CC BY
23
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
УДК 616.511.4-085 DOI 10.24412/2220-7880-2023-4-98-101
ГЕРПЕТИФОРМНЫЙДЕРМАТИТДЮРИНГА.СОСТОЯНИЕПРОБЛЕМЫ. ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ
Дрождина М.Б., Кошкин С.В.
ФГБОУ ВО «Кировский государственный медицинский университет» Минздрава России, Киров, Россия (610027, г. Киров, ул. К. Маркса, 112), e-mail: drozhdina@yandex.ru
Герпетиформный дерматит Дюринга (ГДД) - хроническое воспалительное заболевание кожи, проявляющееся зудящими пятнисто-папулезными, везикулезно-буллезными и уртикарными высыпаниями. Заболевание непосредственно связано с глютенчувствительной энтеропатией. Так, не менее 75% пациентов с ГДД имеют ту или иную степень энтеропатии. Наоборот, герпетиформный дерматит Дюринга присутствует только у 24% пациентов с глютеновой энтеропатией [1]. Заболеваемость патологиями, связанными с глютеновой непереносимостью, продолжает расти, их глобальная распространенность оценивается примерно в 5% населения Земли. Целиакия, герпетиформный дерматит, глютеновая атаксия, аллергия на пшеницу и нецелиакальная чувствительность к глютену являются пятью основными проявлениями глютеновой непереносимости. Диагноз герпетиформного дерматита Дюринга подтверждается выявлением наличия отложений иммуноглобулина А на границе эпидермиса и дермы. Аутоантиген ГДД, трансглютаминаза 3, откладывается в том же месте в прочно связанных иммунных комплексах. В статье отдельно рассмотрена генетическая детерминированность ГДД, возможности современной диагностики в данном направлении. Основу лечения составляет безглютеновая диета. Дополнительный прием дапсона оптимизирует результаты. Новые методы терапии, включая применение цитостатиков, микофенолята мофетила, ретуксимаба также предлагается рассмотреть в данной статье.
Ключевые слова: герпетиформный дерматит, глютеновая энтеропатия, патофизиология, триггеры, диагностика, терапия.
DURING'S HERPETIFORM DERMATITIS. THE STATE OF THE PROBLEM. APPROACHES TO THERAPY
DrozhdinaM.B., Koshkin S.V.
Kirov State Medical University, Kirov, Russia (610027, Kirov, K. Marx St., 112), e-mail: drozhdina@yandex.ru
During's herpetiform dermatitis (GDD) is a chronic inflammatory skin disease manifested by itchy spotty-papular, vesicular-bullous and urticular rashes. The disease is directly related to gluten-sensitive enteropathy. Thus, at least 75% of patients with GDD have some degree of enteropathy. On the contrary, During's herpetiform dermatitis is present only in 24% of patients with gluten enteropathy. The incidence of pathologies associated with gluten intolerance continues to grow, their global prevalence is estimated at about 5% of the world's population. Celiac disease, herpetiform dermatitis, gluten ataxia, wheat allergy and non-celiac gluten sensitivity are the five main manifestations of gluten intolerance. The diagnosis of During's herpetiform dermatitis is confirmed by the presence of immunoglobulin A deposits on the border of the epidermis and dermis. The GDD autoantigen, transglutaminase 3, is deposited in the same place in tightly bound immune complexes. The article separately examines the genetic determinacy of GDD, the possibilities of modern diagnostics in this direction. The basis of treatment is a gluten-free diet. An additional intake of dapsone optimizes the results. New methods of therapy, including the use of cytostatics, mycophenolate mofetil, retuximab are also proposed to be considered in this article.
Keywords: herpetiform dermatitis, gluten enteropathy, pathophysiology, triggers, diagnostic, therapy.
Введение и эпидемиология
Герпетиформный дерматит Дюринга является кожным проявлением целиакии (глютенчувствитель-ная энтеропатия), поражающим около 10% больных целиакией. Для него характерны полиморфные высыпания, представленные пузырями, пузырьками, пятнами, волдырями и папулами. Слизистые оболочки не поражаются. Зарегистрированная заболеваемость ГДД составляет от 0,4 до 3,5 на 100 000 человек в год, а распространенность - от 11,2 до 75,3 на 100 000 [1]. ГДД возникает в любом возрасте, но чаще диагностируется в возрасте от 30 до 40 лет. Мужчины болеют чаще с соотношением мужчин и женщин от
1,5:1 до 2:1 [1]. За последние десятилетия общая заболеваемость ГДД значительно снизилась, хотя заболеваемость глютеновой энтеропатией (ГЭ) растет [2]. Объяснить это явление можно повышенной осведомленностью и настороженностью врачей и пациентов, связанной с ГЭ, а также обширным назначением скрининговых тестов на ГЭ даже тем пациентам, у которых не отмечаются типичные желудочно-кишечные проявления, что приводит к раннему выявлению пациентов с латентной или потенциальной ГЭ.
ГДД, равно как и ГЭ, связан с несколькими аутоиммунными расстройствами, включая сахарный диабет I типа, аутоиммунные заболевания щитовидной
железы, заболевания соединительной ткани (синдром Шегрена), буллезный пемфигоид (БП) [3-5]. В одном ретроспективном исследовании случай-контроль было обнаружено, что диагноз ГДД увеличивает риск БП в 22 раза по сравнению с только 2-кратным увеличением риска развития БП среди пациентов с глюте-новой энтеропатией [5-7]. В последнее время начали появляться публикации о том, что практически все пациенты с ГДД имеют повышенный риск развития неходжкинских лимфом и злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта [8].
Патогенез и генетическая детерминированность
Патогенез ГДД аналогичен глютеновой энтеро-патии (ГЭ), включает взаимодействие между генетическими, иммунологическими факторами и факторами окружающей среды. Гиперчувствительность к глютену имеет сильный генетический компонент, поскольку у родственников первой степени родства пациентов с ГДД и ГЭ риск почти в 15 раз выше, чем у среднестатистического человека в целом [9].
Была доказана генетическая предрасположенность к развитию герпетиформного дерматита Дюринга. Отмечается повышение экспрессии HLA-А1. ^А-В8, Ш.А-Ж3, DQw2, DQ8. Считается, что генотип ^А-В8, и HLA-DQw2 влечет за собой высокую частоту атрофического гастрита и ахлоргидрии, сопровождающихся дефицитом витамина В . Такой симптомокомплекс обнаруживается у 20% больных с ГДД [10]. И ГДД, и ГЭ тесно связаны с гаплотипами DQ2 и DQ8 человеческого лейкоцитарного антигена (ИЪА); до 90% случаев связаны с ^А DQ2, а остальные - с ^А DQ8 [11, 12]. Оба они участвуют в процессинге глиадина - антигена глю-тена. Иммунологические реакции, лежащие в основе патогенеза ГЭ, изначально аналогичны ГДД. Тканевая трансглютаминаза (TG2/tTG), присутствующая в кишечнике, является основным аутоантигеном при ГЭ. TG2 превращает глутамин в глутаминовую кислоту в глиадине, после того как глиадин абсорбируется на слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В результате этой модификации у глиадина появляется более сильное сродство к HLA DQ2 и DQ8 на антигенпрезентирующих клетках. Последующая презентация глиадина CD4+ Т-клеткам приводит к воспалению и повреждению эпителиальных клеток слизистой оболочки. Т-клетки стимулируют В-клетки к выработке циркулирующих антител ^А, направленных против TG2 [9].
Мишенями циркулирующих антител ^А являются эпидермальная/тканевая трансглутаминаза, эн-домизий и дезамидированный глиадин.
Триггерами обострения при ГДД являются: нарушение диеты, приводящее к образованию антител ^А к тканевой трансглутаминазе (т-ТГ) кишечника. В свою очередь, эти антитела перекрестно реагируют с эпидермальной трансглутаминазой (е-ТГ). Е-ТГ и т-ТГ высокогомологичны друг с другом. Сыворотки от пациентов с глютенчувствительной энтеропатией, независимо от наличия или отсутствия кожных проявлений заболевания, содержат антитела ^А к е-ТГ и т-ТГ. Отложение ^А и эпидермальной ТГ в сосочковом слое дермы вызывают клинические поражения, характеризующие герпетиформный дерматит Дюринга. У пациентов с глютенчувствительной энтеропатией уровни циркулирующих антител к тканевой трансглутамина-зе и эпидермальной трансглутаминазе коррелируют
друг с другом, и оба эти показателя тесно связаны со степенью тяжести энтеропатии и кожного процесса [13]. Несмотря на то, что отложение ^А в сосочковом слое дермы является ключевым показателем для диагностики заболевания, увеличение доли ^А в крови не является однозначным критерием в патогенезе ГДД. В литературе описаны случаи диагностированного герпетиформного дерматоза у больных с частичным дефицитом ^А [13, 14]. В активную фазу заболевания в периферической крови определяются повышение уровня нейтрофилов, высокий уровень CD11b и повышение способности связывать ^А. В базальных кератиноцитах могут быть выявлены коллагеназа и стромелизин-1. Стромелизин-1 может способствовать образованию пузырей. В одном из исследований было выявлено, что уровни Е-селектина в кожных покровах больных дерматитом Дюринга в 1271 раз больше, чем в кожных покровах пациентов контрольной группы [15]. Кроме того, в этом же исследовании отмечено увеличение уровня Е-селектина, тканевой трансглутамина-зы, фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина-8 в сыворотке крови у больных герпетиформным дерматитом Дюринга, что является дополнительным доказательством повреждения эндотелиальных клеток и активации системного воспалительного ответа в рамках патогенетического механизма заболевания [15]. Существовавшая ранее точка зрения об эозинофилии в крови и пузырной жидкости больных с ГДД не подтвердила своей диагностической значимости. Эозино-филы действительно могут выявляться при поздних стадиях герпетиформного дерматита, но патогенетической роли не играют. По данным различных авторов, частота встречаемости эозинофилов в пузырьках и инфильтрате различная. При исследовании биопта-тов из очагов при ГДД у 105 пациентов эозинофилы были выявлены лишь в 52% случаев [13, 16].
Клиника и диагностика
Клинические проявления ГДД весьма полиморфны, что зачастую затрудняет диагностику на ранних этапах болезни. В очагах наблюдается пятнисто-папулезная, везикуло-буллезная и уртикарная сыпь. Высыпания располагаются симметрично, преимущественно поражая разгибательные поверхности конечностей (локти, предплечья, колени и ягодицы). Зуд у пациентов выражен достаточно интенсивно, в результате чего в очагах появляются многочисленные экскориации, покрытые геморрагическими корочками. В тех ситуациях, когда у пациента отсутствует зуд, диагноз ГДД стоит подвергнуть сомнению. Поражение слизистой оболочки при ГДД встречается редко. В разгар заболевания высыпания принимают повсеместный характер, зачастую занимая более 50% кожных покровов.
Диагностика ГДД в настоящее время не представляет сложностей. Клиническая картина заболевания достаточно типична. Подтверждают диагноз выявлением наличия отложений ^А в дермоэпидер-мальном соединении. Использование прямой имму-нофлуоресценции из биоптата вблизи от очага поражения (не из очага) является золотым стандартом диагностики ГДД (чувствительность 90-95%; специфичность 95-100%) [1, 17].
Пациентам с ГДД целесообразно провести те же анализы крови, что и пациентам с глютеновой энтеро-патией, для выявления дефицита питательных веществ. К таким анализам относятся: общий анализ крови, трансаминазы печени, сывороточный кальций и железо, ферритин, цинк, витамин В12 и фолиевая кислота.
Вятский медицинский вестник, № 4(80), 2023
Тактика ведения пациента с герпетиформным дерматитом Дюринга предполагает различные методики, однако безглютеновая диета безапелляционно показана всем пациентам. Результативность у такого рода ограничений настолько высока, что до-
полнительных медикаментозных процедур может и не потребоваться.
Основные терапевтические мероприятия, используемые для ведения пациента с ГДД, представлены в таблице.
Таблица
Подходы к терапии ГДД на современном этапе по К.Н. Нгуен, 2021 [9]
Препараты Доза Примечания
Безглютеновая диета Дапсон Терапия первой линии 25-400 мг/день Строгая, пожизненная
Терапия второй линии
Сульфасалазин Топическая терапия Топические стероиды 1-2 г/день Различная сила действия Для местной борьбы с болезнями во время вспышки
Метотрексат Колхицин Циклоспорин Гепарин Тетрациклин Никотинамид Микофенолят Азатиоприн Ритуксимаб Альтернативные схемы 5-25 мг/нед. 0,6-2,4 мг/сут. 3-7 мг/кг/день 500-1000 ЕД/ч внутривенно или 40 МЕ подкожно 0,5-2 г/день 0,1-1,5 г/сут. 1 г/день 1-2,5 мг/кг/день 375 мг/м2 Эффективность показана в отдельных сериях случаев и отчетах. Терапевтическая доза может находиться в разных диапазонах Можно назначать с тетрациклином и никотинамидом Еженедельная доза в течение 4 недель
Подходы к терапии
Безглютеновая диета - обязательное условие в терапии ГДД. Глютен присутствует в злаках семейства Тпйсеае: пшенице, ржи и ячмене. Также, в связи с имеющейся непереносимостью йода, пациентам не рекомендуется прием продуктов питания, содержащих этот микроэлемент [10, 11].
Дапсон - действует быстро, купируя симптомы зуда в течение нескольких часов и образование новых высыпаний в течение 24-36 часов, что делает его эффективным вариантом при острых воспалительных фазах заболевания, а также на ранних стадиях инициации безглютеновой диеты. Назначается в дозировке 25-300 мг/сут., курсами по 5-6 дней с двух- или трехдневным перерывом длительно с постепенным снижением дозировки вплоть до поддерживающей терапии (25 мг в неделю). Дапсон можно отменить в среднем через 2 года, и требуется только строгая пожизненная безглютеновая диета. Пациентам, у которых имеется непереносимость дапсона, могут назначаться сульфапири-дин, топические стероиды высокой степени активности.
Сульфасалазин (1-2 г/день) назначается в том случае, если эффект от применения дапсона не был достигнут или дапсон недоступен в силу разных причин. Сульфасалазин не вызывает гемолиза в отличие от дапсона. Его наиболее частым побочным эффектом является желудочно-кишечное расстройство, но реже могут возникать гематологические явления токсичности (нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцито-пения, апластическая анемия в первые 1-3 месяца от начала приема препарата). Протеинурия и кристалл-урия также являются возможными побочными эффектами данного препарата.
При тяжелых, торпидных к проводимой терапии случаях ГДД рассматривается вопрос о назначении системных стероидов, циклоспорина. При длительном приеме дапсона с целью противодействия лекарственной метгемоглобинемии и гемолизу показаны заместительная терапия аскорбиновой кислотой, витамином Е и циметидин в дозе 400 мг 3 раза в сутки.
В ряде случаев возможно применение альтернативных препаратов, таких, как метотрексат, колхицин, циклоспорин, гепарин, тетрациклин, ми-кофенолята мофетил, азатиоприн, никотинамид и ритуксимаб [18]. Ритуксимаб эффективен при резистентном течении ГДД. Дозировка препарата обычно составляет 375 мг на каждый квадратный метр кожных покровов. Препарат вводится внутривенно капельно, 1 раз в неделю. Продолжительность курса терапии определяется индивидуально, но составляет не менее 4 недель [13]. С учетом того, что в патогенезе ГДД определенная роль принадлежит ИЛ-1,17,36, другие биологические препараты также могут иметь терапевтическое применение, но необходимы дальнейшие исследования в данном направлении [19, 20].
Пациентам следует избегать лекарств, которые усугубляют явления целиакии. К этим препаратам относятся НПВС и йодиды.
Заключение
Высокая распространенность ГДД на современном этапе, новые научно-исследовательские разработки в диагностике и лечении дают широкий спектр возможностей для понимания особенностей патогенеза, актуализации современных диагностических методик и поиска новых терапевтических разрабо-
ток, включая применение современных биологических препаратов, ранее пациентам недоступных. Применение данных методик позволит оказывать более высококвалифицированную помощь больным с тяжелым дерматозом и значительно улучшить качество жизни этой категории пациентов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Литература/References
1. Graziano M., Rossi M. An update on the cutaneous manifestations of coeliac disease and non-coeliac gluten sensitivity. Int. Rev. Immunol. 2018;37:291-300: http://dx.doi.org/ 10.1080/08830185.2018.1533008.
2. Antiga E., Maglie R., Quintarelli L. et al. Dermatitis Herpetiformis: Novel Perspectives. Frontiers in Immunology. 2019;10:1290: http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2019.01290.
3. Collin P., Salmi T.T., Hervonen K., Kaukinen K., Reunala T. Dermatitis herpetiformis: a cutaneous manifestation of coeliac disease. Ann. Med. (2017) 49:23-31: http://dx.doi.org/ 10.1080/07853890.2016.1222450.
4. Maglie R., Hertl M. Pharmacological advances in pemphigoid. Curr. Opin. Pharmacol. (2019) 46:34-43. DOI: 10.1016/j.coph.2018.12.007.
5. Varpuluoma O., Jokelainen J., Forsti A.K. et al. Dermatitis herpetiformis and celiac disease increase the risk of bullous pemphigoid. J. Invest. Dermatol. (2019) 139:600-4: http://dx.doi.org/10.1016/jjid.2018.10.010.
6. Дрождина М.Б., Кошкин С.В., Иутинская А.О. Современные представления об этиологии, патогенезе, клинике, диагностике и лечении буллезного пемфиго-ида Левера // Клиническая дерматология и венерология. 2018. T. 17. № 5. С. 53-58. [Drozhdina M.B., Koshkin S.V., Iutinskaya A.O. Modern concept of the etiology, pathogenesis, clinical presentation, diagnosis, and treatment of Lever-type bullous pemphigoid. Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology. 2018;17(5):53-58. (in Russ.)] https://doi. org/10.17116/klinderma20181705153.
7. Дрождина М.Б., Кошкин С.В. Буллезный пемфи-гоид. Клиника, диагностика и лечение // Вестник дерматологии и венерологии. 2017. № 6. С. 47-52. [Drozhdina M.B., Koshkin S. V. Bullous pemphigoid. Clinic, Diagnosis and Treatment. Vestnik dermatologii i venerologii. 2017;(6):47-52. (In Russ.)] https://doi.org/10.25208/0042-4609-2017-93-6-47-52.
8. Grainge M.J., West J., Solaymani-Dodaran M., Card T.R., Logan RF. The long-term risk of malignancy following a diagnosis of coeliac disease or dermatitis herpetiformis: a cohort study. Aliment. Pharmacol. Ther. (2012) 35:730-9: http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2012.04998.x.
9. Nguyen C.N., Kim S.J. Dermatitis Herpetiformis: An Update on Diagnosis, Disease Monitoring, and Management.
Medicina (Kaunas). 2021, Aug 20; 57(8):843: http://dx.doi. org/10.3390/medicina57080843.
10. Дрождина М.Б., Кошкин С.В. Современный взгляд на клинику, диагностику и лечение гер-петиформного дерматоза Дюринга // Иммунопатология. Аллергология. Инфектология. 2018. № 2. С. 78-84. [Drozhdina M.B., Koshkin S.V. A modern view of the clinic, diagnosis and treatment of dermatosis herpetiformis Duhring. Immunopathology, Allergology, Infectology. 2018;2:78-84. (In Russ.)] https://doi.org/10.14427/jipai.2018.278.
11. Leffler D.A., Green P.H., Fasano A. Extraintestinal manifestations of coeliac disease. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2015;12:561-571: http://dx.doi.org/10.1038/nrgastro.2015.131.
12. Reunala T., Salmi T.T., Hervonen K., Kaukinen K., Collin P. Dermatitis Herpetiformis: A Common Extraintestinal Manifestation of Coeliac Disease. Nutrients. 2018;10:602: http:// dx.doi.org/10.3390/nu10050602.
13. Дрождина М.Б., Кошкин С.В. Современный взгляд на клинику, диагностику и лечение гер-петиформного дерматоза Дюринга // Иммунопатология. Аллергология. Инфектология. 2018. № 2. С. 78-84. [Drozhdina M.B., Koshkin S.V. A modern view of the clinic, diagnosis and treatment of dermatosis herpetiformis Duhring. Immunopathology, Allergology, Infectology. 2018;2:78-84. (In Russ.)] https://doi.org/10.14427/jipai.2018.278.
14. Samolitis N.J., Hull C.M., Leiferman K.M., Zone J.J. Dermatitis herpetiformis and partial IgA deficiency. J. Am. Acad. Dermatol. May 2006;54(5 Suppl):S206-9: http://dx.doi. org/10.1016/j .jaad.2005.06.033.
15. Hall R.P. 3-rd, Takeuchi F., Benbenisty K.M., StreileinR.D. Cutaneous endothelial cell activation in normal skin of patients with dermatitis herpetiformis associated with increased serum levels of IL-8, sE-Selectin, and TNF-alpha. J. Invest. Dermatol. Jun. 2006;126(6):1331-7. http://dx.doi.org/10.1038/sj.jid.5700277.
16. Connor B.L. et al. Dermatitis herpetiformis. Trans. St. John'sHosp. Dermatol. Soc. 1972; 58:191.
17. Дрождина М.Б., Бобро В.А., Сенникова Ю.А. Актуальные подходы к диагностике аутоиммунных пузырных дерматозов // Вестник дерматологии и венерологии. 2021. Т. 97. № 1. C. 16-26. [Drozhdina M.B., Bobro V.A., Sennikova Yu.A. Current approaches to the diagnosis of autoimmune bullous dermatoses. Vestnik dermatologii i venerologii. 2021;97(1): 1626. (In Russ.)] http://dx.doi.org/10.25208/vdv1185.
18. Albers L.N., Zone J.J., Stoff B.K., Feldman R.J. Rituximab Treatment for Recalcitrant Dermatitis Herpetiformis. JAMA Dermatol. 2017;153:315-318: http://dx.doi.org/10.1001/ jamadermatol.2016.4676.
19. Zebrowska A., Wozniacka A., Juczynska K. et al. Correlation between IL36a and IL17 and Activity of the Disease in Selected Autoimmune Blistering Diseases. Mediat. Inflamm. 2017;2017:8980534: http://dx.doi.org/10.1155/2017/8980534.
20. Bonciani D., Quintarelli L., Del Bianco E. et al. Serum levels and tissue expression of interleukin-31 in dermatitis herpetiformis and bullous pemphigoid. J. Dermatol. Sci. 2017;87:210-212: http://dx.doi.org/10.1016/jjdermsci.2017.04.008.
УДК 616.832-001.-053 DOI 10.24412/2220-7880-2023-4-101-105
ТРАВМА СПИННОГО МОЗГА БЕЗ РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ У ДЕТЕЙ (СИНДРОМ SCIWORA). ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Ларькин И.И., Ларькин В.И.
ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России, Омск, Россия (644099, г. Омск, ул. Ленина, 12), e-mail: larkinomsk@mail.ru
