CC BY
260
Е.С. Жолобова, О.Ю. Конопелько, З.В. Гешева
ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ В ДЕТСКОЙ РЕВМАТОЛОГИИ
Кафедра детских болезней ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава (зав. проф. Геппе Н.А.), Москва
В статье представлен обзор литературы по гепатотоксичности основных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), применяемых в детской ревматологии (ацетилсалициловая кислота, нимесулид, диклофенак натрия, индометацин и др.). Описаны патогенетические механизмы и диагностические возможности НПВП-гепатотоксичности, основные клинико-морфологические варианты поражения печени (острый гепатит, холестаз, холестатический гепатит, гранулематозный гепатит, хрони-
Контактная информация
Жолобова Елена Спартаковна - д. м. н., проф. каф. детских болезней ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава Адрес: 119881, г. Москва, ул. Б. Пироговская, 19 Тел.: (495) 248-40-41, E-mail: [email protected] Статья поступила 21.10.08, принята к печати 10.06.09
ческий холестаз с дуктопенией, желтая атрофия печени (фульминантная печеночная недостаточность). Ключевые слова: дети, нестероидные противовоспалительные препараты, побочные эффекты лекарственных препаратов, лекарственные гепатиты, лечение ревматических заболеваний.
Article presents review of literature data about hepatotoxic effects of main nonsteroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs) used in pediatric rheumatology (acetyl salicylic acid, Nimesulide, Diclofenac sodium, Indometacin et al). Authors discuss main pathogenetic mechanism of hepatotoxic effects and diagnostic possibilities, describe main clinical and morphological variants of liver damage: acute hepatitis, cholesta-sia, cholestatic hepatitis, granulomatous hepatitis, chronic cholestasia with ductopenia, yellow liver atrophy (fulminant hepatic insufficiency).
Key words: children, nonsteroid anti-inflammatory drugs, adverse effects of medicaments, drug-induced hepatitis, treatment of rheumatologic diseases.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одной из наиболее востребованных групп лекарственных средств (ЛС), которые нашли свое широкое применение в различных областях медицины благодаря уникальному сочетанию противовоспалительного, жаропонижающего и анальгетического действия. По данным ВОЗ, около 20% населения земного шара регулярно применяют препараты данной группы [1].
НПВП появились только в конце XIX века, после того как в 1893 г. был осуществлен синтез ацетилсалициловой кислоты, которая долгое время являлась единственным противовоспалительным препаратом. Во второй половине XX века были созданы новые высокоэффективные препараты этой группы, такие как индометацин, ибупрофен, напроксен, диклофенак натрия и др. [2-4].
Большое распространение НПВП получили в педиатрической практике.
Однако особое внимание следует обратить на использование НПВП в детской ревматологии при ювенильном ревматоидном артрите, острой ревматической лихорадке, синдроме Рейтера, ювениль-ных спондилоартритах, реактивных и симптоматических артритах и др.
Хронические артриты являются распространенной патологией детского возраста, и частота их встречаемости характеризуется тенденцией к росту. Несмотря на длительное изучение роли наследственных и инфекционных факторов в этиологии этих заболеваний, окончательного представления об этиопатогенезе большинства из них не сформировано, этиотропная терапия в большинстве случаев невозможна, лечение проводится длительно патогенетическими и симптоматическими средствами [5]. Наиболее часто в детской ревматологической практике применяются именно препараты группы НПВП, как наиболее эффективные анальге-тические и противовоспалительные средства. Спецификой использования НПВП в детской ревматологии является необходимость длительного, часто многолетнего, регулярного приема ЛС, на фоне которого помимо положительных возникает ряд побочных эффектов препаратов.
НПВП-ассоциированные побочные эффекты являются предметом масштабных научно-практи-
ческих дискуссий и объектом многочисленных экспериментальных и научных исследований. Одним из основных негативных свойств изучаемой группы ЛС является неблагоприятное влияние на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта с развитием НПВП- гастропатий [2, 5, 6].
К побочным эффектам данной группы препаратов также необходимо отнести нарушения функции печени, почек, гематологические реакции, НПВН-ассоциированные патологии ЦНС и др. [7, 8].
В последнее время в медицинской литературе появляется все больше работ, посвященных вопросам гепатотоксичности НПВП [8-12]. Подробно изучая эту проблему, специалисты пришли к неоднозначным выводам. Некоторые авторы утверждают, что взаимосвязь между применением НПВП и заболеваниями печени еще недостаточно документирована; частота поражения печени при этом очень низка и относительно незначительна по сравнению с риском возникновения НПВП-гаст-ропатий [5]. Однако все больше специалистов приходят к выводу о несомненной взаимосвязи НПВН и гепатотоксичности. В литературе чаще стали появляться сообщения о поражениях печени на фоне приема препаратов данной группы, которые колеблются от бессимптомных форм, склонных к спонтанному разрешению, до фульминантного гепатита, который без экстренной трансплантации печени приводит к гибели больного. Для оценки частоты поражения печени была суммирована информация пяти популяционных исследований, охвативших более 1 млн больных, применяющих НПВП. Установлено, что риск клинически проявляющегося поражения печени составил 1 случай на 10 000 пациенто-лет применения НПВП [13]. То есть, согласно этим исследованиям, симптоматические гепатиты, приписываемые большинству НПВП, возникают в несколько раз чаще, чем думали ранее.
Понятие гепатотоксичности включает истинную, свойственную лекарственному средству токсичность, зависящую от его дозы и длительности применения, и идиосинкразию. Первая -результат присущих данному препарату механизмов действия, в то время как вторая - является следствием индивидуальной предрасположенности [14].
В основе механизма действия всех препаратов НПВП лежит торможение каскада арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента цикло-оксигеназы (ЦОГ), что ограничивает синтез прос-тагландинов (ПГ), основных медиаторов воспаления. Терапевтический эффект НПВП реализуется за счет торможения активности ЦОГ-2, а основные побочные эффекты появляются при ингиби-ровании ЦОГ-1, такие как НПВП-гастропатии, нарушение функции почек, коагулопатии и др.
Что касается патогенеза поражения печени, то единого мнения по этому вопросу на данный момент нет. Ранее считалось, что основным звеном патогенеза гепатотоксичности является ингиби-ция синтеза ПГ, что, в свою очередь, ведет к нарушению функционального состояния печени. Однако в последнее время эта гипотеза пересматривается в связи с тем, что и селективные НПВП оказались гепатотоксичными. В период лечения последними также может развиться острое поражение печени, характеризующееся печеночно-кле-точным некрозом и изолированным холестазом. Клинические и гистологические признаки показали, что как иммунологические, так и идиосинкратические реакции могут участвовать в патогенезе вызываемых селективными НПВП поражений печени. Недавно опубликован еще ряд сообщений, подтверждающих гепатотоксичность селективных НПВП, в том числе с фатальным исходом [8].
N. O'Connor et al. [15] приводят две наиболее часто упоминающиеся в литературе причины ге-патотоксичности НПВП: 1) реакции гиперчувствительности, 2) метаболическое повреждение (аберрация). О возможности НПВП-индуцирован-ного повреждения печени, являющегося следствием реакций гиперчувствительности (аллергических реакций), по мнению R. Greaves et al. [16], свидетельствует факт развития «перекрестной» токсичности при разделенных во времени курсах терапии химически сходными препаратами (дик-лофенак - тиапрофеновая кислота), а также факт клинического проявления гепатотоксичности у препарата при повторном курсе терапии. R. Bort et al. [17] на основании обобщения экспериментальных данных представили последовательность событий при повреждении гепатоцита НПВП следующим образом. Основной мишенью НПВП на субклеточном уровне являются митохондрии. В процессе метаболизма НПВП цитохромом Р450 образуются производные НПВП (например, 5-гид-роксидиклофенак и п,5-дигидроксидиклофенак), которые способны влиять на процессы переноса электронов в дыхательной цепи на кристах митохондрий, приводя к нарушению окислительного фосфорилирования, синтеза АТФ и энергетическому дефициту в клетке. Не исключено, что токсическим влиянием на митохондрии обладают и нативные НПВП [17-19]. Нарушение процессов окислительного фосфорилирования в митохонд-
риях и микросомальное окисление некоторых НПВП (например, напроксена) приводят к активации свободно-радикального окисления, пере-кисному окислению липидов мембран, НАДФ и тиоловых групп белков. Результатом этих процессов в конечном счете, является дезорганизация мембран, гибель гепатоцита и синтопичных клеточных структур (клетки желчных протоков) [17, 20]. Возможно, что в процессе дезорганизации ци-толемма приобретает антигенные свойства, что приводит к индукции аутоиммунного ответа и морфологически проявляется как перипорталь-ный отек и мононуклеарная инфильтрация.
Считается, что повреждение печеночной паренхимы вследствие приема НПВП может возникать в различный временной промежуток: непосредственно после начала терапии, в процессе 2-3-недельного курса лечения, спустя недели или даже месяцы после его завершения. Анализируя особенности клинической манифестации острых повреждений печени, связанных с приемом НПВП, I. Lacroix et al. [21] отмечают, что у 5-27% пациентов такие повреждения протекают бессимптомно и могут быть выявлены лишь по повышению активности трансаминаз плазмы. Большинство исследователей подчеркивает, что риск лекарственного поражения печени возрастает при наличии хронического диффузного заболевания печени любой этиологии. При этом нарушение метаболизма препаратов прямо пропорционально выраженности хронической печеночноклеточной недостаточности [8, 22-24].
Как указывают H. Tan et al. [24], клинико-мор-фологические формы токсического воздействия НПВП на печень весьма вариабельны. К ним относятся острый гепатит, холестаз, холестатический гепатит, имеющий тенденцию к хронизации, грану-лематозный гепатит, хронический холестаз с дукто-пенией, желтая атрофия печени, проявляющаяся фульминантной печеночной недостаточностью. Наиболее характерной морфологической картиной является сочетание обширного гепатоцеллюлярного некроза с перипортальной мононуклеарной инфильтрацией и холестатическим компонентом.
Своевременное распознавание вызываемого НПВП повреждения печени очень важно, поскольку повышение аланиновой (АЛТ) и аспараги-новой (АСТ) трансаминаз обратимо при раннем выявлении и отмене лекарственной терапии. При продолжении приема НПВП, особенно если это сопровождается повышением уровня билирубина, может прогрессировать нарушение функции печени. Имеются указания на то, что удлинение прот-ромбинового времени и гипербилирубинемия -плохие прогностические показатели, которые могут предшествовать тяжелой патологии печени, вплоть до развития ее фатальных некрозов [8].
Диагностика вызываемых НПВП повреждений печени связана с рядом трудностей. Само за-
болевание, для лечения которого их назначают, может вызвать сходные патологические изменения. Например, повышение печеночных энзимов нередко наблюдается при ревматоидном артрите [8, 14]. На легкое гепатотоксическое действие препаратов обычно не обращают внимания, а тяжелые поражения печени связывают с другими факторами. Следует отметить, что гепатотоксичность НПВП вообще сложно изучать, поскольку отсутствуют характерные клинические симптомы, а биохимические показатели функционального состояния печени не специфичны и могут быть схожими и с собственно заболеваниями печени.
Наиболее широко изучена гепатотоксичность первого из НПВП - ацетилсалициловой кислоты. Уже к началу 80-х годов было опубликовано около 50 работ, описывающих поражение печени более чем у 300 больных, лечившихся ацетилсалициловой кислотой [25]. Почти в 3% случаев оно было тяжелым, сочеталось с энцефалопатией у 5 больных, с коагулопатией - у одного; у двух пациентов наблюдался летальный исход. Биопсия печени, проведенная у 29 больных с биохимическими признаками поражения печени, позволила обнаружить в 26 случаях острое гепатоцеллюлярное повреждение, а в 3 - изменения, напоминающие «хронический активный гепатит» [8].
На фоне приема салицилатов возможно развитие такого грозного осложнения, как синдром Рейе, характеризующегося ухудшением функции печени, гипогликемией, ацидозом, энцефалопатией [8, 25-29]. Данный синдром наблюдается почти исключительно у детей и подростков с лихорадкой вирусного происхождения. Впервые синдром Рейе был описан в Австралии в 1963 г., а его связь с приемом салицилатов была установлена только в начале 80-х годов. В основе данного патологического процесса лежит генерализованное повреждение митохондрий вследствие ингибирования окислительного фосфорилирования и нарушения ß-окисления жирных кислот. Морфологически заболевание характеризуется признаками жировой дегенерации печени и сопровождается гипераммо-ниемией, повышением уровня АСТ, АЛТ в сыворотке крови (более 3 норм) при нормальном уровне билирубина [25-27].
В настоящее время большое внимание уделяется вопросу гепатотоксичности нимесулида. В марте 2002 г. в Финляндии продажа этого препарата была приостановлена в связи с высокой частотой сообщений о его патологическом воздействии на печень [12]. В дальнейшем в Японии, Индии, Шри-Ланке, Израиле, Испании также были приняты декларативные запреты на использование нимесу-лида. В США, Канаде, Великобритании, Австрии и Новой Зеландии препарат не был допущен к регистрации по причине гепатотоксичности [12, 30].
В литературе имеется большое количество сообщений из разных стран о развитии фульминант-
ного гепатита на фоне приема нимесулида. В 1999 г. в Израиле было зарегистрировано 6 случаев развития гепатотоксических реакций на фоне приема нимесулида [31, 32].
Согласно опубликованным отчетам Organizacion Mundian de la SALUD, 17 случаев возникновения патологических процессов в печени, в том числе гепатоцеллюлярный некроз и холестаз, были связаны с использованием нимесулида [33]. В 2000 г. в Бельгии была опубликована работа, посвященная подробному разбору 6 случаев гепатотоксич-ности, индуцированных приемом данного препарата [34]. В Финляндии частота спонтанных сообщений о нежелательной реакции на нимесулид достигла 100 на 100 000 пациент-лет. Соответствующая частота для других НПВП не превышала 1 на 100 000 пациент-лет. В Испании нимесулид лидировал по частоте спонтанных сообщений о развитии гепатопатии (9,37 случаев на 1 млн упаковок). Частота сообщений для других НПВП сильно варьирует, как это часто бывает в случае спонтанных сообщений [35].
Несмотря на то, что гепатотоксические реакции нимесулида чаще наблюдаются у лиц пожилого возраста, в медицинской литературе появляется все больше сообщений о патологических воздействиях препарата на печень у детей. Так, в индийском журнале фармакологии за 2003 г. описываются два случая развития печеночной недостаточности, сочетавшихся с синдромом Рейе, на фоне приема нимесулида в педиатрической практике. Оба случая закончились летально [36].
Однако далеко не все специалисты придерживаются такой точки зрения. В 2006 г. группа авторов [4] представила результаты ретроспективного анализа эффективности и безопасности длительного применения нимесулида у детей с ювениль-ными артритами. Исследование было выполнено на базе трех учреждений ревматологического профиля, включило 647 детей (от 1,5 до 18 лет) с различными нозологическими формами ювенильных артритов, получавших препарат нимесулид (Найз) в дозах 3-5 мг/кг. Нимесулид в сочетании с базисными препаратами получали 61% больных, в том числе 42,5% - в сочетании с метотрексатом. Продолжительность непрерывного приема составляла от 1 до 65 месяцев. Эффективность нимесулида у 81% больных была сопоставима с эффектом других НПВП. Побочные реакции были зарегистрированы у 3,8% детей, преимущественно аллергические и диспептические синдромы. Только у 2 больных отмечалась умеренная гиперферменте-мия. Исследователи утверждают, что полученные данные позволяют рассматривать препарат как предпочтительную альтернативу в ряду НПВП.
Еще одним примером работы, в результате которой гепатотоксичность нимесулида была признана незначительной, является масштабное исследование, выполненное в Италии G. Traversa и соавт. [12].
Исследователи представили результаты кого-ртного ретроспективного исследования с вложенным исследованием «случай-контроль», проведенного с целью оценки гепатотоксических эффектов НПВП, в первую очередь - нимесулида. Были обследованы около 400 тыс пациентов, принимавших НПВП за период с 1 января 1997 г. по 31 декабря 2001 г. (почти 2 млн назначений НПВП). Оказалось, что среди пациентов, продолжавших принимать НПВП во время проведения исследования, имело место повышение риска развития гепатопатий (в том числе острого невирусного гепатита) на 1,4% по сравнению с теми, кто принимал НПВП в анамнезе. При этом в группе нимесулида риск всех гепатопатий возрастал на 1,3%, а риск серьезных поражений печени - на 1,9%. Авторы исследования делают вывод, что риск поражения печени у пациентов, принимающих как нимесулид, так и другие НПВП, достаточно низок, а описанные в литературе факты ге-патотоксических реакций на фоне приема нимесу-лида носят характер отдельных случаев и не могут свидетельствовать о повышении риска в целом.
Считающийся «золотым стандартом» НПВП диклофенак натрия (вольтарен) также обладает ге-патотоксичным действием [8, 14, 17-19]. В Англии, где препарат применяется с 1979 г., опубликовано первое в английской литературе описание случая развития фульминантного гепатита у больного, получавшего диклофенак натрия и индометацин [14].
В США, где диклофенак натрия был одобрен для лечения только в 1988 г., также описаны случаи вызываемых им повреждений печени, в том числе и с летальным исходом. Описаны клинические признаки, данные гистологии и ультраструктура обратимого гепатита, вызванного диклофена-ком. Диклофенаковые повреждения печени могут быть тяжелыми и даже смертельными, хотя сообщения об этом редки. Симптомы, появляющиеся в промежутке от одной недели до 11 месяцев после начала лечения, включают желтуху, кожный зуд, лихорадку, боли в животе, тошноту, рвоту и сыпь. Билирубин и щелочная фосфатаза - умеренно, трансаминазы - часто заметно повышены. В большинстве случаев это результат токсического действия метаболитов, реже связано с реакцией гиперчувствительности.
В исследовании de Abajo et al. [37] оценили риск острого поражения печени у более чем 1,6 млн пациентов в возрасте от 5 до 75 лет по данным английской базы данных General Practice Research Database (1994-1999) и обнаружили, что нескорректированная частота нарушений со стороны печени, связанных с приемом препарата, составляет 2,4 случая на 100 000 пациент-лет (95% ДИ 2,0-2,8). Диклофенак натрия повышал риск поражения печени в 4 раза по сравнению с пациентами, не принимавшими НПВП. Это значение было вычислено на основании 10 случаев поражения
печени, зарегистрированных для диклофенака. Функциональные нарушения были представлены холециститом у 4 пациентов, гепатоцеллюлярным повреждением - у 2, смешанного типа - у 3 и неизвестной этиологии - у одного пациента .
В исследовании A. Rostom et al. [10] были проанализированы библиографические данные баз MEDLINE и EMBASE, а также публичных архивов FDA США (67 статей из баз данных и 65 исследований). Изучались результаты рандомизированных исследований применения различных НПВП (диклофенак, напроксен, ибупрофен, целе-коксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, мелоксикам). Оказалось, что использование диклофенака и ро-фекоксиба достоверно ассоциировано с более высоким риском повышения уровня трансаминаз по сравнению с плацебо и другими НПВП. Серьезная патология печени, ассоциированная с приемом НПВП, встречалась очень редко и была сравнима с плацебо для всех препаратов (не превышала 0,04-0,06%). Клинически значимая частота отказов от препарата вследствие гепатотоксических реакций наблюдалась только для пациентов, принимавших диклофенак (2,17%), в то время как для остальных препаратов она была сравнима с плацебо. В результате этого исследования авторы сделали вывод, что хотя диклофенак и рофекоксиб демонстрируют более выраженное влияние на риск повышения уровня трансаминаз, не было выявлено клинически значимого увеличения риска серьезных поражений печени, случаев отказа от препарата, госпитализации, смерти, которые можно было бы связать с гепатотоксическим влиянием НПВП.
В обширном аналитическом отчете J. Ruben-stein et al. [38], являющемся результатом мета-анализа 8 клинических исследований гепатоток-сичности НПВП, помимо установленного общего риска клинически значимого НПВП-индуци-рованного повреждения печени в популяции (4,8-8,6/100 000 пациентов в год), приводятся данные об индивидуальных различиях гепатоток-сического потенциала современных НПВП. Из представленных данных следует, что наибольшей способностью вызывать гепатопатии обладают су-линдак и индометацин. Наименьшей гепатоток-сичностью, исходя из результатов проведенных исследований, обладают селективный ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб и традиционный НПВП напроксен. В многоцентровом исследовании CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study), охватывавшем более 8000 пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом, частота нежелательных побочных эффектов со стороны печени при терапии диклофенаком оказалась в 4,7-5,3 раза выше, чем при терапии целекоксибом или ибупрофеном [9].
Особое внимание следует обратить на использование индометацина в педиатрической практике. Фатальные случаи, связанные с тяжелыми нарушениями функции печени при применении индометацина у
Бромфенак Нимесулид Сулиндак Этодолак Диклофенак Целекоксиб Рофекоксиб Кеторолак Ибупрофен Пироксикам Напроксен Индометацин Мелоксикам
2,24
0,38 0,28 0,25 0,17 0,15 0,13 0,11 0,1 0,08 0,07
0,05 0
0,5
1 1,5
Частота, %
2,5
Нимесулид
Бромфенак
Диклофенак 0,97
Кеторолак 0,59
Мелоксикам 0,5
Этодолак 0,37
Сулиндак 0,37
Кеторолак 0,31
Индометацин 0,3
Целекоксиб 0,24
Рофекоксиб 0,22
Ибупрофен 0,21
Напроксен 0,12
0,5 1 1,5
4,44
1,77
Частота, %
Рисунок. Нарушения со стороны печени у пациентов, принимавших селективные ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП, по данным ВОЗ (а) и FDA (б) до 3-го квартала 2003 г.
детей, послужили основанием для того, чтобы не рекомендовать этот препарат до 11-летнего возраста [38].
Одной из последних крупных научных работ, посвященных сравнению гепатотоксичности ЦОГ-2 селективных и неселективных НПВП, является исследование D. Sanchez-Matienzo et al. [11]. Авторы проанализировали данные, полученные из архивов Ассоциации по контролю применения продуктов питания и лекарственных средств (FDA) США (до первого квартала 2003 г.) и базы данных специального мониторинг-центра ВОЗ в Уппсале, Швеция (до 3-го квартала 2003 г.). Всего в исследование было включено 158 539 случаев приема НПВП по данным FDA и 185 253 случая по данным ВОЗ. Исключив случаи, в которых пациенты, помимо НПВП, принимали и другие потенциально гепатотоксические препараты, авторы получили результаты, представленные на рисунке. Как по данным FDA, так и по данным ВОЗ, наибольший вклад в развитие гепатотоксических осложнений (в целом и по отдельности) вносили нимесу-лид, бромфенак, диклофенак и сулиндак (по сравнению с другими НПВП), в меньшей степени ответственны за развитие поражения печени были напроксен, кеторолак, мелоксикам, индомета-
цин, рофекоксиб, целекоксиб, пироксикам, ибупрофен.
Изучение частоты гепатотоксичности различных НПВП в детской практике является актуальной проблемой, которая требует масштабных мультице-нтровых исследований. Особое внимание следует уделить новым селективным НПВП, которые только начинают применяться в детской ревматологии. В этом плане наиболее перспективным НПВП является ме-локсикам (мовалис), учитывая данные по эффективности и безопасности этого препарата у взрослых пациентов. К сожалению, довольно масштабное, многоцентровое контролируемое исследование эффективности и побочных эффектов мелоксикама в сравнении с напроксеном не оценивало всех возможных проявлений гепатотоксичности [39]. В настоящее время в России мелоксикам (мовалис) разрешен для использования у детей с 12-летнего возраста.
Важно также выявить маркеры риска развития гепатотоксичности НПВП у детей, разработать профилактическую и лечебную тактику в отношении НПВП-гепатотоксичности, особенно у детей с ревматическими заболеваниями, которые вынуждены длительное время получать симптоматическую терапию НПВП.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дзяк Г.В., Викторов А.П., Гришина Е.И. Нестероидные противовоспалительные препараты. К.; Морион, 1999: 122.
2. Страчунский Л.С. и др. Нестероидные противовоспалительные средства. М.: Боргес, 2002: 70.
3. Бадокин В.В. Переносимость и безопасность мелокси-кама. Рус. мед. журнал. 2007; 15 (26): 2037-2041.
4. Никишина И.П., Родионовская С.Р., Малиевский ВА и др. Применение нимесулида в практике детского ревматолога. Вопр. совр. пед. 2006; 5 (2): 12-18.
5. Жолобова Е.С., Шахбазян И. С., Климанская Е.В. и др. Роль различных факторов в развитии патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта при хронических артритах у детей. Рос. пед. журнал. 2003; 3: 37-40.
6. Жолобова Е.С., Шахбазян И.С., Чистякова Е.Г. и др. Частота поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных с системными формами ювенильного ревматоидного артрита в зависимости от проводимой терапии. Фармакотерапия в педиатрии. 2003; 2: 91.
7. Свинцицкий A.C. НПВП-гастродуоденопатии у больных остеоартрозом: особенности диагностики, профилактики и лечения. Научно-практ. ревматология. 2002; 3: 26—31.
8. Муравьев Ю.В. Гепатотоксичны ли НПВП? Науч-практ. ревматология. 2002; 4: 36-41.
9. Maddrey WC, Maurath CJ, Verbürg KM et al. The hepatic safety and tolerability of the novel cyclo-oxygenase-2 inhibitor celecoxib. Am. J. Ther. 2000; 7: 153-158.
10. Rostom A, Goldkind L, Laine L. Nonsteroidal Anti-
Inflammatory Drugs and Hepatic Toxicity: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials in Arthritis Patients. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2005; 3: 489-498.
11. Sanchez-Matienzo D, Arana A, Castellsague J, Perez-Gutthann S. Hepatic disorders in patient treated with COX-2 selective inhibitors or nonselective NSAIDs: A case/noncase analysis of spontaneous reports. Clinical Therapeutics. 2006; 28 (8): 546-548.
12. Traversa G, Bianchi C, Da Cas R et al. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other nons-teroidal anti-inflammatory drugs. BMJ. 2003; 327: 18-22.
13. Walker AM. Quantitative studies of the risk of serious hepatic injury in persons using nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum. 1997; 40: 201-208.
14. Муравьев Ю.В., Осипова E.B., Алексеева A.B., Дыды-кина И.С. Токсическое повреждение печени диклофенаком натрия. Клин. фармакология и терапия. 2002; 2: 94-96.
15. O'Connor N, Dargan PI, Jones AL. Hepatocellular damage from non-steroidal anti-inflammatory drugs. Q. J. Med. 2003; 96: 787-791.
16. Greaves RR, Agarwal A, Patch D et al. Inadvertent diclofenac rechallenge from generic and non-generic prescribing, leading to liver transplantation for fulminant liver failure. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2001; 13: 71-73.
17. Bort R, Ponsoda X, Jover R et al. Diclofenac toxicity to hepatocytes: a role for drug metabolism in cell toxicity. Pharmacol. Exp. Ther. 1999; 288: 65-72.
18. Cantoni L,Valaperta R, Ponsoda X et al. Induction of hepatic heme oxygenase-1 by diclofenac in rodents: role of oxidative stress and cytochrome P-450 activity. Hepatol. 2003; 238 (6): 776-783.
19. Scully LJ, Clarke D, Barr RJ. Diclofenac induced hepatitis. 3 cases with features of autoimmune chronic active hepatitis. Dig. Dis. Sci. 1993; 38 (4): 744-751.
20. Masubuchi Y, Horie T. A possible mechanisms of naproxen-induced ipid-peroxidation in liver microsomes. Pharmacol. Toxicol. 2001; 89: 43-48.
21. Lacroix I, Lapeyre-Mestre M,Bagheri H. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced liver injury: a case-control study in primary care. Fundamental & Clinical Pharmacology. 2004; 18: 201-206.
22. Lapeyre-Mestre M, Rueda de Castro AM. Non-steroidal anti-inflammatory drug-related hepatic damage in France and Spain. Fundamental & Clinical Pharmacology. 2006; 20: 391-395.
23. Riley TR, Smith JP. Ibuprofen-induced hepatotoxicity in patients with chronic hepatitis C: A case series. Am. J. Gastroenterol. 1998; 93: 1563-1565.
24. Tan H, Ong WM, Lai SH. Nimesulide-induced hepato-toxicity and fatal hepatic failure. Singapore Med. J. 2007; 48 (6): 582-585.
25. Glasow JFT, Middleton B. Reye syndrome - insights on causation and prognosis. Arch. Dis. Child. 2001; 85: 351-353.
26. Cassidi JT, Petty RE. Textbook of Pediatric Rheumatology. Toronto: W.B. Saunders Company, 2002: 99-100.
27. Belay ED, Bresee JS,Holman RC et al. Reye's syndrome in the United States from 1981 through 1997. N. Eng. J. Med. 1999; 340(18): 1377-1382.
28. Thabet F, Dudand P, Chevret L et al. Severe Reye Syndrome: report of 14 cases managed in a pediatric intensive care until over 11 years. Arch. Pediatr. 2002; 9 (6): 581-586.
29. Старенькая И. НПВП и гепатотоксичность: есть ли повод беспокоиться? Здоровье Украины. 2007; 15-16: 21.
30. Merlani G, Fox M, Oehen HP et al. Fatal hepatotoxic-ity secondary to nimesulide. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2001; 57: 321-326.
31. Rainsford KD. An analysis from clinico-epidemiological data of the principal adverse events from the COX-2 selective NSAID, nimesuide, with particular reference of hepatic injury. Inflammopharmacology. 1998; 6: 203-221.
32. Weiss P, Mouallem M, Bruck R et al. Nimesulide-induced hepatitis and acute liver failure. Isr. Med. Assoc. J. 1999; 1 (2): 89-91.
33. Hassin D, Tanay A. The nimesulide adverse effects. Dermagic. Express. 2001; 3: 103.
34. Van Steenbergen W, Peeters P, De Bondt J et al. Nimesulide-induced acute hepatitis: evidence from six cases. Hepatol. 1998; 29 (1): 135-141.
35. Danan G, Bеnichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs: I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries. Clin. Epidemiol. 1993; 46: 1323-1330.
36. Malhotra S, Pandhi P. Analgesics for pediatric use. Indian. Pediatr. 2000; 67 (8): 589-590.
37. de Abajo FJ, Montero D, Madurga M, Garcia Rodriguez LA. Acute and clinically relevant drug-induced liver injury: A population based case-control study. Br. J. Clin. Pharmacol. 2004; 58: 71-80.
38. Rubenstein J, Laine L. Systematic review: the hepato-toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment Pharmacol. Ther. 2004; 20: 373-380.
39. Ruperto N, Nikishina I, Pachanov E et al. A Randomized Double-blind clinical trial of two doses of Meloxicam compared with naproxen in children with JRA. Arthr. Rheum. 2005; 52: 563-572.
