированием тканей, при котором происходит лизис эластично-мышечных компонентов радиальных артерий, замена их фи-бриноидом, формирование широких спиралевидных полостей, адаптированных к возрастающему кровотоку [1, 2]. Адекватное формирование ФПС осуществляется благодаря способности трофобласта
дифференцироваться в клеточные популяции, обладающие различными инвазивными и локомоторными свойствами. Инвазивный (вневорсинчатый) трофо-бласт в период плацентации приобретает свойства псевдоопухолевых клеток с высоким пролифера-тивным, инвазивным и миграционным потенциалом и особенностью экспрессии поверхностных маркеров, что обеспечивает формирование ФПС и способствует феномену неотторжения [3]. Патогенез ПЭ связывают с нарушением пролиферации и инвазии трофобласта в спиральные артерии матки, морфологически проявляющейся в развитии мелкоклеточной инвазии и отсутствии ремоделирования спиральных артерий, что особенно выражено при «ранней» ПЭ (манифестация клинических симптомов до 34 недель гестации) [4, 5]. Другой фактор, патогенетически значимый как для «ранней», так и для «поздней» ПЭ (манифестация клинических симптомов после 34 недель гестации), чрезмерный системный воспалительный ответ (СВО), развитие которого приводит к эн-дотелиальной активации/дисфункции и иммунной дезадаптации [6]. Клинические проявления ПЭ - высокое артериальное давление и протеинурия - обусловлены этими факторами.
Инвазия осуществляется благодаря адгезивным взаимодействиям между клетками и ВКМ и регулируется эндогенными и экзогенными факторами: экспрессией генов и биомодуляторами. Клетки тро-фобласта, с одной стороны, обладают некоторыми свойствами опухолевых клеток, с другой, их инвазия строго детерминирована сроками гестации и допустимой глубиной инвазии. Способность к инвазии определяется как свойствами самих клеток (их диф-ференцировкой, синтезом протеолитических ферментов и цитокинов), так и свойствами матрикса: его структурой (формирует ячеистую рамку для клеток) и регуляторной функцией (содержит биологически активные молекулы и функциональные группы).
На гистологию и функциональные свойства ВКМ влияет выраженность СВО, степень которого считается одним из ведущих факторов, определяющих, с одной стороны, возможности ремоделирования ткани (физиологическое ремоделирование при нормальной беременности и патологическое при патологии беременности или онкотрансформации), а с другой, возможности межклеточных коммуникаций (экспонированные гликаны и гликоконъюгаты меняются при действии медиаторов воспаления, что проявляется в изменении функций клеток и органов).
Информация о роли ВКМ и молекул, его формирующих, в патогенезе ПЭ весьма ограничена. В представленном обзоре рассмотрена гиалуроновая кислота (ГК), ее функции в составе ВКМ и эндотели-ального гликокаликса, распределение в структурах
плаценты, а также регуляторное действие ГК в процессах инвазии и воспаления.
ФУНКЦИИ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ В СОСТАВЕ ВНЕКЛЕТОЧНОГО МАТРИКСА
Внеклеточный матрикс образован структурными и фибриллярными белками, протеогликана-ми и гликозаминогликанами (рис. 1). Один из основных компонентов ВКМ и эндотелиального гликокаликса клетки - ГК, по химическому строению относится к линейным, несульфатированным гликозаминогликанам. Структурной единицей ГК является повторяющийся дисахарид, состоящий из остатков D-глюкуроновой кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина (рис. 2), т.е. ГК - это регулярный полисахарид. В условиях in vivo ГК представлена в основном высокомолекулярной (нативной) формой ГК (ВМВ-ГК); в условиях СВО преобладает низкомолекулярная ГК (НМВ-ГК) (табл. 1) [7]. ГК обнаруживается во внутриклеточных компартмен-тах, а также локализуется на поверхности клеток, в перицеллюлярном и внеклеточном матриксе. Значительные ее количества содержатся в тканях с высоким пролиферативным потенциалом и инва-зирующей способностью [8]. Стабилизация трехмерной структуры ВКМ происходит за счет нековалент-ных взаимодействий ГК с малыми протеогликанами, в результате чего формируется трехмерная решетчатая структура, окружающая клетки [9], которая выполняет функции фильтра и служит первой линией межклеточного взаимодействия: адгезии, миграции и последующей функциональной активности. Организующее и стабилизирующее действие ГК в составе решетчатой структуры имеет ключевое значение для физиологии ВКМ и гликокаликса клетки [10, 11].
ФУНКЦИИ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ В СОСТАВЕ ГЛИКОКАЛИКСА
На люминальной поверхности эндотелия находится поверхностный слой (endothelial surface layer - ESL), включающий гликокаликс - комплексную структуру, состоящую из заякоренных в мембране проте-огликанов и гликопротеинов, содержащих большое количество сиалированных и сульфатированных остатков, образующих общий отрицательный заряд поверхности эндотелиальных клеток (рис. 3). ГК присутствует в слое, который находится в постоянном динамическом взаимодействии с кровью и образован секретируемыми и циркулирующими молекулами (ГК, альбумин и а1-кислый гликопротеин) [12, 13]. Эндотелиальному гликокаликсу в настоящее время отводится ключевая роль в регуляции физиологических и патофизиологических процессов в сосудистом
Рис. 1. Состав и строение внеклеточного матрикса (ВКМ*). 1 - ядро клетки; 2 - гиаладгерин; 3 - гиалуроно-вая кислота (ГК); 4 - гликопротеин; 5 - интегрин; 6 - синдекан; 7 - эластан; 8 - коллаген; 9 - фибронектин; 10 - ламинин; 11 - нидоген; 12 - гельформирующие полисахариды; 13 - малый растворимый протеогликан. *ВКМ - внеклеточный комплекс гликозаминогликанов и белков как связанных с мембраной, так и интегрированных в состав комплекса за счет углевод-белковых и углевод-углеводных взаимодействий. Имеет ячеистое строение, формирует каркас для клеток и образует основу соединительной ткани. Благодаря ВКМ обеспечивается механическая поддержка клеток в составе ткани, межклеточные контакты, транспорт, миграция клеток. Для клеток в составе ткани граница между ВКМ и гликокаликсом достаточно условная. Считается, что углеводный слой, непосредственно прилегающий к плазмолемме, - гликокаликс; слой гликозаминогликанов, расположенный над ним и включающий белковые молекулы, - ВКМ. Повреждение ВКМ ведет к нарушению организации ткани с изменением функции органа
русле: проницаемости, тонуса, свертываемости крови, воспалительного процесса [14]. Поскольку потеря контроля над регуляцией этих процессов значима для патогенеза ПЭ, то можно предположить, что эн-дотелиальный гликокаликс может быть центральной мишенью приложения факторов, дестабилизирующих гомеостаз (при ПЭ это плацентарная ишемия и развитие чрезмерного СВО), вследствие чего развиваются клинические проявления различной степени выраженности.
Согласно современным представлениям, регуляция сосудистого тонуса складывается из клеточной механики и регуляции механических стимулов. Механические стимулы являются внешними факторами, которые вызывают процесс механотрансдук-ции, т.е. изменения экспрессии генов и фенотипа клетки вследствие напряжения сдвига (тангенциальное давление кровотока на эндотелиальные клетки), напряжения сосудистой стенки, гидростатического дав-
ления крови, межклеточных контактов [15]. Клеточная механика эндотелиальных клеток включает свойства отдельных субклеточных компартментов (гликока-ликса, клеточной мембраны, цитоплазмы и ядра), которые регулируются как механическими стимулами, так и биологически активными молекулами [16, 17]. Структуры, определяющие механику эндотелиаль-ных клеток, взаимосвязаны: кортикальный слой, расположенный под плазматической мембраной, образован пучками микрофиламентов, контактирующих со стресс-фибриллами, микротрубочками и промежуточными филаментами; все компоненты организованы в сеть, заполняющую цитоплазму, и связаны с ядром клетки (рис. 3) [18]. Функция гликокаликса в этой связи заключается в преобразовании биомеханических и биохимических сигналов, исходящих из кровотока в эндотелиальную клетку [15], а эффективность ее выполнения определяется интактностью эндотелиально-го поверхностного слоя.
Остаток О-глюкуроновой кислоты
Остаток ^ацетил-О-глюкозамина
Рис. 2. Химическое строение ги-алуроновой кислоты
Кровоток
Гликокаликс
лазматическая мембрана
цитоскелет
Рис. 3. Состав и строение эндотелиального гликокаликса*. 1 - ядро клетки; 2 - гиаладгерин; 3 - гиалуроновая кислота (ГК); 4 - гликопротеин; 5 - интегрин; 6 - синдекан; 7 - малый растворимый протеогликан. *Гликока-ликс - внешняя, ассоциированная с мембраной углеводная оболочка клетки, представляющая собой полисаха-ридный гель. У циркулирующих клеток и клеток, находящихся в соприкосновении с биологическими жидкостями организма, гликокаликс выполняет рецепторную, защитную функцию, а также функцию преобразователя внешних сигналов. При слущивании гликокаликса меняется рецепторный аппарат клетки
Воздействие физиологического напряжения сдвига на интактный гликокаликс вызывает ответ меха-ночувствительных клеточных компонентов: ионных каналов, кавеол, интегринов, кадгеринов, рецепторов ростовых факторов, структур цитоскелета, и активирует сигнальные пути, включенные в процесс механотрансдукции [19, 20]. Основной итог этого воздействия - постоянная продукция эндотели-альной NO-синтазы (eNO-синтаза), регулирующей
образование эндогенного оксида азота, фактора, поддерживающего физиологические значения артериального давления в системе кровообращения. В условиях повышенных значений напряжения сдвига на эндотелиальные клетки, наблюдаемых при возросшем объеме и скорости кровотока при беременности, адекватный гликокаликс способствует повышенной активации eNO-синтазы, что компенсирует гемодинамическую нагрузку [21]. Дестабилизация
Физиологическое давление
0
Артериальная гипертензия
воздействие давления
0
О2 + ^аргининМ^О + /.-цитруллин
эндотелиоцит
эндотелиоцит
Рис. 4. Роль гликокаликса в регуляции сосудистого тонуса. А - регуляция тонуса сосудов при физиологических условиях. Физиологический (интактный) гликокаликс является проводником-преобразователем на эндотелиоцит механических воздействий: напряжения сдвига (1), действующего параллельно стенке сосуда (создает внутреннее напряжение, реализующееся в виде активации сигнальных систем, регулирующих тонус сосудов и проницаемость), и кровяного давления, действующего перпендикулярно стенке сосуда и оказывающего растягивающее воздействие на все компоненты сосуда и ВКМ. Гликокаликс принимает на себя механическую нагрузку в виде локального крутящегося момента (2), рассеивает ее и передает сигнал через цепи протеогликанов (3) на так называемые коровые (заякоренные в мембране) белки (4). Основным итогом является активация eNOS, синтез эндогенного N0, оказывающего вазодилятирующий эффект, и реорганизация актинового цитоскелета, обеспечивающая адаптацию межклеточных контактов к механической нагрузке [15, 21, 134]. Б - регуляция тонуса сосудов при артериальной гипертензии. Сокращение или полное отсутствие слоя гликокаликса при патофизиологических процессах реализуется в воздействии механической нагрузки непосредственно на апикальную мембрану клетки и подавлению продукции эндогенного N0 клетками эндотелия. Результатом является увеличение кровяного давления и нарушение межклеточных контактов [21, 134]. Х - синтез эндогенного N0 отсутствует
и слущивание гликокаликса критически меняет ответ эндотелиальных клеток на механические стимулы. Сокращение слоя гликокаликса снижает механо-чувствительность клеток эндотелия, что в условиях увеличения кровотока оказывает сосудосуживающий эффект (рис. 4).
Сокращение слоя гликокаликса проявляется также в нарушении барьерной функции эндотелия, поскольку гликокаликс играет ключевую роль в регуляции сосудистой проницаемости. Показано, что ГК (ВМВ-ГК) связывает и ингибирует активность внеклеточной сериновой протеазы - фермента, вы-
зывающего деградацию ВКМ и гликокаликса [7]. Фрагменты ГК разной молекулярной массы взаимодействуют с разными вариантами рецептора CD44. ВМВ-ГК негативно регулирует сосудистую проницаемость, активируя сигнальные пути, связанные с формированием кортикального слоя актиновых микрофиламентов и образованием плотных межклеточных контактов. НМВ-ГК позитивно регулирует проницаемость сосудов, вызывая активацию рецептора, активируемого протеазой (PAR) эндотелио-цитов, что способствует формированию актиновых стресс-фибрилл и нарушению межклеточных контактов [22, 23].
С интактностью гликокаликса связывают и адекватное функционирование гломерулярного барьера [12]. Ферментативное удаление ГК с эндотелия гло-мерулярных капилляров у мышей ведет к нарушению проницаемости гломерулярного фильтра и появлению белка в моче [24].
Предполагается, что интактность гликокаликса опухолевых клеток определяет их инвазивные свойства, поскольку напряжение сдвига интерстициаль-ной жидкости воздействует на механорецепторы клетки [25, 26]. При экспериментальном моделировании инвазивных свойств опухолевых клеток (карцинома почки человека: клеточные линии SN12L1 и SN12C с высоким и низким метастатическим потенциалом соответственно) в трехмерной модели интерстициального потока жидкости показано, что воздействие гиалуронидазы и гепариназы на клетки блокирует экспрессию ММП-1 и ММП-2, обусловливаемую давлением интерстициальной жидкости, сокращая инвазивный потенциал клеток. Деградация гликокаликса, в частности разрушение ГК, блокирует опухолевую инвазию и негативно регулирует инвазивные и миграционные свойства клеток [27].
Дестабилизации и шеддингу компонентов глико-каликса способствуют гипергликемия, эндотоксемия, септический шок, окисленные липопротеины низкой плотности, цитокины, натрийуретический пептид, аномальное напряжение сдвига, процессы ишемии-реперфузии, а также развитие СВО, разная степень выраженности которого сопровождает любой патологический процесс [28, 29]. Сокращение/дестабилизация слоя гликокаликса вследствие шеддинга или направленного удаления ГК гиалуронидазами ухудшает механочувствительный ответ эндотели-альных клеток [30].
БИОСИНТЕЗ И МЕТАБОЛИЗМ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ
При физиологических условиях процессы биосинтеза и деградации гликокаликса уравновешены [28,
31] и обусловлены активностью гиалуронатсин-таз (HAS1, HAS2, HAS3) и гиалуронидаз (Hyall, Hyal2, PH-20/SPAM1) [9, 32-34]. Гены Hyal3, Hyal4 и Hyalpl имеют высокую степень гомологии с генами, кодирующими гиалуронидазы Hyall, Hyal2 и PH-20, но Hyal3 и Hyal4 не проявляют гиалуронидазной активности, а Hyalpl является псевдогеном [35].
Гиалуронатсинтазы и нарушения синтеза гиалуроновой кислоты
HAS1 синтезирует ГК с широким диапазоном молекулярных масс (500-2000 кДа), HAS2 - высокомолекулярную ГК (ВМВ-ГК), HAS3 - низкомолекулярную ГК (НМВ-ГК) с массой менее 500 кДа [33, 34]. Ферментативная активность HAS2 и HAS3 выше, чем HAS1 [36].
Активность гиалуронатсинтаз человека регулируется генами HAS1, HAS2 и HAS3, локализованными на разных аутосомах. Исследования эмбриогенеза мыши показали, что HAS1 экспрес-сируется в течение гаструляции и ранней нейруля-ции, HAS2 - в структурах сердца и скелета раннего эмбрионального периода, экспрессия HAS3 ограничена зачатками зубов и волосяных фолликулов [34, 37, 38], что предполагает наличие разных регуля-торных элементов, контролирующих транскрипцию. Нарушение экспрессии HAS2 при эмбриогенезе ведет к гибели эмбриона; у эмбрионов HAS2-null обнаружены дефекты эндокардиальной подушки, желточного мешка и васкулогенеза, а также нарушение эпителиально-мезенхимальной трансформации [34, 35, 39, 40]. Делеция HAS2 ведет к нарушению формирования конечностей эмбриона, в том числе суставов [35]. У мышей HAS1-/- наблюдается хроническое воспаление суставов с повреждением суставного хряща; при этом содержание ГК в ВКМ у мышей с нокаутом и мышей дикого типа было одинаковым. Предполагается, что HAS1 важен для метаболизма ГК при воспалении [41]. Мыши с нокаутом генов HAS1 или HAS3 были жизнеспособными и фертиль-ными. При двойном нокауте этих генов отмечено усиление воспаления на фоне регенерации раны кожи у мыши [36]. Однако есть сообщения о сокращении размеров мозга и приступах эпилепсии у мышей с нокаутом генов HAS, причем эпилепсия наиболее выражена при нокауте гена HAS3 [42]. У млекопитающих все гены HAS экспрессируются в эмбриональных тканях и тканях взрослых особей, но экспрессия HAS3 более выражена во взрослых тканях [35]. При канцерогенезе возрастает экспрессия всех генов HAS, особенно HAS2 [37].
Повышенная активность гиалуронатсинтаз у собак породы шар-пей фенотипически проявляется утолщением кожи, появлением кожных складок, повыше-
нием ГК в коже и аномально высокой концентрацией ГК в крови [43]. Содержание ГК повышено в коже голого землекопа (Heterocephalus glaber), небольшого роющего грызуна семейства землекоповых, особенностью которого является высокая продолжительность жизни (около 30 лет) и устойчивость к канцерогенезу. Фибробласты, выделенные из кожи голого землекопа, продуцируют высокий уровень ВМВ-ГК. У них также найдена необычная форма HAS2 (замены Ser на Asn в двух консервативных участках полипептидной цепи) и сниженный уровень фермента Hyal2, деградирующего ГК [35]. Млекопитающие этого вида служат моделью для изучения устойчивости к болезням и старению, в частности (www. naked-mole-rat.org). Примечательно, что для собак породы шар-пей и голого землекопа характерна высокая степень инбридинга.
В целом, нарушения биосинтеза ГК более изучены in vitro на клетках и на животных моделях. Весьма ограниченные данные указывают на связь мутации в гене HAS2 с развитием дефекта межжелудочковой перегородки у детей в китайской популяции [44]. Показано также, что экспрессия HAS2 повышена при синдроме Дауна [45].
Гиалуронидазы и нарушения метаболизма гиалуроновой кислоты
Экспрессия Hyal1, Hyal2 и Hyal3 обнаружена в соматических тканях, SPAM1 в тканях яичка (SP-20 необходим для фертилизации), Hyal4 - в скелетных мышцах и плаценте [35, 44, 46-48]. Деградация ГК может происходить как внутри клетки в лизосомах, так и внеклеточно. Hyall активна в лизосомах, ги-алуронидаза РН-20 функционирует на клеточной поверхности как GPI - якорный белок, Hyal2 расщепляет ГК как в лизосомах, так и во внеклеточном пространстве [34]. Для каждой из гиалуронидаз характерна своя локализация в различных клетках и определенный диапазон pH, в пределах которого они проявляют активность, что ведет к генерации разных по молекулярной массе гиалуроновых кислот [7].
С недостаточностью ферментов, разрушающих ГК, связаны единичные случаи мукополисахари-доза типа IX - генетически детерминированного заболевания соединительной ткани. Биохимически мукополисахаридоз типа IX проявляется накоплением ГК в тканях, в большей степени в лизо-сомах макрофагов, в меньшей - в лизосомах фи-бробластов, а также повышением концентрации ГК в крови при полном отсутствии фермента [35, 49, 50]. Клинически мукополисахаридоз типа IX проявляется черепно-лицевым дисморфизмом, задержкой роста, отечностью, болезненностью су-
ставов и ювенильным идиопатическим артритом. Неврологический статус и интеллектуальное развитие больных остается в пределах нормы [35]. Генетический анализ показал гомозиготность и мутации в гене Нуа11, однако отсутствие выраженных аномалий свидетельствует о компенсации функции Нуа11 другими гиалуронидазами [35].
Показано, что в тканях мышей Нуа11-/- не происходит генерализованного накопления ГК, но выражены дегенеративные изменения хряща коленного сустава. Мыши Нуа12-/- характеризуются аномалиями скелета, гемолитической анемией, тромботиче-ской микроангиопатией, тяжелой сердечно-легочной недостаточностью и высокой летальностью [51-53]. Последствия ишемически-реперфузионного повреждения почки у мышей с нокаутом были более тяжелыми, чем у мышей дикого типа. У мышей с нокаутом отмечен высокий уровень накопления ГК в поврежденной почке, более выраженное воспаление и фиброз почки [54].
Наиболее изучена на сегодняшний день связь между экспрессией генов ферментов обмена ГК и инвазивными свойствами клеток, а также прогрессией заболевания. Экспрессия гена HAS1 выявлена на низком уровне в большинстве нормальных клеток, HAS2 - преимущественно в эмбриогенезе. Экспрессия HAS1 значительно увеличена при канцерогенезе, а HAS2 и HAS3 при агрессивных формах рака [37]. Наиболее агрессивными свойствами обладают клетки, экспрессирующие HAS2. Изучение экспрессии гиалуронатсинтаз/гиалуронидаз на панели клеточных линий рака молочной железы человека с разными инвазивными свойствами показало, что высокоинвазивные клетки экспрессируют преимущественно изоформы HAS2 и Нуа12, а менее ин-вазивные - HAS3 и Нуа13 [55]. Трансфекция клеток аденокарциномы молочной железы человека MCF-7, иммортализированных кератиноцитов человека линии НаСа! и клеток первичной культуры эпидер-мальных кератиноцитов мыши HAS3-содержащими конъюгатами показала, что увеличенный синтез ГК вызывает образование на поверхности клеток множественных протрузий типа микроворсинок, функция которых, по-видимому, состоит в образовании сайтов для контактов, прикрепления и миграции клеток [56]. В этой связи, важной представляется экспрессия в области микроворсинок рецептора егЬВ2 (НЕИ-2/пеи) [57]. Предполагается, что ГК может иметь ключевое значение в опухолевой инвазии, поскольку существует прямая связь между увеличением экспрессии ГК и егЬВ2, что способствует активации егЬВ2-зависимой сигнализации и свидетельствует о важности ГК для манифестации инва-зивного клеточного фенотипа [56].
Таблица 1. Биологическая роль ГК разной молекулярной массы
Фракции ГК
ВМВ-ГК (высокомолекулярная ГК) молекулярная масса более 500 кДа, в среднем 106-107 Да (~2000-25000 дисахаридных звеньев) [9, 73, 74] НМВ-ГК (низкомолекулярная ГК) молекулярная масса <500 кДа (~1000 дисахаридных звеньев и меньше) [74, 80] О-ГК (олигомерные молекулы) молекулярная масса 0.75-10 кДа (2-20 дисахаридных звеньев) [75]
Формирование и стабилизация структуры ВКМ и гликокаликса клетки; иммунологи-чески инертен [75, 76]; связывает рецепторы клетки, препятствует иммунному распознаванию; иммуносупрессорное действие [77]; индукция экспрессии Foxp3, увеличение численности индуцибельных регуляторных Т-клеток [77, 78]; сохранение барьерной функции гломерулярного барьера и эндотелия [7]; подавление синтеза ГК [74] Несет функцию «сигнала опасности» (danger-associated molecular patterns) [9]; усиливает проницаемость лимфатических капилляров [81], увеличивает сосудистую проницаемость [7] Могут как позитивно, так и негативно регулировать различные процессы, ингиби-руют эндогенную продукцию гиалуронана [9]
Противовоспалительное действие, ингиби-рование фагоцитоза [77] Провоспалительное действие [33]
Антиангиогенное действие, препятствует трансэндотелиальной миграции [77] Проангиогенное действие, стимуляция пролиферации эндотелиальных клеток, адгезии, формирования капилляров [33] Стимуляция/ингибирование ангиогенеза, адгезии [9, 80]
Синтез иммуносупрессорных цитокинов [77] Синтез провоспалительных цитокинов [33]
Стимулирует пролиферацию и ингибирует апоптоз децидуальных стромальных клеток в ранней беременности [79] Стимулирует апоптоз децидуальных стромальных клеток в ранней беременности [79] Стимуляция пролиферации/ апоптоза опухолевых клеток [74]
Препятствует адгезии и инвазии опухолевых клеток [77] Стимуляция инвазии и миграции опухолевых клеток, а также инвазии вневорсинчатого трофобласта [82]
РЕГУЛЯТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ ПОЛИМЕРОВ ГК РАЗНОГО РАЗМЕРА
В незначительных количествах ГК выявляют в крови здоровых лиц [28, 31], тогда как высокий уровень ГК обнаруживается при хронической болезни почек [58], сердечно-сосудистых заболеваниях [59], легочной гипертензии [60], циррозе печени [61, 62], раке [63]. Имеются также данные о повышенном содержании ГК в крови при ПЭ [64, 65] и HELLP-синдроме [66]. Также при ПЭ повышен уровень антител к ГК и ее структурному дисахариду [67, 68]. Источник ГК в крови при ПЭ не ясен - предполагается, что ГК появляется в крови в результате дисфункции эндотелия матери [69], другим источником ГК может быть плацента [64, 70].
В физиологических условиях преобладает ВМВ-ГК, при воспалительном ответе и тканевом повреждении - НМВ-ГК [71]. Воспалительный ответ ведет к деградации ГК и образованию фрагментов разного размера, которые оказывают разнонаправленный эффект на функции клеток, органов и систем [29]. Взаимодействие ВМВ-ГК и НМВ-ГК с мембранными рецепторами клетки индуцирует различные сигналь-
ные пути, позитивно/негативно регулирующие одни и те же процессы [72]. Характеристика ГК различной массы представлена в табл. 1
РЕЦЕПТОРЫ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Функциональные свойства ГК проявляются через взаимодействие с ее рецепторами - гиалуронан-связывающими белками, или «гиаладгеринами». Специфические взаимодействия ГК с рецепторами регулируют межклеточную адгезию, миграцию клеток, дифференцировку, клиренс ГК, проведение сигнала в клетку и воспалительный ответ [8385]. Наиболее важными рецепторами ГК являются: ИНАММ - первый из идентифицированных рецепторов, обнаруженный как на поверхности клеток, так и внутри (в цитоплазме и ядре), и СD44 - основной рецептор ГК клеточной поверхности [37]. Взаимодействие ГК-ИНАММ играет ключевую роль в активации сигнальных каскадов, через рецептор PDGF, Ser/Thr-киназу и МАР-киназы Егк [85, 86]. Активация внутриклеточного ИНАММ-рецептора вызывает реорганизацию цитоскелета и регулирует миграцию и пролиферацию клеток [37, 87]. Сигналы
TK-CD44 также включают активацию рецепторных тирозинкиназ (рецептора PDGF-ß и ErbB2/Her2), белков семейства ERM, обеспечивающих взаимодействие актинового цитоскелета с цитоплазматической мембраной (мерлина, эзрина, радиксина и моэзина), белка IQGAP1, ассоциированного с актиновым ци-тоскелетом, активация которого регулирует морфологию клетки, подвижность, адгезию и клеточный цикл [34, 37, 88-93]. CD44 способен формировать комплекс с фактором обмена гуаниновых нуклеоти-дов Tiaml [94]. Связывание комплекса с ГК активирует опосредованный Racl сигнальный путь, также регулирующий реорганизацию цитоскелета [37]. Предполагается, что метаболизм ГК может регулироваться при помощи CD44, поскольку показан блокирующий эффект анти-CD44-антител на эндоцитоз и расщепление ГК in vitro [95].
Регуляцию метаболизма ГК осуществляют гиалад-герины LYVE-1, STABILIN-1, а также STABILIN-2, основной рецептор ГК в печени [34]. Позитивная регуляция воспалительной реакции наблюдается при связывании НМВ-ГК или О-ГК с То11-подобными рецепторами (TLR2, TLR4) [33]. Связывание с рецептором инициирует MAP-киназный каскад, ядерную транслокацию NF-xB и продукцию TNFa [96]. Функция стабилизации структуры ВКМ и гликока-ликса клетки в основном обеспечивается крупными протеогликанами, ITI-протеогликанами, TSG-6 и SHAP [33, 97], однако любой гиаладгерин, связывающий ГК, также принимает участие в стабилизации надклеточных структур. Характеристика наиболее изученных гиаладгеринов человека представлена в табл. 2.
ГИАЛУРОНОВАЯ КИСЛОТА И ЕЕ РЕЦЕПТОРЫ В ПЛАЦЕНТЕ
В тканях плаценты ГК обнаруживается в структурах стромы матки и плаценты, а также в очагах ангиоге-неза децидуа базалис мезометрия [99], мезенхималь-ных ворсинах и незрелых промежуточных ворсинах плаценты [101]. Показано также ее участие в деци-дуализации эндометрия у мышей [126]. Изучение распределения ГК и ее рецептора CD44 в ткани плаценты человека при физиологической беременности показало, что в первой половине беременности ГК интенсивно экспрессируется только в строме ме-зенхимальных ворсин, клетки которых интенсивно пролиферируют и дифференцируются, обеспечивая развитие ворсинчатого дерева плаценты. В ворсинах другого типа ГК выявлялась только в феталь-ных сосудах и соединительной ткани, прилежащей к трофобласту, а также в ограниченных участках стромы ворсин, прилегающих к клеткам вневор-синчатого цитотрофобласта и клеточным колоннам.
Предполагается, что значительные количества ГК, обнаруженные в мезенхимальных и незрелых промежуточных ворсинах, необходимы в качестве субстрата, через который осуществляется миграция мезенхимальных клеток и прорастание кровеносных сосудов. В зрелой плаценте строма ворсин всех типов гомогенно окрашивается «на ГК» [101].
В ткани плаценты также экспрессируются рецепторы ГК. Так, на децидуальных клетках, лимфоцитах, локализованных в области децидуа базалис, клеточных элементах стромы эндометрия при физиологической беременности обнаружена экспрессия CD44 [99]. Инвазивный вневорсинчатый трофобласт экспрессирует CD44 в первой половине беременности. Увеличение экспрессии CD44 позитивно влияет на инвазивные свойства трофобласта в матригеле, причем ВМВ-ГК ингибирует CD44-опосредованную инвазию, а НМВ-ГК, напротив, усиливает [82]. R. Zhu и соавт. показали, что экспрессия ГК и HAS2 трофобластом при физиологической беременности выше по сравнению с выкидышами ранних сроков, что также предполагает участие ГК в морфогенезе плаценты. Однако анализ влияния ГК разной молекулярной массы на инвазию трофобласта в матриге-ле показал, что ВМВ-ГК усиливает пролиферацию и инвазивные свойства трофобласта, ингибирует апоптоз и активирует сигнальные пути PI3K/AKT и MAPK/ERK1/2 в трофобласте, а НМВ-ГК не оказывает такого эффекта. Блокирование сигналов PI3K/AKT или MAPK/ERK1/2 ингибирует ГК-зависимую пролиферацию и инвазивные свойства трофобласта [79]. Аналогичные результаты получены для децидуальных стромальных клеток при беременности ранних сроков: при выкидышах экспрессия ГК, HAS2 и CD44 была ниже, чем при физиологической беременности, ВМВ-ГК позитивно регулировал пролиферацию, апоптоз и опосредованные PI3K/ AKT и MAPK/ERK1/2 сигналы децидуальных стро-мальных клеток, что иллюстрирует роль ГК и ее рецептора в децидуализации и плацентации на ранних сроках беременности [127].
При беременности ранних сроков рецептор CD44 детектируется в ограниченном числе клеток Хофбауэра стромы ворсин и эндотелиальных клеток мелких сосудов. Возрастание экспрессии отмечается к 16-й неделе гестации - рецептор выявлялся в интиме фетальных сосудов и прилегающей к ним соединительной ткани; ограниченное окрашивание отмечено в цитотрофобласте островков базальной пластины. К концу беременности экспрессия рецептора наблюдалась в ворсинах различных типов, наиболее выраженным окрашивание было в стволовых ворсинах. Изменение регуляции экспрессии ГК и ее рецептора в тканях плаценты на разных сроках гестации позво-
Таблица 2. Характеристика гиаладгеринов человека
н
о §
оэ £
со
"со о
О
0> >
О
н >
> н
> м
-д
сл
Рецептор Экспрессия Функция Источник
СБ44 — молекула адгезии, основной рецептор ГК. Изоформы: СВ44в (стандартная), СБ44е (эпителиальная), СБ44у (вариабельная) Лейкоциты, эритроциты, некоторые эпителиальные клетки, клетки головного мозга, децидуальные стромальные клетки, клетки Кащенко—Хофбауэра, ткань плаценты; повышенная экспрессия в клетках опухолей Опосредует процессы активации лимфоцитов, адгезии, миграции (роллинга и хоминга лимфоцитов), эмбрионального развития, ангиогенеза, ремоделирование ткани плаценты при плацентогенезе, а также инвазии и роста опухолевых клеток, воспаления. Стабилизация ВКМ и гликокаликса, биодеградация ГК, индукция экспрессии С04+С025+ Т-регуляторных клеток [9, 33,37, 79, 80, 98-102]
ЬУУЕ-1 — частичный гомолог СБ44, основной рецептор ГК в лимфатической системе Клетки лимфатических сосудов, эндотелий лимфатических капилляров, синусоидальные эндотелиальные клетки печени и селезенки, нейроны коры головного мозга, макрофаги в нормальных и опухолевых тканях, плацентарные макрофаги, фетальный эндотелий плаценты, синцитиотрофобласт Регуляция подвижности клеток, биодеградация ГК в лимфатической системе. Регуляция метаболизма ГК в фето-плацентарной системе. Регулирует адгезию и миграцию дендритных клеток, лимфангиогенез. Функциональная активность регулируется сиалированием/десиалировани-ем О-цепей гликанов рецептора [П, 103-106]
СБ 16 8-1ЖАММ вне/внутриклеточный ГК-связывающий рецептор Внутриклеточная локализация (цитоплазма, цитоскелет, митохондрии, ядро); внеклеточная локализация (транспортируется на клеточную поверхность, где способен связывать ГК и активировать различные сигнальные каскады); слабая экспрессия в нормальных клетках Клеточная сигнализация, миграция, локомоция и адгезия, ангиогенез. Регуляция митоза. Локализация на клеточной поверхности коррелирует с опухолевой прогрессией [9, 80, 101, 107-109]
1САМ-1 — молекула межклеточной адгезии Индуцибельная экспрессия на эндотелии, моноцитах, Т- и В-лимфоцитах, кератиноцитах; экспрессируется при воспалении и опухолевых процессах Регуляция воспалительного процесса. Опосредует: контакт лейкоцита или опухолевой клетки с эндотелием для последующей трансэндотелиальной миграции или инвазии; контактные взаимодействия клеток в иммунном ответе. Ингибирование катаболизма коллагена II типа [110-114]
ТБО-б (ТШ?-стимулируемый ген 6) Индуцибельный секретируемый пептид, экспрессируется многими клетками при активации Противовоспалительное действие: ингибирует миграцию нейтрофилов в модели острого воспаления. Является кофактором для других гиаладгеринов [33,29,72, 115]
ТЬИ2 и ТЬИ4 (То11-подобные рецепторы) Дендритные клетки, моноциты, лимфоциты Регуляция (стимуляция/ингибирование) воспалительного процесса при связывании рецепторов [77, 116]
8ТАВ1ЬШ-1/2 (скавенджер-рецепторы) Конститутивно экспрессируется макрофагами (М2), синусоидальными эндотелиальными клетками; экспрессия возрастает при воспалении и канцерогенезе Биодеградация ГК [11, 117, 118]
СВ38 — бифункциональный фермент — сочетает активность рибозилциклазы аденозиндифосфата (АОР) и гидролазы циклической АБР-рибозы (сАБРИ) В онтогенезе на гемопоэтических клетках различных стадий дифференцировки; клетки иммунной системы, гладкомышечные клетки сосудов и бронхов Фермент, регулирующий концентрацию внутриклеточного кальция и энергетический гомеостаз клетки [119-122]
НАВР1 /СЩВР - ГК-связывающий белок-1 / белок, связывающий субкомпонент с!^ Клетки периферической крови, макрофаги, моноцитар-ные дендритные клетки Клеточная сигнализация, регуляция активации системы комплемента [33, 123]
БНАР — сывороточный ГК-ассоциированный белок Циркулирует в крови По строению идентичен 1Т1Н2 — ингибитору интер-аль-фа-трипсина тяжелой цепи 2. Образует комплекс с ГК, выступает как кофактор при связывании с др. рецепторами (СБ44). Уровень комплекса БНАР-ГК является индикатором дегенеративных изменений печени и отсутствия матрикса овулирующих ооцитов [33]
1Т1-протеогликаны: ингибиторы интер-альфатрипсина ВКМ, гликокаликс Целостность и стабилизация структуры ВКМ и гликокаликса клеток [77, 119, 124, 125]
Крупные агрегированные протеогли-каны: агрекан, бревикан, нейрокан, версикан Протеогликаны матрикса содержатся преимущественно: агрекан — в гиалиновых хрящах; нейрокан и бревикан — в тканях мозга; версикан — множество тканей, строма эндометрия, особенно важен для гликокаликса сосудов Целостность и стабилизация структуры ВКМ и гликокаликса клеток, канцерогенез [33, 126]
о м со
о ч
Е
лило сделать вывод об активном участии ГК в раннем морфогенезе плаценты, а также о важной роли CD44 в ремоделировании тканей на поздних сроках беременности [128].
Рецептор ГК LYVE-1 идентифицирован в феталь-ном эндотелии плаценты [104] и синцитиотрофобла-сте [105], однако на сроке 33-34 недель гестации его экспрессия была выше по сравнению со зрелой плацентой [104]. LYVE-1 экспрессируется также в популяции плацентарных макрофагов с фенотипом DC-SIGN+CD163+, локализованных в ворсинах хориона зрелой плаценты человека [105]. При экспериментальном моделировании перитонеального эндометри-оза у мышей показано, что экспрессия LYVE-1 эндотелием лимфатических сосудов повышается только после наступления беременности. У пролеченных особей вне беременности такой эффект отсутствовал, что является косвенным свидетельством участия LYVE-1 в ангиогенезе [129]. В эндометрии человека отсутствуют лимфатические сосуды; беременность вызывает быструю индуцию лимфангиогенеза в де-цидуальной оболочке матки [130]. Предполагается участие LYVE-1 в манифестации инвазивного фенотипа трофобласта в плаценте, однако эти предположения носят спекулятивный характер, поскольку имеются свидетельства отсутствия рецептора на фе-тальном эндотелии и эндотелии лимфатических сосудов при децидуализации [131, 132].
Высокое содержание ГК выявлено в зоне депозитов фибрина в ворсинах и межворсинчатом пространстве при ПЭ [64, 70], однако, есть сообщения об отсутствии различий в содержании ГК в тканях плаценты при физиологической беременности и ПЭ [133]. Следует отметить, что распределение ГК и ее рецепторов у пациенток с ранней ПЭ плохо изучено, что затрудняет интерпретацию результатов, поскольку именно развитие ранней ПЭ связано с нарушением морфогенеза плаценты.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, ГК и ее рецепторы являются факторами, регулирующими процессы морфогенеза, эпителиально-мезенхимальной трансформации, опухолевого метастазирования и тканевого ремо-делирования. ГК стабилизирует эндотелиальный гликокаликс, обеспечивает его интактность и ре-
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Burton G., Woods A., Jauniaux E., Kindom J. // Placenta. 2009. V. 30. P. 473-482.
2. Милованов А.П. Внутриутробное развитие человека. М.: МДВ, 2006. 384 с.
3. Ferretti C., Bruni L., Marie D., Pecking A., Bellet D. // Hum. Reprod. Update. 2007. V. 13. P. 121-141.
генерацию при повреждениях, т.е. поддерживает сосудистый гомеостаз и обеспечивает барьерную функцию эндотелия. В соответствии с вышесказанным можно предположить, что при беременности ГК важна, во-первых, для морфогенеза плаценты, во-вторых, для адекватного функционирования и регуляции сердечно-сосудистой системы, включая ма-точно-плацентарный кровоток. В-третьих, поскольку ГК регулирует системный воспалительный ответ, то гиалуроновые кислоты разной молекулярной массы могут оказывать разнонаправленное действие при беременности, в том числе способствовать развитию патологии. Однако, несмотря на доказанное значение ГК в поддержании физиологического гоме-остаза в организме, роль ГК и ее рецепторов при беременности изучена недостаточно. Это относится, прежде всего, к патогенезу ПЭ, поскольку основные клинические проявления заболевания связаны с неадекватной плацентацией, чрезмерным системным воспалительным ответом и дисфункцией эндотелия. Малоизученным остается распределение ГК и ее рецепторов при ПЭ, особенно при ее тяжелой форме. Не изучен гликокаликс гломерулярного эндотелия и эндотелия сосудов при фатальных исходах заболевания или на животных моделях, не охарактеризована молекулярная масса гиалуроновых кислот в крови пациенток с ПЭ и не показана их связь с заболеванием. Изучение ГК в данном контексте может оказаться предметом новых открытий в патогенезе ПЭ. •
Авторы выражают глубокую признательность и благодарность сотруднику лаборатории углеводов ИБХ им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН И.С. Белянчикову и сотруднику отдела библиотечно-информационных ресурсов и телемедицины ФГБУ
«НЦ АГиП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России А.Л. Комаровскому за помощь в подготовке данной рукописи. Работа выполнена в рамках государственного задания на тему: «Изучение молекулярно-генетических, протеомных и митохондриальных детерминант развития преэклампсии»
(РК № 114040970024). Работа Н.В. Бовина поддержана грантом РНФ № 14-14-00579.
4. Benirschke K., Burton G.J. Baergen R.N. Pathology of the human placenta. N.Y.: Springer, 2012. 939 p.
5. Kaufmann P., Black S., Huppertz B. // Biol. Reprod. 2003. V. 69. P. 1-7.
6. Harrison D.G., Guzik T.J., Lob H.E., Madhur M.S., Marvar P.J., Thabet S.R., Vinh A., Weyand C.M. // Hypertension. 2011.
V. 57. № 2. P. 132-140.
7. Lennon F.E., Singleton P.A. // Am. J. Cardiovasc. Dis. 2011. V. 1. № 3. P. 200-213.
8. Afratis N., Gialeli C., Nikitovic D., Tsegenidis T., Karousou E., Theocharis A.D., Pavao M.S., Tzanakakis G.N., Karamanos N.K. // FEBS J. 2012. V. 279. № 7. P. 1177-1197.
9. Karbownik M.S., Nowak J.Z. // Pharmacol. Rep. 2013. V. 65. № 5. P. 1056-1074.
10. Heldin P. // Braz. J. Med. Biol. Res. 2003. V. 36. № 8. P. 967973.
11. Jackson D.G // Immunol. Rev. 2009. V. 230. № 1. P. 216-231.
12. Satchell S. // Nat. Rev. Nephrol. 2013. V. 9. № 12. P. 717-725.
13. Alphonsus C.S., Rodseth R.N. // Anaesthesia. 2014. V. 69. № 7. P. 777-784.
14. Kolarova H., Ambrüzova B., Svihalkova Sindlerova L., Klinke A., Kubala L. // Mediators Inflamm. 2014. V. 2014. 17 p. http:// dx.doi.org/10.1155/2014/694312
15. Fels J., Jeggle P., Liashkovich I., Peters W., Oberleithner H. // Cell Tissue Res. 2014. V. 355. № 3. P. 727-737.
16. Fletcher D.A., Mullins R.D. // Nature. 2010. V. 463. P. 485-492.
17. Herrmann H., Bar H., Kreplak L., Strelkov S.V., Aebi U. // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2007. V. 8. P. 562-573.
18. Swift J., Ivanovska I.L., Buxboim A., Harada T., Dingal P.C., Pinter J., Pajerowski J.D., Spinler K.R., Shin J.W., Tewari M., et al. // Science. 2013. V. 341. № 6149. http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pmc/articles/PMC3976548/pdf/nihms564861.pdf 1240104
19. Ingber DE. // FASEB J. 2006. V. 20. P. 811-827.
20. Aplin A.E., Howe A., Alahari S.K., Juliano R.L. // Pharmacol. Rev. 1988. V. 50. P. 197-264.
21. Markos F., Ruane O'Hora T., Noble M.I. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2013. V. 40. № 8. P. 489-494.
22. Mambetsariev N., Mirzapoiazova T., Mambetsariev B., Sam-mani S., Lennon F.E., Garcia J.G., Singleton P.A. // Arterio-scler. Thromb. Vasc. Biol. 2010. V. 30. P. 483-490.
23. Singleton P.A., Dudek S.M., Ma S.F., Garcia J.G. // J. Biol. Chem. 2006. V. 281. P. 34381-34393.
24. Dane M.J., van den Berg B.M., Avramut M.C., Faas F.G., van der Vlag J., Rops A.L., Ravelli R.B., Koster B.J., van Zonneveld A.J., Vink H., et al. // Am. J. Pathol. 2013. V. 182. № 5. P. 1532-1540.
25. Yung S., Chan T.M. // Int. J. Artif. Organs. 2007. V. 30. № 6. P. 477-483.
26. Wheeler-Jones C.P., Farrar C.E., Pitsillides A.A. // Curr. Opin. Investig. Drugs. 2010. V. 11. № 9. P. 997-1006.
27. Qazi H., Palomino R., Shi Z.D., Munn L.L., Tarbell J.M. // Integr. Biol. 2013. V. 5. № 11. P. 1334-1343.
28. Lipowsky H.H. // Ann. Biomed. Eng. 2012. V. 40. № 4. P. 840-848.
29. Taylor K.R., Gallo R.L. // FASEB J. 2006. V. 20. № 1. P. 9-22.
30. Klinger A.L., Pichette B., Sobolewski P., Eckmann D.M. // Integr. Biol. 2011. V. 3. № 10. P. 1033-1042.
31. Salmon A.H., Ferguson J.K., Burford J.L., Gevorgyan H., Na-kano D., Harper S.J., Bates D.O., Peti-Peterdi J. // J. Am. Soc. Nephrol. 2012. V. 23. № 8. P. 1339-1350.
32. Martin-DeLeon P.A. // Mol. Cell. Endocrinol. 2006. V. 250. № 1-2. P. 114-121.
33. Jiang D., Liang J., Noble P.W. // Phys. Rev. 2011. V. 91. № 1. P. 221-264.
34. Spicer A.P., Tien J.Y. // Birth. Defects. Res. C. Embryo Today. 2004. V. 72. № 1. P. 89-108.
35. Triggs-Raine B., Natowicz M.R. // World J. Biol. Chem. 2015. V. 6. № 3. P. 110-120.
36. Siiskonen H., Oikari S., Pasonen-Seppänen S., Rilla K. // Front. Immunol. 2015. V. 6. P. 43.
37. Heldin P., Basu K., Olofsson B., Porsch H., Kozlova I., Kahata K. // J. Biochem. 2013. V. 154. № 5. P. 395-408.
38. Spicer A.P., McDonald J.A. // J. Biol. Chem. 1998. V. 273. P. 1923-1932.
39. Camenisch T.D., Spicer A.P., Brehm-Gibson T., Biesterfeldt J., Augustine M.L., Calabro A.Jr., Kubalak S., Klewer S.E., McDonald J.A. // J. Clin. Invest. 2000. V. 106. № 3. P. 349-360.
40. McDonald J.A., Camenisch T.D. // Glycoconj. J. 2003. V. 19. P. 331-339.
41. Chan D.D., Xiao W.F., Li J., de la Motte C.A., Sandy J.D., Plaas
A. // Osteoarthritis Cartilage. 2015. V. 23. № 11. P. 1879-1889.
42. Arranz A.M., Perkins K.L., Irie F., Lewis D.P., Hrabe J., Xiao
F., Itano N., Kimata K., Hrabetova S., Yamaguchi Y. // J. Neu-rosci. 2014. V. 34. № 18. P. 6164-6176.
43. Ramsden C.A., Bankier A., Brown T.J., Cowen P.S., Frost
G.I., McCallum D.D., Studdert V.P., Fraser J.R. // J. Pediatr. 2000. V. 136. № 1. P. 62-68.
44. Zhu X., Deng X., Huang G., Wang J., Yang J., Chen S., Ma X., Wang B. // PLoS One. 2014. V. 9. № 2. P. e87437.
45. Karousou E., Stachtea X., Moretto P., Viola M., Vigetti D., D'Angelo M.L., Raio L., Ghezzi F., Pallotti F., De Luca G., et al. // FEBS J. 2013. V. 280. № 10. P. 2418-2430.
46. Jones M.H., Davey P.M., Aplin H., Affara N.A. // Genomics. 1995. V. 29. P. 796-800.
47. Kim E., Baba D., Kimura M., Yamashita M., Kashiwabara S., Baba T. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. V. 102. P. 1802818033.
48. Csoka A.B., Frost G.I., Stern R. // Matrix Biol. 2001. V. 20. № 8. P. 499-508.
49. Natowicz M.R., Short M.P., Wang Y., Dickersin G.R., Gebhardt M.C., Rosenthal D.I., Sims K.B., Rosenberg A.E // N. Engl. J. Med. 1996. V. 335. № 14. P. 1029-1033.
50. Triggs-Raine B., Salo T.J., Zhang H., Wicklow B.A., Na-towicz M.R. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. V. 96. № 11. P. 6296-6300.
51. Jadin L., Wu X., Ding H., Frost G.I., Onclinx C., Triggs-Raine
B., Flamion B. // FASEB J. 2008. V. 22. P. 4316-4326.
52. Chowdhury B., Hemming R., Hombach-Klonisch S., Flamion B., Triggs-Raine B. // J. Biol. Chem. 2013. V. 288. P. 520-528.
53. Onclinx C., Dogne S., Jadin L., Andris F., Grandfils C., Jouret F., Mullier F., Flamion B. // Haematologica. 2015. V. 100. № 8.
P. 1023-1030.
54. Colombaro V., Jadot I., Decleves A.E., Voisin V., Giordano.L, Habsch I., Malaisse J., Flamion B., Caron N. // Kidney Int. 2015. V. 88. № 1. P. 61-71.
55. Udabage L., Brownlee G.R., Nilsson S.K., Brown T.J. // Exp. Cell. Res. 2005. V. 310. № 1. P. 205-217.
56. Kultti A., Rilla K., Tiihonen R., Spicer A.P., Tammi R.H., Tammi M.I. // J. Biol. Chem. 2006. V. 281. № 23. P. 15821-15828.
57. Hommelgaard A.M., Lerdrup M., van Deurs B. // Mol. Biol. Cell. 2004. V. 15. № 4. P. 1557-1567.
58. Padberg J.S., Wiesinger A., di Marco G.S., Reuter S., Grab-ner A., Kentrup D., Lukasz A., Oberleithner H., Pavenstädt H., Brand M., et al. // Atherosclerosis. 2014. V. 234. № 2. P. 335-343.
59. Grundmann S., Fink K., Rabadzhieva L., Bourgeois N., Schwab T., Moser M., Bode C., Busch H.J. // Resuscitation. 2012. V. 83. № 6. P. 715-720.
60. Aytekin M., Comhair S.A., de la Motte C., Bandyopadhyay S.K., Farver C.F., Hascall V.C., Erzurum S.C., Dweik R.A.
// Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2008. V. 295. № 5. P. 789-799.
61. Nyberg A., Engström-Laurent A., Lööf L. // Hepatology. 1988. V. 8. № 1. P. 142-146.
62. Gressner O.A., Weiskirchen R., Gressner A.M. // J. Cell. Mol. Med. 2007. V. 11. P. 1031-1051.
63. Haserodt S., Aytekin M., Dweik R.A. // Glycobiology. 2011. V. 21. № 2. P. 175-183.
64. Matejevic D., Neudeck H., Graf R., Müller T., Dietl J. // Gynecol. Obstet. Invest. 2001. V. 52. № 4. P. 257-259.
65. Berg S., Engman A., Holmgren S., Lundahl T., Laurent T.C. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2001. V. 61. P. 131-137.
66. Hofmann-Kiefer K.F., Chappell D., Knabl J., Frank H.G., Martinoff N., Conzen P., Becker B.F., Rehm M. // Reprod. Sci. 2013. V. 20. № 10. P. 1237-1245.
67. Зиганшина М.М., Шилова Н.В., Хасбиуллина Н.Р., Но-ваковский М.Е., Николаева М.А., Кан Н.Е., Вавина О.В., Николаева А.В., Тютюнник Н.В., Сергунина О.А. и др. // Акушерство и гинекология. 2016. № 3. С. 24-31.
68. Ziganshina M.M., Shilova N.V., Khasbiullina N.R., Navak-ouski M.E., Nikolaeva M.A., Kan N.E., Vavina O.V., Nikolaeva A.V., Tyutyunnik V.L., Tyutyunnik N.V., Bot I., Sukhikh G.T., Bovin N.V. // Antibodies to hyalyronic acid in preeclampsia. In Glycobiology and Human Diseases / Ed. G. Wiederschain. N.Y.: CRC Press, 2016. P. 313-322.
69. Hofmann-Kiefer K.F., Knabl J., Martinoff N., Schiessl B., Conzen P., Rehm M., Becker B.F., Chappell D. // Reprod. Sci. 2013. V. 20. № 3. P. 318-325.
70. Uzun H., Konukoglu D., Albayrak M., Benian A., Madazli R., Aydin S., Gelisgen R., Uludag S. // Hypertens. Pregnancy. 2010. V. 29. № 2. P. 153-162.
71. Noble P.W. // Matrix. Biol. 2002. V. 21. P. 25-29.
72. Vigetti D., Viola M., Karousou E., Deleonibus S., Karamanou K., De Luca G., Passi A. // FEBS J. 2014. V. 281. № 22.
P. 4980-4992.
73. Evanko S.P., Tammi M.I., Tammi R.H., Wight T.N. // Adv. Drug. Deliv. Rev. 2007. V. 59. № 13. P. 1351-1365.
74. Stern R., Asari A.A., Sugahara K.N. // Eur. J. Cell. Biol. 2006. V. 85. № 8. P. 699-715.
75. Ibrahim S., Ramamurthi A. // J. Tissue. Eng. Regen. Med. 2008. V. 2. № 1. P. 22-32.
76. Gaudet A.D., Popovich P.G. // Exp. Neurol. 2014. V. 258. P. 24-34.
77. Petrey A.C., de la Motte C.A. // Front. Immunol. 2014. V. 5. Art. 101. P. 1-13. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC3949149/pdf/fimmu-05-00101.pdf
78. Bollyky P.L., Falk B.A., Wu R.P., Buckner J.H., Wight T.N., Nepom G.T. // J. Leukoc. Biol. 2009. V. 86. № 3. P. 567-572.
79. Zhu R., Huang Y.H., Tao Y., Wang S.C., Sun Ch., Piao H.L., Wang X.Q., Du M.R., Li D.J. // Placenta. 2013. V. 34. № 9.
P. 784-791.
80. Matou-Nasri S., Gaffney J., Kumar S., Slevin M. // Int. J. Oncol. 2009. V. 35. № 4. P. 761-773.
81. Yu M., He P., Liu Y., He Y., Du Y., Wu M., Zhang G., Yang C., Gao F. // Med. Oncol. 2015. V. 32. Art. 381. P. 1-8.
82. Takahashi H., Takizawa T., Matsubara S., Ohkuchi A., Kuwata T., Usui R., Matsumoto H., Sato Y., Fujiwara H., Okamoto A., Suzuki M., Takizawa T. // Placenta. 2014. V. 35. № 3. P. 163-170.
83. Vigetti D., Karousou E., Viola M., Deleonibus S., De Luca G., Passi A. // Biochim. Biophys. Acta. 2014. V. 1840. № 8. P. 2452-2459.
84. Knudson C.B., Knudson W. // FASEB J. 1993. V. 7. № 13. P. 1233-1241.
85. Hall C.L., Wang C., Lange L.A., Turley E.A. // J. Cell Biol. 1994. V. 126. P. 575-588.
86. Turley E.A., Noble P.W., Bourguignon L.Y. // J. Biol. Chem. 2002. V. 277. P. 4589-4592.
87. Tolg C., Hamilton S.R., Morningstar L., Zhang J., Zhang S., Esguerra K.V., Telmer P. G., Luyt L.G., Harrison R., McCarthy J.B., et al. // J. Biol. Chem. 2010. V. 285. P. 26461-26474.
88. Orian-Rousseau V., Ponta H. // Adv. Cancer Res. 2008. V. 101. P. 63-92.
89. Li L., Heldin C.H., Heldin P. // J. Biol. Chem. 2006. V. 281. P. 26512-26519.
90. Skandalis S.S., Kozlova I., Engstrom U., Hellman U., Heldin P. // IUBMB Life. 2010. V. 62. P. 833-840.
91. Toole B.P. // Clin. Cancer Res. 2009. V. 15. P. 7462-7468.
92. Toole B.P., Slomiany M.G. // Semin. Cancer Biol. 2008. V. 18. P. 244-250.
93. Ghatak S., Misra S., Toole B.P. // J. Biol. Chem. 2005. V. 280. P. 8875-8883.
94. Bourguignon L.Y., Zhu H., Shao L., Chen Y.W. // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. № 3. P. 1829-1838.
95. Culty M., Nguyen H.A., Underhill C.B. // J. Cell. Biol. 1992. V. 116. № 4. P. 1055-1062.
96. Tesar B.M., Jiang D., Liang J., Palmer S.M., Noble P.W., Goldstein D.R. // Am. J. Transplant. 2006. V. 6. P. 2622-2635.
97. Bollyky P.L., Bogdani M., Bollyky J.B., Hull R.L., Wight T.N. // Curr. Diab. Rep. 2012. V. 12. № 5. P. 471-480.
98. Ponta H., Sherman L., Herrlich P.A. // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003. V. 4. № 1. P. 33-45.
99. Goshen R., Ariel I., Shuster S., Hochberg A., Vlodavsky I., de Groot N., Ben-Rafael Z., Stern R. // Mol. Hum. Reprod. 1996. V. 2. № 9. P. 685-691.
100. Marzioni D., Crescimanno C., Zaccheo D., Coppari R., Underhill C.B., Castellucci M. // Eur. J. Histochem. 2001. V. 45. № 2. P. 131-140.
101. Castellucci M., Kosanke G., Verdenelli F., Huppertz B., Kaufmann P. // Hum. Reprod. Update. 2000. V. 6. № 5.
P. 485-494.
102. Bollyky P.L., Falk B.A., Wu R.P., Buckner J.H., Wight T.N., Nepom G.T. // J. Leukoc. Biol. 2009. V. 86. № 3. P. 567-572.
103. Banerji S., Ni J., Wang S.X., Clasper S., Su J., Tammi R., Jones M., Jackson D.G. // J. Cell. Biol. 1999. V. 144. № 4. P. 789-801.
104. Gu B., Alexander J.S., Gu Y., Zhang Y., Lewis D.F., Wang Y. // Lymphat. Res. Biol. 2006. V. 4. № 1. P. 11-17.
105. Böckle B.C., Sölder E., Kind S., Romani N., Sepp N.T. // Placenta. 2008. V. 29. № 2. P. 187-192.
106. Zhang H., Tse J., Hu X., Witte M., Bernas M., Kang J., Tilahun F., Hong Y.K., Qiu M., Chen L. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010. V. 51. № 12. P. 6157-6161.
107. Gao F., Yang C.X., Mo W., Liu Y.W., He Y.Q. // Clin. Invest. Med. 2008. V. 31. № 3. E. 106-116.
108. Gust K.M., Hofer M.D., Perner S.R., Kim R., Chinnaiyan
A.M., Varambally S., Moller P., Rinnab L., Rubin M.A., Greiner J., et al. // Neoplasia. 2009. V. 11. № 9. P. 956-963.
109. Ishigami S., Ueno S., Nishizono Y., Matsumoto M., Kurahara H., Arigami T., Uchikado Y., Setoyama T., Arima H., Yoshiaki K., et al. // BMC Cancer. 2011. V. 11. P. 106.
110. Entwistle J., Hall C.L., Turley E.A. // J. Cell Biochem. 1996. V. 61. № 4. P. 569-577.
111. McCourt P.A.G., Ek B., Forsberg N., Gustafson S. // J. Biol. Chem. 1994. V. 269. P. 30081-30084.
112. Yasuda T. // Inflamm. Res. 2007. V. 56. № 6. P. 246-253.
113. Yasuda T. // J. Pharmacol. Sci. 2012. V. 118. № 1. P. 25-232.
114. Shao Y., Lu G.L., Shen Z.J., He H.C. // World. J. Urol. 2013. V. 31. № 3. P. 535-540.
115. Milner C.M., Day A.J. // J. Cell Sci. 2003. V. 116. № 10. P. 1863-1873.
116. Schaefer L. // J. Biol. Chem. 2014. V. 289. № 51. P. 35237-35245.
117. Kzhyshkowska J., Gratchev A., Goerdt S. // J. Cell. Mol. Med. 2006. V. 10. № 3. P. 635-649.
118. Schledzewski K., Falkowski M., Moldenhauer G., Metharom P., Kzhyshkowska J., Ganss R., Demory A., Falkowska-Hansen
B., Kurzen H., Ugurel S., et al. // J. Pathol. 2006. V. 209. № 1. P. 67-77.
119. Hascall V., Esco J.D. // Hyaluronan. In Essentials of Glyco-biology / Ed. A. Varki, N.Y.: Cold Spring Harbor Lab. Press, 2009. P. 219-228.
120. Ferrero E., Malavasi F. // J. Leukoc. Biol. 1999. V. 65. № 2. P. 151-161.
121. Brachtl G., Piñón Hofbauer J., Greil R., Hartmann T.N. // Ann. Hematol. 2014. V. 93. № 3. P. 361-374.
122. Соловьева KA., Собко E.A., Крапошина A.:., Демко И.В., Салмина A.R // Пульмонология. 2013. № 5. С. 81-84.
123. Majumdar M., Meenakshi J., Goswami S.K., Datta K. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. V. 291. P. 829-837.
124. Bost F., Diarra-Mehrpour M., Martin J.P. // Eur. J. Biochem. 1998. V. 252. № 3. P. 339-346.
125. Suzuki M., Kobayashi H., Tanaka Y., Kanayama N., Terao T. // J. Endocrinol. 2004. V. 183. № 1. P. 29-38.
126. San Martin S., Soto-Suazo M., Zorn T.M. // Braz. J. Med. Biol. Res. 2003. V. 36. № 8. P. 1067-1071.
127. Zhu R., Wang S.C., Sun C., Tao Y., Piao H.L., Wang X.Q., Du M.R., Da-Jin Li. // PLoS One. 2013. V. 8. № 9. P. e74812.
128. Marzioni D., Kosanke G., Verdenelli F., Huppertz B., Kaufmann P. // Hum. Reprod. Update. 2000. V. 6. № 5. P. 485-494.
129. Cohen J., Naoura I., Castela M., von N'Guyen T., Oster M., Fontaine R., Chabbert-Buffet N., Darai E., Aractingi S. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2014. V. 183. P. 70-77.
130. Rogers P.A., Donoghue J.F., Girling J.E. // Placenta. 2008. V. 29. S. 48-54.
131. Volchek M., Girling J.E., Lash G.E., Cann L., Kumar B., Robson S.C., Bulmer J.N., Rogers P.A. // Hum. Reprod. 2010. V. 25. № 10. P. 2455-2464.
132. Sölder E., Böckle B.C., Nguyen V.A., Fürhapter C., Obexer P., Erdel M., Stössel H., Romani N., Sepp N.T. // Microvasc. Res. 2012. V. 84. № 1. P. 65-73.
133. Fama E.A., Souza R.S., Melo C.M., Melo Pompei L., Pinhal M.A. // Clin. Chim. Acta. 2014. V. 437. P. 155-160.
134. MaKCMMeHKO A.B., TypameB A.^. // ATepocK.nepo3 m guc-^MnMfleMMM. 2011. № 2. C. 4-17.
