CC BY
30
Мазина Н.К. ГЕПАТОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ СУБСТРАТОВ КАК ОТРАЖЕНИЕ ИХ ПОЛИОРГАННОЙ ФАРМАКОДИНАМИКИ ГОУ ВПО Кировская государственная медицинская академия, г. Киров
Современная клиническая практика, как правило, опирается на медикаментозные средства, обладающие максимальной эффективностью и минимальными побочными эффектами. При этом особое внимание уделяется разработке и внедрению препаратов, способных одновременно оказывать благотворное влияние на функции разных органов и систем. В настоящее время преобладают лекарства, относящиеся к ксенобиотикам. Они биотрансформируются в печени, но в большинстве случаев их эффективность ограничена нежелательным действием в силу зависимости от дозы или других факторов. Поэтому современные направления фармакологии связаны с поиском и разработкой полифункциональных препаратов среди природных соединений - участников и регуляторов разных типов метаболизма.
В иерархии звеньев патогенеза многих заболеваний ведущую роль играют нарушения энергетического обмена. При этом функциональная активность печени, обеспечивающей метаболитами и энергетическими субстратами осуществление гомеостатических функций, часто осуществляется в напряженном режиме и впоследствии может нарушаться. Рутинные показател и биохимического анализа крови, характеризующие функциональную активность печени, в таких случаях выступают как весьма чуткие и информативные параметры-отклики, хотя сама гепатобили-арная система клинически может себя и не проявлять.
Основную продукцию энергии (в виде АТФ, Ду, ДцН+ и др.) и регуляцию динамического равновесия между различными путями метаболизма в организме обеспечивают митохондрии (МХ). В настоящее время убедительно показано, что МХ дисфункции являются типовым патологическим процессом. Поэтому разработка способов повышения устойчивости организма к неблагоприятным факторам и ускорение процессов саногенеза через коррекцию функциональной активности МХ легли в основу новой отрасли фармакологии - биоэнергетической фармакологии. Перспективными средствами, обеспечивающими фармакологическую коррекцию МХ, оказались энергетические субстраты янтарная (ЯК), глутаминовая (ГЛУ) и яблочная (МАЛ) кислоты (в виде различных солей и комбинаций). В доклинических и клинических исследованиях была показана эффективность МХ-субстра-тов в отношении коррекции патологических процессов, связанных с сердечно-сосудистой, нервной, иммунной системой, органами репродуктивной и мочевыделительной системы, а также при некоторых эндокринологических заболеваниях и интоксикациях разного генеза.
До последнего времени экспериментаторы и клиницисты, работающие в этой области экспериментальной и клинической фармакологии, изучали
динамику основных параметров-откликов со стороны конкретных «мишеней», характеризующих однозначно патологический процесс (на биомоделях или на примерах индикаторных нозологий, связанных с гипоксией и энергодефицитом). Однако, ключевая роль энергетического обмена в обеспечении гомеостатических функций, а, следовательно, и печени и ее МХ, позволяет предположить полиорганный характер фармакодинамического действия препаратов на основе МХ-субстратов и необходимость системного подхода к оценке их эффективности. С этих позиций, как в условиях патологии, так и при ее фармакологической коррекции целесообразно «отслеживание» изменчивости активности систем энергообеспечения печени, где локализованы основные процессы детоксикации и биотрансформации. Именно этот орган подвергается наибольшей ксенобиотической нагрузке, поэтому и важна оценка ее функциональной активности во взаимосвязи с активностью МХ и функциями других органов и систем. Это возможно через реализацию системного подхода путем многомерного факторного анализа экспериментальных данных, полученных при одновременном обследовании объектов по множеству показателей, характеризующих функции разных органов и систем.
Ранее в доклинических исследованиях на природных моделях экологически контрастных видов мелких млекопитающих нами было показано, что именно МХ печени адекватно откликаются на воздействие неблагоприятных факторов окружающей среды. На видовом и популяционном уровне биологической интеграции в энергообеспечении адаптивных реакций преобладает активность системы окисления ЯК, причем наиболее высокая экологическая пластичность животных в неблагоприятных средовых условиях сопряжена с высокой изменчивостью соответствующих кинетических показателей. При экспериментальном воздействии неблагоприятных факторов, МХ аппарат печени был способен трансформировать биоэнергетические процессы, как и в других клетках и тканях (сердце, почки, мышцы, лимфоциты), также по линии адаптивной активизации системы окисления ЯК. Пролонгирование неблагоприятных воздействий тормозило систему ЯК, что коррелировало с накоплением нарушений структурной архитектоники разных тканей и снижением адаптивного статуса организма.
В условиях фармакологической коррекции с участием МХ субстратов ответные реакции МХ печени, как и в других тканях и органах, прежде всего, касаются регуляции системы окисления ЯК и восстановления КЛБ-зависимого звена дыхательной цепи. Несмотря на пеструю картину изменчивости показателей, обусловленную спецификой энергозапросов органов, результаты факторного анализа указывали на сильные и статистически значимые множественные корреляционные связи энергетического статуса МХ печени со статусом других тканей и органов. При этом на фоне фармакологической защиты структурные изменения в тканях минимизировались, а значения параметров-откликов, отражающих адаптивный ресурс организма, практически не отлича-
лись от интактных животных. Следовательно, МХ аппарат печени представляет собою, во-первых: важный элемент энергетического гомеостазиса целостного организма, на уровне которого проявляются воздействия филогенетического и онтогенетического масштаба, во-вторых: специфическую мишень при фармакологической коррекции МХ субстратами различных патологических состояний, связанных с энергодефицитом и гипоксией, в-третьих: именно на его уровне может реализоваться фармакодинамическое взаимодействие энергопротекторов и препаратов базисной терапии вследствие их первичного прохождения при энтеральном введении и/или последующей биотрансформации.
Изучение гомеостатических функций МХ тканей внутренних органов у человека крайне затруднено по техническим и этическим причинам. Однако результаты многочисленных исследований показывают, что ЯК, ГЛУ, МАЛ, как в сигнальных, так и в субстратных дозах (в составе лекарственных средств или биологически активных добавок к пище, правовой статус которых не связан с фармакологической активностью) при комбинациях с препаратами типичной практики влияют на фармакодинамику и фармакокинетику базисных средств при лечении распространенных заболеваний независимо от локализации патологических процессов. Если реализовать системный подход к оценке явления полиорганной энергопротекции через многомерный факторный анализ (в основе которого лежат множественные корреляции) массивов данных, состоящих из значений показателей-откликов (клинических, лабораторных, данных опросников), характеризующих состояние пациентов в группах сравнения до и после медицинского вмешательства, включая рутинный биохимический анализ крови, то, как правило, проявляется высокая информативность отклика со стороны параметров, отражающих функциональное состояние печени. Примечательно, что в ситуациях, сопряженных с высокой лекарственной агрессией, у пациентов, получавших МХ субстраты, изменчивость этих показателей минимизирована, по сравнению с группами традиционного лечения. Но при сопоставлении групп традиционными методами описательной статистики эффекты зачастую маскируются их высокими индивидуальными колебаниями.
Таким образом, дополнительное введение МХ субстратов (ЯК, ГЛУ, МАЛ) в схемы традиционной фармакотерапии ведет к оптимизирующему фарма-кодинамическому и фармакокинетическому взаимодействию с базисными препаратами. Процесс реализуется не только на уровне систем энергопродукции тканей и органов, вовлеченных в патологический процесс, но и в МХ печени, как органе, играющем ключевую роль в метаболическом обеспечении гомеостатических функций (что закреплено филогенетически) и в реализации фармакологического действия многих медикаментозных средств, являющихся ксенобиотиками.
