CC BY
30
JN CV
Терминальные нонсенс-мутации в гене БМАВСБ1 у российских пациентов с рабдоидными опухолями почек
Д.С. Михайленко1-3, М.В. Телешова4, Д.В. Перепечин1, Г.Д. Ефремов1, Д.Ю. Качанов4, Е.В. Райкина4, S В.О. Бобрынина5, С.Г. Лаврина4, А.М. Митрофанова4, Д.М. Коновалов4, С.Р. Варфоломеева4, Б.Я. Алексеев1
g Научно-исследовательский институт урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина — филиал ФГБУ
S5 «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России;
И Россия, 105425Москва, ул. 3-я Парковая, 51, корп. 4;
S 2ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»; Россия, 115478 Москва, ул. Москворечье, 1;
3Институт молекулярной медицины ФГАОУВО «Первый Московский государственный медицинский университет ьэ им. И.М. Сеченова» Минздрава России; Россия, 119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2;
т 4ФГБУ«Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» ^ Минздрава России; Россия, 117997Москва, ул. Саморы Машела, 1;
о 5ЗАО «Геноаналитика»; Россия, 119234 Москва, Ленинские горы, вл. 1, стр. 77
Контакты: Дмитрий Сергеевич Михайленко [email protected]
CD N
PJ Злокачественные рабдоидные опухоли (ЗРО) относятся к одним из наиболее агрессивных новообразований раннего детского воз-сс раста. Для их развития характерно наличие инактивирующей мутации гена SMARCB1 (hSNF5/INI1/BAF47), супрессора опухо-i_ левого роста, локализованного в локусе 22q11.2. До 30 % случаев заболевания обусловлены наличием герминальных мутаций этого гена, что на сегодняшний день расценивается как проявление синдрома предрасположенности к развитию рабдоидных опухолей ® 1-го типа (rhabdoid tumor predisposition syndrome type 1, RTPS1). В целях определения мутаций гена SMARCB1 в рамках совершенствования генетической лабораторной диагностики RTPS1, а также оценки соотношения гено-фенотипических корреляций ас при данном заболевании мы провели исследование кодирующей части гена SMARCB1 с помощью полимеразной цепной реакции о и последующего секвенирования у 18 пациентов со ЗРО различной локализации. У 3 больных был подтвержден RTPS1 и найдены de novo нонсенс-мутации c.157C^T (p.R53*), с.669_670del (p.C223*) и c.843G^A (p.W281*), что ассоциировалось со ЗРО почек, ранним возрастом на момент постановки диагноза (медиана 2,6 мес) и дальнейшим неблагоприятным прогнозом заболевания. Выявление герминальных мутаций SMARCB1 у пациентов со ЗРО имеет важное значение для оценки рисков развития метахрон-ных опухолей и медико-генетического консультирования членов семьи.
Ключевые слова: злокачественная рабдоидная опухоль, ген SMARCB1, нонсенс-мутация, секвенирование, опухоль почки
DOI: 10.17650/1726-9776-2017-13-2-14-19
Germline nonsense-mutations of the SMARCB1 gene in Russian patients with rhabdoid renal tumors
D.S. Mikhaylenko1-3, M.V. Teleshova4, D.V. Perepechin1, G.D. Efremov1, D.Yu. Kachanov4, E.V. Raykina4, V.O. Bobrynina5, S.G. Lavrina4, A.M. Mitrofanova4, D.M. Konovalov4, S.R. Varfolomeeva4, B.Ya. Alekseev1
1N.A. Lopatkin Research Institute of Urology and Interventional Radiology — branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia; Build. 4, 513rd Parkovaya St., Moscow 105425, Russia; 2Research Center for Medical Genetics; 1 Moskvorech'e St., Moscow 115478, Russia; 3Institute of Molecular Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia;
Build. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow 119991, Russia; 4Dmitry Rogachev Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia;
1 Samory Mashela St., Moscow 117997, Russia; 5Genoanalytika Company; Build. 77, 1 Leninskie Gory, Moscow 119234, Russia
The malignant rhabdoid tumor (RT) is one of the most aggressive childhood neoplasm. RTs are characterized by the presence of inactivating mutations in the SMARCB1 (hSNF5/INI1/BAF47) gene — a tumor suppressor localized in 22q11.2. Up to 30 % of RTs caused by germline mutations of this gene, to date those cases are considered as a manifestation of the rhabdoid tumor predisposition syndrome type 1 (RTPS1). We have analyzed the SMARCB1 mutations by polymerase chain reaction and subsequent Sanger sequencing in 18patients with RT in different localizations for improving of genetic laboratory diagnostics of the RTPS1, as well as searching of genotype-phenotype correlations in this disease. Three patients had de novo nonsense-mutations c.157C^-T (p.R53*), c.669_670del (p.C223*) and c.843G^A (p.W281*), confirming RTPS1, which were associated with RT in the kidney, early age at diagnosis (median 2.6 months) and poor prognosis. Identification of germline SMARCB1 mutations in the patients with RTs is essential to assess the risk of metachronous tumors andfor genetic counseling of other family members.
Key words: malignant rhabdoid tumor, SMARCB1 gene, nonsense-mutation, sequencing, renal tumor
Введение
Злокачественные рабдоидные опухоли (ЗРО) — группа редких высокозлокачественных новообразований раннего детского возраста. Показатель заболеваемости независимо от локализации не превышает 0,02—0,09 случая на 100 тыс. детского населения [1]. В зависимости от топографии первичной опухоли выделяют ЗРО почек, мягких тканей (экстракраниальные, экстраренальные ЗРО) и центральной нервной системы (атипичная тератоидно-рабдоидная опухоль (АТРО)). Заболевают преимущественно дети раннего возраста, медиана на момент постановки диагноза составляет 12,3 мес; иногда опухоли развиваются уже внутриутробно [2, 3].
Независимо от локализации ЗРО выделены в отдельную нозологическую форму ввиду характерного генетического нарушения — инактивации гена-супрессора опухолевого роста SMARCB1 (hSNF5 / INI1 / BAF47), локализованного в районе 22q11.2. Этот ген кодирует один из ключевых компонентов аденозинтрифосфатзависимого комплекса ре-моделинга хроматина SW1/SNF [1]. Биаллельную инактивацию этого гена выявляют в 98 % случаев ЗРО [4]. Опухоли могут развиваться как спорадические вследствие соматических мутаций, а могут быть проявлением синдрома предрасположенности к развитию рабдо-идных опухолей (rhabdoid tumor predisposition syndrome, RTPS). В настоящее время выделяют 2 типа синдрома: 1-й тип (RTPS1, OMIM: 609322) обусловлен наличием терминальных мутаций в гене SMARCB1; 2-й тип, значительно более редкий (RTPS2, OMIM: 613325), характеризуется мутациями в гене SMARCA4 [5, 6]. Доля RTPS1 среди ЗРО всех локализаций составляет 30 % [7, 8]. Около 70 % герминальных мутаций при RTPS1 представлены нонсенс-мутациями, мутациями сайтов сплайсинга и небольшими делециями /инсерциями в экзонах 2—7, остальные 30 % — внутригенными деле-циями/дупликациями экзонов и протяженными де-лециями всего гена [9, 10]. При экстраренальной локализации новообразования иногда возникает необходимость проведения дифференциального диагноза RTPS1 и других онкологических синдромов. В частности, шванномы и менингиомы могут быть частью клинической картины нейрофиброматоза 2-го типа, вызываемого мутациями в гене NF2 [11, 12]. Мутации в гене SMARCA4 могут приводить к развитию RTPS2; менингиомы бывают проявлением синдрома Горлина (обусловлен мутациями в гене PTCH) [5, 13]. В литературе описаны такие нетипичные случаи, как манифестация RTPS1 в виде ЗРО сердца. Рекомендуется проводить поиск мутаций SMARCB1 у больных ЗРО любой локализации, в том числе при первично-множественных опухолях; также анализ надо выполнять пациентам со шванноматозом при отрицательном результате теста на мутации генов NF1/2 [14].
Исследование популяционных особенностей мутаций гена SMARCB1 при RTPS1 и других онкологических заболеваниях остается актуальной задачей для совершенствования генетической лабораторной диагностики и интерпретации гено-фенотипических корреляций.
Цель работы — поиск и характеристика герминальных мутаций гена SMARCB1 у российских пациентов со ЗРО.
Материалы и методы
В исследование вошли 18 пациентов со ЗРО различной локализации (мягкие ткани, почки, центральная нервная система) в возрасте 0,3—46,4 мес (медиана 6,5 мес), получавшие лечение в ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева в период с февраля 2012 г. по ноябрь 2016 г. Во всех случаях диагноз ЗРО устанавливался на основании результатов гистологического исследования ткани опухоли и подтверждался потерей ядерной экспрессии SMARCB1 (при наличии положительного внутреннего контроля, например на эндотелии сосудов) при проведении иммуногистохимическо-го анализа. От законных представителей всех пациентов было получено информированное согласие. Исследование одобрено локальным этическим комитетом.
Геномную ДНК выделяли из образцов цельной крови с помощью набора АмплиПрайм ДНК-сорб-В (Интерлабсервис, Россия).
Полимеразную цепную реакцию (ПЦР) для амплификации экзонов 1—9 гена SMARCB1 проводили с использованием праймеров и условий, опубликованных ранее [15]. Наличие специфических ПЦР-продук-тов проверяли с помощью электрофореза в 8 % поли-акриламидном геле с окраской нитратом серебра.
Секвенирование ПЦР-продуктов выполняли с использованием набора BigDye Terminator v. 3.1 Cycle Sequencing Kit (Applied Biosystems, США). Предварительно обрабатывали ПЦР-смесь 1 единицей активности щелочной фосфатазы и 4 единицами активности экзонуклеазы I из Escherichia coli для удаления непрореагировавших праймеров и дезоксинуклеотид-трифосфатов (dNTPs). Детекцию меченых фрагментов осуществляли на капиллярном секвенаторе 3500xL (Applied Biosystems, США).
Результаты и обсуждение
Характеристики пациентов представлены в таблице. Для оценки локализации первичной опухоли и стадии заболевания больным проводили комплексное обследование в объеме рутинных лабораторных тестов, компьютерной томографии органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза, магнитно-резонансной томографии зоны поражения и головного мозга, пункций костного мозга из 4 точек, остеосцинтиграфии с бисфосфонатами, мечеными изотопом технеция 99mTc.
ев
u
в* U
JN СЧ
Клинические характеристики пациентов, вошедших в исследование Clinical data for patients included in the study
CS
U
u
JN СЧ
Локализация опухоли
Tumor localization
Наличие и локализация
MÛTQ^TQ >111>
Наличие герминальных мутаций SMARCB1
Статус пациента
Patient status
Длительность наблюдения, мес №llo
1 Женский Female 0,3 Голова/шея Head/neck - Жив Alive 39,0
2 Женский Female 15,б Почка Kidney Лимфатический узлы, легкие, брюшина Lymph nodes, lungs, peritoneum — Умер Dead 2,0
3 Мужской Male 19,3 Почка Kidney Легкие Lungs _ Умер Dead 0,5
4 Мужской Male 13,0 Печень Liver Печень Liver _ Умер Dead 2,0
5 Женский Female 5,7 Голова/шея Head/neck Лимфатический узлы Lymph nodes _ Жив Alive 14,0
б Женский Female 1,4 Средостение Mediastinum - — Умер Dead 5,0
7 Мужской Male 3,1 Малый таз Small pelvic Легкие, печень Lungs, liver — Умер Dead 2,0
8 Женский Female 1,3 Почка Kidney Лимфатический узлы, печень Lymph nodes, liver — Умер Dead 9,5
9 Женский Female б,5 Почка Kidney Лимфатический узлы, легкие, головной мозг Lymph nodes, lungs, brain с.669 670del (p.C223*) Умер Dead 3,0
10 Мужской Male 1,2 Голова/шея Head/neck Лимфатический узлы, легкие Lymph nodes, lungs — Жив Alive 5,5
11 Женский Female 2,4 Почка Kidney - c.157C^T (p.R53*) Умер Dead 4,0
12 Мужской Male 4б,4 Голова/шея Head/neck - — Жив Alive 30,0
13 Женский Female 34,0 IV желудочек Ventricle IV Мозжечок Cerebellum — Жив Alive 32,0
14 Мужской Male 1,б Печень Liver Легкие, надпочечник, канцероматоз брюшины Lungs, adrenal gland, peritoneal carcinomatosis — Умер Dead 5,0
15 Женский Female 2,б Почка Kidney — c.843G^A (p.W281*) Умер Dead 14,0
1б Мужской Male 12,8 Туловище Trunk _ — Жив Alive 28,0
17 Женский Female 45,б Почка Kidney Лимфатический узлы, легкие Lymph nodes, lungs — Умер Dead 19,5
18 Мужской Male б,б Печень Liver — — Жив Alive 57,0
Примечание. Обозначения мутаций даны в соответствии с международной номенклатурой HGVS. Note. Mutations are presented in accordance with the International HGVS Nomenclature.
В результате проведенного обследования у 10 (55,5 %) больных был установлен диагноз ЗРО мягких тканей, у 7 (39,0 %) - ЗРО почек и у 1 - АТРО. У пациентов со ЗРО мягких тканей первичная опухоль была локализована в области головы и шеи в 4 (40,0 %) случаях, поражение печени отмечено у 4 (40,0 %) больных, по 1 случаю пришлось на поражение средостения, малого таза и мягких тканей спины. У всех пациентов со ЗРО почек имело место унилатеральное поражение: в 6 случаях поражение правой почки, в 1 — левой. АТРО была локализована в области дна IV желудочка. Отдаленные метастазы на момент постановки диагноза выявлены у 11 (61,1 %) больных.
Всем пациентам было выполнено молекулярно-генетическое исследование образцов геномной ДНК, выделенных из цельной крови, включающее ПЦР с последующим секвенированием экзонов 1—9 гена SMARCB1. Инактивирующие мутации были найдены в 16,6 % (3/18) случаев. Все выявленные мутации представляли собой нонсенс-мутации, локализованные в экзонах 2, 6 и 7, соответственно c.157C^-T (p.R53*), a669_670del (p.C223*), c.843G^A (p.W281*) в гетерозиготном состоянии (см. рисунок). Образцы крови родителей также были подвергнуты молекулярно-генети-ческому анализу, однако у них не обнаружены мутации, которые ранее были найдены у пробандов, что позволяет классифицировать их как мутации de novo.
Отметим, что частота встречаемости мутаций в нашей работе была ниже, чем у некоторых других авторов [8, 10]. Это может быть объяснено как популяционны-ми особенностями, так и тем, что нами был проведен анализ только точковых мутаций секвенированием по Сэнгеру, который целесообразно дополнять анализом на протяженные делеции гена с помощью, например, мультиплексной амплификации лигированных зондов или цифровой ПЦР. Как и в нашем исследовании, практически все обнаруженные точковые мутации у других авторов — мутации de novo, что обусловлено высокой летальностью и инвалидизацией больных с RTPS1 до достижения репродуктивного возраста [7—10]. Отсутствие «горячих» точек мутагенеза и преобладание нонсенс-мутаций над другими типами однонуклеотидных мутаций согласуются с имеющимися данными о нарушениях в гене SMARCB1 при RTPS1 [9]. При сопоставлении наших результатов с базой данных HGMD (Human Gene Mutation Database); (http://www.hgmd.cf.ac.uk) мутация c.157C^T (p.R53*) была идентифицирована под номером CM034687 как впервые описанная другими авторами у 7-месячного ребенка с АТРО [16]. Данную мутацию впоследствии неоднократно обнаруживали при исследовании SMARCB1 в ЗРО различных локализаций, например при проведении полногеномных исследований или целенаправленного поиска мутаций в этом гене [17, 18], что отражено в базе данных
COSMIC (Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer); (http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic, номер мутации COSM24595). Делеция 2 нуклеотидов с формированием стоп-кодона c.669_670del (p.C223*) была описана лишь однажды у пациента со ЗРО почки (COSM1069) [19]. Другую обнаруженную нами мутацию c.843G^A (p.W281*) также находили у детей со ЗРО почки (COSM1058) [7, 20].
В экспериментах на клеточных культурах показаны по крайней мере 5 различных механизмов, с помощью которых может реализовываться потенциал точ-ковых инактивирующих мутаций гена SMARCB1 (в том числе нонсенс-мутаций, выявленных в настоящей работе) как у гена-супрессора опухолевого роста в опухолях почки. Во-первых, восстановление экспрессии SMARCB1 приводит к репрессии циклина D1/CDK4 и аресту клеточного цикла в точке G0/G1. Во-вторых, потеря SMARCB1 активирует сигнальный путь Sonic Hedgehog через экспрессию генов-мишеней GLI1 и PTCH, а также сигнальный путь Wnt/ß-катенин, повышает экспрессию фактора E2F и, главное, мобилизует нуклеосомы в промоторах онкогенов, вступая в антагонистические отношения с белками группы polycomb, затрудняющими ремоделинг хроматина [21].
Пациентам было проведено комплексное специфическое лечение в рамках рекомендаций протоколов терапии в зависимости от локализации образования (ЗРО почек - EU-RHAB, SIOP WT 2001; ЗРО мягких тканей - EU-RHAB, CWS 2009; АТРО - ATRO 2006) с использованием неоадъювантной / адъювантной полихимиотерапии, лучевой терапии и хирургического вмешательства. Медиана наблюдения составила 7,5 (0,5-57,0) мес. На момент написания данной публикации 7 (38,8 %) пациентов живы, 11 (61,2 %) умерли. Смерть больных во всех случаях была обусловлена ре-цидивом/прогрессированием основного заболевания.
Следует отдельно отметить, что все 3 больных, у которых были выявлены терминальные мутации, имели ЗРО почек и манифестацию заболевания в первые 6 мес жизни (медиана возраста на момент постановки диагноза 2,6 мес). Медиана возраста в когорте пациентов с наличием герминальных мутаций по сравнению с когортой пациентов с отсутствием таковых была меньше (2,6 (2,4-6,5) мес против 6,6 (0,346,4 мес)), однако статистически значимых различий не получено (p = 0,51). Все больные с наличием гер-минальных мутаций умерли от прогрессии опухоли в ранние сроки от момента инициации специфической терапии (2 пациента) и развития системного рецидива заболевания (1 пациент). В последнем случае у больного, достигшего полного ответа на фоне специфического лечения, отмечено поражение головного мозга, что может рассматриваться как системный рецидив заболевания или формирование метахронной опухоли на фоне генетической предрасположенности.
CS
U
et
U
JN СЧ
™ А
JN CV
CS
JN CJ
Мутации гена SMARCB1, выявленные в настоящей работе (верхний график — секвенирование с обратного праймера) SMARCB1 gene mutations identified in this study (upper graph is sequencing with reverse primer)
Поиск и характеристика терминальных мутаций SMARCB1 при наследственных и врожденных онкологических синдромах имеют значение как с фундамен-
тальной (более детальное понимание способов инактивации SMARCB1 в канцерогенезе), так и с практической точки зрения. В последнем случае немаловажным является возможность сопоставления результатов конкретного анализа с ранее опубликованными данными о той же мутации при RTPS1, также не исключены гено-фенотипические корреляции и/или популяционные особенности в частотах мутаций, которые могут быть выявлены при накоплении данных о мутациях гена SMARCB1 от различных исследователей.
Заключение
Мы провели диагностику, включая поиск мутаций в гене SMARCB1, и лечение 18 пациентов со ЗРО, наблюдавшихся в ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева в период с февраля 2012 г. по ноябрь 2016 г. В 16,5 % случаев обнаружены герминальные мутации гена SMARCB1, приводящие к формированию преждевременного стоп-кодона, что клинически ассоциировалось с развитием ЗРО почек и манифестацией заболевания в течение первых месяцев жизни. Выявление герми-нальных мутаций у пациентов со ЗРО имеет важное значение для оценки рисков развития метахронных опухолей и медико-генетического консультирования членов семьи. Влияние наличия терминальных мутаций гена SMARCB1 на прогноз заболевания требует дальнейшего изучения на больших когортах больных.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Van den Heuvel-Eibrink M.M., van Tinteren H., Rehorst H. et al. Malignant rhabdoid tumours of the kidney (MRTKs), registered on recent SIOP protocols from 1993 to 2005: a report
of the SIOP renal tumour study group. Pediatr Blood Cancer 2011;56(5):733—7. DOI: 10.1002/pbc.22922. PMID: 21370404.
2. Heck J.E., Lombardi C.A., Cockburn M. et al. Epidemiology of rhabdoid tumors of early childhood. Pediatr Blood Cancer 2013;60(1):77-81.
DOI: 10.1002/pbc.24141. PMID: 22434719.
3. Fernandez C., Bouvier C., Sevenet N.
et al. Congenital disseminated malignant rhabdoid tumor and cerebellar tumor mimicking medulloblastoma in monozygotic twins. pathologic and molecular diagnosis. Am J Surg Pathol 2002;26(2):266-70. PMID: 11812951.
4. Kieran M.W., Roberts C.W., Chi S.N. et al. Absence of oncogenic canonical pathway mutations in aggressive pediatric rhabdoid tumors. Pediatr Blood Cancer 2012;59(7):1155-7.
DOI: 10.1002/pbc.24315. PMID: 22997201.
5. Witkowski L., Lalonde E., Zhang J. et al. Familial rhabdoid tumor "avant la lettre" — from pathology review to exome sequencing and back again. J Pathol 2013;231(1):35-43.
DOI: 10.1002/path.4225. PMID: 23775540.
6. Schneppenheim R., Fruhwald M.C., Gesk S. et al. Germline nonsense mutation and somatic inactivation
of SMARCA4/BRG1 in a family with rhabdoid tumor predisposition syndrome. Am J Hum Genet 2010;86(2):279-84. DOI: 10.1016/j. ajhg.2010.01.013. PMID: 20137775.
7. Biegel J.A., Tan L., Zhang F. et al. Alterations of the hSNF5/INI1 gene in central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumors and renal and extrarenal rhabdoid tumors. Clin Cancer Res 2002;8(11):3461-7.
PMID: 12429635.
8. Bourdeaut F., Lequin D., Brugieres L. et al. Frequent hSNF5/INI1 germline mutations in patients with rhabdoid tumor. Clin Cancer Res 2011;17(1):31—8. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1795. PMID: 21208904.
9. Teplick A., Kowalski M., Biegel J.A., Nichols K.E. Educational paper: screening in cancer predisposition syndromes: guidelines for the general pediatrician. Eur J Pediatr 2011;170(3):285-94. DOI: 10.1007/s00431-010-1377-2. PMID: 21210147.
10. Gigante L., Paganini I., Frontali M. et al. Rhabdoid tumor predisposition syndrome caused by SMARCB1
constitutional deletion: prenatal detection of new case
of recurrence in siblings due to gonadal mosaicism. Fam Cancer 2016;15(1):123—6. DOI: 10.1007/s10689-015-9836-6. PMID: 26342593.
11. Biegel J.A., Busse T.M., Weissman B.E. SWI/SNF chromatin remodeling complexes and cancer. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2014;166C(3):350-66. DOI: 10.1002/ajmg.c.31410.
PMID: 25169151.
12. Johansson G., Andersson U., Melin B. Recent developments in brain tumor predisposing syndroms. Acta Oncol 2016;55(4):401-11.
DOI: 10.3109/0284186X.2015.1107190. PMID: 26634384.
13. Bartelheim K., Sumerauer D., Behrends U. et al. Clinical and genetic features of rhabdoid tumors of the heart registered with the European Rhabdoid Registry (EU-RHAB). Cancer Genet 2014;207(9):379-83.
DOI: 10.1016/j.cancergen.2014.04.005. PMID: 24972932.
14. Sredni S.T., Tomita T. Rhabdoid tumor predisposition syndrome. Pediatr Dev
Pathol 2015;18(1):49-58.
DOI: 10.2350/14-07-1531-MISC.1.
PMID: 25494491.
15. Dagar V., Chow C.W., Ashley D.M., Algar E.M. Rapid detection of SMARCB1 sequence variation using high resolution melting. BMC Cancer 2009;9:437. DOI: 10.1186/1471-2407-9-437. PMID: 20003390.
16. Fujisawa H., Takabatake Y., Fukusato T. et al. Molecular analysis of the rhabdoid predisposition syndrome in a child:
a novel germline hSNF5/INI1 mutation and absence of c-myc amplification. J Neurooncol 2003;63(3):257-62. PMID: 12892231.
17. Hasselblatt M., Isken S., Linge A. et al. High-resolution genomic analysis suggests the absence of recurrent genomic alterations other than SMARCB1 aberrations in atypical teratoid/rhabdoid tumors. Genes Chromosomes Cancer 2013;52(2):185-90.
DOI: 10.1002/gcc.22018. PMID: 23074045.
18. Eaton K.W., Tooke L.S., Wainwright L.M. et al. Spectrum of SMARCB1/INI1 mutations in familial and sporadic
rhabdoid tumors. Pediatr Blood Cancer
2011;56(1):7-15.
DOI: 10.1002/pbc.22831.
PMID: 21108436.
19. Sevenet N., Lellouch-Tubiana A., Schofield D. et al. Spectrum of hSNF5/ INI1 somatic mutations in human cancer and genotype-phenotype correlations. Hum Mol Genet 1999;8(13):2359-68.
PMID: 10556283.
20. Jackson E.M., Sievert A.J., Gai X. et al. Genomic analysis using high-density single nucleotide polymorphism-based oligonucleotide arrays and multiplex ligation-dependent probe amplification provides a comprehensive analysis
of INI1/SMARCB1 in malignant rhabdoid tumors. Clin Cancer Res 2009;15(6):1923-30. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2091. PMID: 19276269.
21. Kim K.H., Roberts C.W. Mechanisms by which SMARCB1 loss drives rhabdoid tumor growth. Cancer Genet 2014;207(9):365-72.
DOI: 10.1016/j.cancergen.2014.04.004. PMID: 24853101.
es
u <
u
JN CJ
