CC BY
418
45. Taylor D. Asthma exacerbations during long term beta agonist use: influence of beta 2 adrenoceptor polymorphism / D. Taylor, J. Drazen et al. // Thorax. - 2000. - Vol. 55. - № 9. - R 762-7.
46. Thakkinstian A. Systematic review and meta-analysis of the association between beta2-adrenoceptor polymorphisms and asthma: a HuGE review / A. Thakkinstian, M. McEvoy, C. Minelli et al. // Am J. Epidemiol. - 2005. - Vol. 162. - № 3. - R 201-11.
47. Turki J. Genetic polymorphisms of the beta2-adrenergic receptor in nocturnal and nonnocturnal asthma. Evidence that Gly16 correlates with the nocturnal phenotype / J. Turki, J. Pak, S. Green et al. // J Clin Invest. - 1995. - Vol. 95. - № 4. - R 1635-41.
48. Undarmaa S. Replication of genetic association studies in asthma and related phenotypes / S. Undarmaa, Y. Mashimo, S. Hattori et al. // Journal of Human Genetics. - 2010. - Vol. 55. - R 342-349.
49. Van Shayck C. Potential masking effect on dispnoea perception by short- and long-acting p2-agonists in asthma / C. Van Shayc, I. Bijl-Hoffland, S. Closterman et al. // ERJ. - 2002. - Vol. 19. - R 240-245.
50. Wechsler M. Effect of beta2-adrenergic receptor polymorphism to longacting beta2 agonist in asthma (LARGE trial): a genotype- stratified, randomized, placebo-controlled, crossover trial / M. Wechsler, S. Kunselman, V. Chinchilli et al. // Lancet. - 2009. - Vol. 374. - № 9703. - R 1726-8.
УДК 616.36: 613.63
© В. А. Мышкин, А.Б. Бакиров, Э.Ф. Репина, 2011
В.А. Мышкин, А.Б. Бакиров, Э.Ф. Репина
ГЕПАТОТОКСИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА И СОВРЕМЕННЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ КОРРЕКЦИИ ГЕПАТОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
Федеральное государственное учреждение науки «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, г. Уфа
В обзоре рассмотрены особенности повреждающего действия ксенобиотиков на печень. Охарактеризованы причины, лежащие в основе высокой чувствительности органа к химическим соединениям, механизмы токсического повреждения гепатоцитов, роль окислительного стресса и его ведущего звена перекисного окисления липидов в токсогенезе. Изложены перспективные направления фармакологической коррекции гепатотоксического действия ксенобиотиков.
Ключевые слова: печень, ксенобиотики, гепатотоксическое действие, окислительный стресс, перекисное окисление липидов, алкогольное поражение печени, фармакологическая коррекция.
V.A. Myshkin, A.B. Bakirov, E.F. Repina HEPATOTOXIC SUBSTANCES AND CONTEMPORARY TRENDS OF HEPATOTOXIC EFFECTS CORRECTION
The paper reviews specificities of damaging effects of xenobiotics on the liver. The underlying causes of the organ high sensitivity to chemical compounds, mechanisms of toxic injury to hepatocytes, implication of oxidative stress and its leading link, i.e. lipid peroxidation in toxogenesis, are characterized. Advanced trends in pharmacologic correction of xenobiotics hepatotoxic effects are presented.
Key words: liver, xenobiotics, hepatotoxic effect, oxidative stress, lipid peroxidation, alcohol-induced liver injury, pharmacologic correction.
К ксенобиотикам, поступающим в организм человека и животных и способным вызвать поражения печени, относятся производственные токсиканты, медикаментозные средства, всего более 40 групп химических веществ [13,14]. К ним относятся также природные соединения, продуцируемые растениями, грибами, микроорганизмами; минералы, продукты химической и фармацевтической промышленности, отходы этих видов производственной деятельности. Поражение печени могут вызывать свыше 290 различных лекарственных препаратов [21]. Это средства для наркоза, психотропные, нестероидные противовоспалительные средства, антибиотики, антидиабетические препараты, противотуберкулезные, диуретики, антикоагулянты прямого действия, антиконвульсанты, противоопухолевые, сердечно-сосудистые средства и другие (табл. 1.).
Однако лишь некоторые химические
вещества, к которым порог чувствительности печени существенно ниже, чем других органов и систем, условно могут быть названы гепатотоксикантами.
Высокая чувствительность печени к химическим соединениям определяется несколькими обстоятельствами. Во-первых, вещества, проникающие в организм через желудочно-кишечный тракт прежде всего поступают в печень - это первый орган, стоящий на пути ксенобиотиков. Во-вторых, печень - это основной орган, ответственный за метаболизм чужеродных веществ. При этом биотрансформация ксенобиотика сопряжена нередко с образованием высокореакционных промежуточных продуктов и инициацией свободнорадикальных процессов, что может привести к повреждению органа. Патологические состояния, формирующиеся при действии гепато-токсикантов, можно отнести к одному из двух типов: цитотоксические (некроз, стеатоз, кан-
церогенез) и холестатические (нарушение секреции желчи, развитие желтухи).
По мнению Е.А. Лужникова и соавторов [16,17], следует различать два основных патологических механизма токсических повреждений печени: специфический и неспецифический. При поражениях специфического характера основное значение имеет непосредственный контакт токсического вещества с паренхимой печени и ее повреждение (т.е. действия яда на печеночную клетку, ее эндоплаз-матический ретикулум с дезорганизацией внутриклеточного метаболизма). Неспецифическое токсическое повреждение печени развивается вторично, как следствие патологических изменений в организме, вызванных острым отравлением.
В основе прямого цитотоксического действия веществ обеих групп на печень лежат следующие механизмы [14,16]:
^ повреждение механизмов транспорта веществ через мембраны гепатоцитов и клеточных органелл;
^ повреждение механизмов биоэнергетики в клетках печени;
^ дизагрегация рибосом и эндоплазматиче-ского ретикулума;
^ нарушение нуклеинового обмена в ядрах клеток;
^ блок или задержка выделения из гепатоцитов собственных метаболитов.
В связи с потреблением наркотиков и различных токсичных веществ, особенно лицами молодого возраста, возник новый вид патологии - печень наркоманов. В ряде случаев именно состояние печени во многом определяет картину абстинентного синдрома и клиническую картину у этого контингента больных в период длительного воздержания от употребления наркотических и токсических препаратов.
Разновидностью химического поражения печени является острый алкогольный гепатит, вызываемый этиловым спиртом и другими алкогольными напитками. За последнее время более детально вскрыты механизмы повреждения печени при алкоголизме. Прямого токсического действия алкоголя на печень не установлено. Алкоголь повреждает печень через метаболические нарушения, связанные с его окислением. Подвергаясь окислению в микросомах клеток печени с помощью цитохрома Р-450, алкоголь способствует развитию селективного перивенулярного повреждения.
Индукция алкоголем микросомальных ферментов приводит к уменьшению содержания витамина А и в свою очередь увеличивает
вредное действие алкоголя, поскольку повышается образование ацетальдегида из этанола, накапливаются продукты распада белков, снижается содержание глутатиона, развиваются токсические условия с участием свободных радикалов и процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Алкогольное поражение печени проявляется наиболее часто в форме стеатоза печени, реже - в форме алкогольного гепатита или цирроза печени и, наконец, как сочетание цирроза печени и алкогольного гепатита [15,22].
В многочисленных случаях химические поражения печени представляют собой осложнение фармакотерапии. Лекарственные поражения печени могут возникать в результате следующих причин:
1) действия на гепатоциты немодифи-цированной молекулы лекарственного средства (обычно липофильной природы);
2) влияния на гепатоциты активных метаболитов - продуктов биотрансформации лекарственных препаратов - обусловлены микросомальными монооксигеназами;
3) возникновения аллергической реакции на введение лекарственного препарата. Недостаточно исследован онтогенетический аспект данной проблемы [10].
В то же время медикаментозная коррекция у лиц пожилого и старческого возраста, имеющих сниженные функциональные резервы печени, связана со значительными трудностями и ограничениями. К этой категории относятся прежде всего больные, перенесшие инфекционные гепатиты, злоупотребляющие алкоголем, а также лица со злокачественными новообразованиями, подлежащими массированной фармако- и химиотерапии. Особую группу составляют лица, длительное время проработавшие в условиях вредного химического производства [14,34].
На модели частичной гепатэктомии недавно установлено, что в условиях поражения печени тетрахлорметаном некоторые лекарственные средства активизируют регенераторный потенциал «старых» донорских гепатоцитов. Механизмы защитно-восстановительных процессов в этом случае требуют дальнейшего изучения [27].
Получившая в геронтологии признание концепция свободнорадикальных механизмов старения и повреждения клетки предполагает, что свободные радикалы, несомненно, могут играть важную роль в патогенезе химического поражения печени в стареющем организме, а антиоксиданты являются средствами патогенетического лечения. Известно, что гепато-
протекторное действие многих лекарственных средств, применявшихся ранее эмпирически, впоследствии было объяснено обнаруженными у них антиоксидантными свойствами [26,28, 31,32].
Таблица 1.
Вещества, обладающие гепатотоксичностью[5,7,14,21,22]
1. Производственные токсиканты__________________________________
Алифатические углеводороды: гептан______________________________
Алкоголи: амиловый спирт,этиловый спирт, этиленхлоргидрин,
гептиловый спирт, этиленгликоль и его производные_______________
Эфиры и эпоксисоединения: диоксан, эпихлоргидрин, этиленоксид,
тиоловый эфир___________________________________________________
Ацетаты: метил-ацетат, этил-ацетат, пропил-ацетат, изоприл-
ацетат, бутил-ацетат, амил-ацетат, этил-салицилат_______________
Алифатические галогенированные углеводороды: четыреххлористый углерод, хлороформ, дибромхлорпропан, дихлорэтан, дибромэтан, этилендибромид, этилендихлорид, метилбромид, метилхлорид, пропиленхлорид, тетрахлорэтан, тетрахлорэтилен, трихлорэтан,
винилхлорид_____________________________________________________
Карбоновые кислоты и их ангидриды: фталиевый ангидрид___________
Алифатические амины: этиноламин, этилендиамин___________________
Цианиды и нитрилы: ацетонитрил, акрилонитрил____________________
Ароматические углеводороды: бензол, дифенил, нафтален, стирол,
толуол, ксилол__________________________________________________
Фенол и его производные: фенол, крезол__________________________
Ароматические галогенированные углеводороды: бензилхлорид,
хлорированные дифенилы, хлорированный бензол, хлорированные нафталины, полихлорированные бифенилы, полибромированные
бифенилы________________________________________________________
Ароматические амины: 2-ацетаминофлюоран, 3,3-дихлорбензидан, 4-
диметиламиноазобензол, 4,4-метиленбис (2-хлоранилин)____________
Нитросоединения: динитробензол, динитротолуол, динитрофенол, нитробензол, нитропарафины, нитрофенол, никриновая кислота,
нитрометин, тринитротолуол, 2-нитропропан_______________________
Другие нитросоединения: диметилнитрозалин, диметилформамид, этиддиамин, гидразин и его производные, пиридин, диметилацета-
мид_____________________________________________________________
Различные органические соединения: в-пропиолактон, сероуглерод,
диметилсульфат, меркаптаны, тетраметилтиурам дисульфид__________
Галогены: бром__________________________________________________
Металлы: мышьяк, бериллий, висмут, бор, кадмий, хром, медь, германий, железо, никель, фосфин, фосфор, пирогаллол, селен, таллий, олово______________________________________________________
Пестициды: дипиридилы (паракват, дикват), ДДТ___________________
2. Природные соединения_________________________________________
Растительного происхождения: альбитоцин, циказин, иктерогенин,
сафрол, танниновая кислота______________________________________
Микотоксины: афлатоксины, охратоксины, рубратоксины, стериг-
матоцистины, аманитин, фаллоидин и др.__________________________
Бактериальные токсины: экзотоксины группы клостридиум, гемолитического стрептококка, этионины________________________________
3. Медикаментозные средства_____________________________________
Антибиотики: хлорамфеникол, рифампицин, тетрациклин, нитрофу-
раны, сульфопиламидные препараты и др.__________________________
Фунгициды: гризеофульфин, амфотерицин, 5-флюороцитозин и др.
Протозооциды: эметин, метронидазол и др.________________________
Противотуберкулезные средства: циклосерин, изониазид, рифампи-
цин, в-аминосалициловая кислота_________________________________
Противовирусные средства: циторабин, видарабин__________________
Эндокринные препараты: антитиреоидные средства, стероидные
препараты_______________________________________________________
Анестетики: галотан, метоксифлюран, эфиры, хлороформ, циклопропан__________________________________________________________
Психотропные препараты: фенотиазины, тиоксантены, бутирофе-ноны, бензодиазепины, ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты_______________________________________________________
Антиконвульсанты: фенитопы, фенобарбитал, метадион______________
Анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства: ацетаминофен, салицилаты, индометацин, фенилбутазон, ибупро-
фен_____________________________________________________________
Сердечно-сосудистые средства: антикоагулянты, хинидин, прокаино-мид, веропамил, нифедипин, метилдофа, каптоприл, диуретики,
антиангиальные средства и др.___________________________________
Противоопухолевые препараты_____________________________________
Разные: колхицин, аллопуринол, циметадин, дисульфирам, витамин А, пеницилламин и др.______________________________________________
Другим патогенетическим механизмом химического поражения печени является ишемия [5,6], которая в свою очередь может усиливать процессы свободнорадикального
окисления в мембранах гепатоцитов [1,2,25]. Это определило перспективу применения для защиты печени препаратов метаболического действия, сочетающих антиоксидантную и противогипоксическую активность. К числу подобных средств, положительно зарекомендовавших себя в клинике, относятся препараты, содержащие янтарную кислоту [4,11,18,19,20,29].
Важнейшими биохимическими изменениями в гепатоцитах при химическом поражении печени являются накопление нейтральных липидов, нарушение активности мембран эндоплазматического ретикулума с резким снижением антитоксической функции органа, биоэнергетических процессов в митохондриях, угнетение белкового синтеза, дисбаланс ионного состава клетки вследствие повреждения мембранных транспортных систем, изменения активности внутриклеточных мессенжеров [7,8,9]. В случае одномоментного поступления в организм большой дозы ксенобиотика указанные биохимические нарушения приводят к полной дезорганизации ультраструктуры и гибели гепатоцита, что проявляется развитием синдрома острой печеночной недостаточности.
Существуют многочисленные данные, свидетельствующие об интенсивном образовании в печени свободных радикалов, активных форм кислорода и перекисей липидов при действии на организм человека и животных различных ксенобиотиков. Не случайно в обзорах, посвященных актуальным разделам токсикологии, указывается, что характерной чертой исследований в этой области является пристальное внимание к проблемам перокси-дации [33,34,35,38], окислительного стресса и его роли в повреждении печени [3,22].
Интерес к ПОЛ как к одному из важнейших механизмов повреждения ткани печени, проявившийся валом научных публикаций в 70-е - начале 80-х годов минувшего века, в последующее десятилетие значительно ослабел. Внимание исследователей было переключено на изучение этиологических факторов гепатитов, клеточных и гуморальных иммунных реакций, взаимодействие провоспали-тельных и противовоспалительных цитоки-нов. Современный ренессанс изучения ПОЛ вполне закономерен и обусловлен совокупностью нескольких причин [3,22]: во-первых, накоплен значительный фактический материал по взаимоотношениям окислительного стресса, продукции цитокинов, программированной гибели клеток и фиброгенеза, которые однотипны для многих болезней печени раз-
личной этиологии; во-вторых, достигнут значительный прогресс в понимании сути патогенеза алкогольного поражения печени и неалкогольного стеатогепатита - нозологических форм, при которых ПОЛ принадлежит одна из ведущих ролей.
В наибольшей степени усиление ПОЛ свойственно для так называемых ядов - прооксидантов (озон, оксиды азота, органические перекиси), а также при действии этанола, бензола, толуола, стирола, ксилола, эпихлоргид-рина [5,33,34], гидрозина и его производных [37], нитрофурана, бенз(а)пирена, параквата, адриамицина, аллоксана. Внутрижелудочное введение животным хлористого никеля, ртути вызывает дозозависимое увеличение ПОЛ в печени, а также в почках, легких. Активация ПОЛ по уровню малонового диальдегида в печени крыс выявлена также при внутрижелу-дочном введении молибдена, меди и марганца [37].
Таким образом, явления окислительного стресса регистрируются не только при действии типичных прооксидантов, но и при отравлении самыми различными химическими веществами.
Можно выделить несколько перспективных направлений фармакологической кор -рекции химически индуцированных повреждений печени (табл. 2).
Практически при любом поражении печени токсико-химической этиологии или заболевании иной природы имеет место повреждение мембран гепатоцитов. Поэтому рациональным является применение средств восстанавливающих (6.1.) и стабилизирующих (6.2.) функции клеточных мембран. Многие современные препараты содержат в своем составе «эссенциальные» фосфолипиды, которые, как правило, представля-ют собой фракцию из молекул фосфатидилхолина [12].
С целью повышения детоксицирующих свойств печени в последние годы разрабатываются фармакологические регуляторы моно-оксигеназной ферментной системы (МОС), ключевым звеном которой является суперсемейство гем-тиолатных ферментов - цитохро-мов Р-450 (Р450), осуществляющих катаболизм эндогенных биологически активных веществ и ксенобиотиков. Хотя объем информации о влиянии ксенобиотиков на активность МОС стремительно растет, однако до настоящего времени нет отдельного фармакологического класса индукторов монооксигеназ. Все известные корректоры МОС - вещества широкого спектра действия, внутри которых активация Р450 не является ведущей, а высокая
токсичность и ряд серьезных побочных эффектов затрудняют их применение.
Таблица 2
Направления и средства фармакологической коррекции гепато-токсического действия ксенобиотиков
[3,4, 5, 7, 12, 15, 20, 22, 23, 24, 25, 28, 29, 321
№ п/п Направление коррекции Фармакологические средства
1. Влияние на монооксигеназ-ную систему Индукторы и модуляторы МОС* (бензонал, фенобарбитал, флуменол), некоторые производные азолов (гепазин)
2. 2.1. 2.2. 2.3. Влияние на энергетическое обеспечение гепатоцита Восстановление функционирования цикла Кребса Воздействие на разобщение процессов окисления и фос-форилирования Стимуляция тканевого дыхания Экзогенные субстраты (сукцинат, фумарат, а-кетоглутарат) и препараты их содержащие (мексидол и др.) Препараты не известны (возможно, убихинон, пептиды типа dips-дельтран, некоторые производные азолов) Антигипоксанты прямого энергизирующего действия (мексидол), стимуляторы анаэробного дыхания
3. Влияние на процессы свободнорадикального окисления (ПОЛ и др.) и систему анти-оксидантной защиты Антиоксиданты, антиги-поксанты, гепатопротекто-ры
4. Коррекция метаболического ацидоза Антиацидотические препараты метаболического действия (димефосфон)
5. 5.1. 5.2. Влияние на соотношение восстановительной (НАДН) и окисленной (НАД) формы кофермента Увеличение НАД Влияние на перенос НАДН в митохондрии 5.1.1. Синтез НАД de novo (никотиновая кислота) 5.1.2. Стимуляция процессов окисления НАДН (пируват натрия) 5.2.1. Введение переносчика (аспарагинат, глицерофосфат и др.) 5.2.2. Стимуляция синтеза переносчика (методоксил)
6. 6.1. 6.2. Коррекция мембраноповреждающего действия Восстановление разрушенных структурных элементов гепа-тоцита Стабилизация мембран за счет метаболического (антиоксидантного) эффекта Препараты эссенциальных фосфолипидов (эссенциале, комплексные препараты) Препараты тиоктовой кислоты (эспалипон), гептрал, фитопрепараты
7. Коррекция провоспалитель-ного и иммунотоксического действия Бактериальные иммуномодуляторы антифлогистики, ге пато пр отекторы
*МОС - монооксигеназная система.
В данном направлении перспективными являются работы, выполненные в Башкирском государственном университете И.Л. Никитиной, в которых найден препарат гепазан - новый оригинальный индуктор МОС фенобар-биталового типа, отличающийся от производных барбитуровой кислоты отсутствием седа-
тивного действия, бимодальности эффекта и существенно превосходящий их по терапевтическому индексу [23,24].
По нашим данным, эффективные средства фармакологической коррекции гепатоток-сического действия ксенобиотиков могут быть найдены на основе малотоксичных ингибиторов свободнорадикальных реакций со стимулирующим действием на систему энергогенеза. Среди производных пиримидина (ПП) высоким гепатозащитным эффектом обладает препарат оксиметилурацил его ближайшие аналоги, а также некоторые комплексные соединения сукцината и ПП с высокой антира-дикальной и антиоксидантной активностью. Полученные экспериментальные данные позволяют предположить, что такие фармакологические средства могут представлять определенный интерес у лиц пожилого и старческого возраста, имеющих сниженные функциональные резервы печени, больных, перенесших инфекционные гепатиты, злоупотребляющих алкоголем, подлежащих массированной фармакотерапии и особенно у лиц, длительное время проработавших в условиях вредного химического производства.
Другой класс перспективных гепатоза-щитных препаратов - производные бензими-дазола. Высокой гепатопротекторной активностью обладает тиетанилтиопроизводное -тиетазол [22]. Препараты способные влиять на разобщение процессов окисления и фосфори-лирования на сегодняшний день находятся в стадии разработки. Возможно, подобными свойствами могут обладать некоторые производные бензимидазола, убихинон, некоторые дипептиды.
Восстановление функционирования ферментов цикла Кребса и тканевого дыхания может быть достигнуто с использованием препаратов, содержащих субстраты окисления, или препараты их содержащие (типа мек-сидола; по нашим данным, сукцинатпирими-
диновые комплексы). Стимуляция анаэробного пути тканевого дыхания в условиях алкогольного отравления установлена у метиленового синего, который, являясь акцептором, присоединяет к себе два атома водорода, образующихся в процессе окисления субстратов, что способствует восстановлению тканевого дыхания, повышению активности дегидрогеназ и стимуляции дальнейшего окисления субстратов.
Высокая госпитальная летальность при интоксикации алкоголем и его суррогатами, особенно у больных с патологией печени, свидетельствует о необходимости изучения молекулярно-патологических нарушений в гепатоцитах при данных формах нозологий. В то же время достигнуты существенные успехи в расшифровке основных звеньев патогенеза острой алкогольной интоксикации и определении путей их фармакологической коррекции (табл.2., п.п. 3, 4, 5).
В настоящее время медикаментозная терапия может существенно влиять на гепато-токсическое действие ксенобиотиков:
1) повышать детоксицирующие свойства печени за счет модулирующего эффекта на МОС;
2) снизить уровень ПОЛ;
3) стабилизировать мембраны гепатоцитов;
4) блокировать активность мезенхимальновоспалительных реакций;
5) позитивно влиять на энергетическое обеспечение гепатоцита.
Большое значение имеет успешное лечение острой алкогольной интоксикации. Перспективным является поиск новых гепато-защитных препаратов на основе изучения механизмов гепатотоксического действия ксенобиотиков с учетом влияния преморбидных факторов (прежде всего различных видов стресса, гипоксии, нарушений некоторых видов обмена).
Сведения об авторах статьи:
Мышкин Владимир Александрович - д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник отдела токсикологии ФГУН УфНИИ МТ ЭЧ Роспотребнадзора, тел. 8 (347) 254-32-77
Бакиров Ахат Бариевич - д.м.н., профессор, член-корр. АН РБ, директор ФГУН УфНИИ МТ ЭЧ Роспотребнадзора тел./факс 8 (347) 255-19-57, 8 (347) 255-56-84
Репина Эльвира Фаридовна - к.м.н., зав. отделом токсикологии ФГУН УфНИИ МТ ЭЧ Роспотребнадзора, тел. 8 (347) 255-57-48. Адрес: 450106, Республика Башкортостан, город Уфа, улица Степана Кувыкина, 94, e-mail - bakirov@anrb.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Абдуллаев, Н.Х. Печень при интоксикации гепатропными ядами /Н.Х. Абдуллаев, Х.Я. Каримов.- Ташкент: Медицина, 1989.96с.
2. Биленко, М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения) /М.В. Биленко. - М.: Медицина, 1989. - 367с.
3. Буеверов, А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени /А.О. Буеверов //Гастроэнтерология, гепатология, коло-проктология. - 2002. - № 4. - С. 21-25.
4. Воронина, Т.А. Актуальные направления применения мексидола /Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов, К.М. Дюмаев [и др.] //Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека: сборник трудов национальной научно-практической конференции. -Смоленск, 2001. - С. 191-192.
5. Голиков, С.Н. Общие механизмы токсического действия /С.Н. Голиков, Н.В. Саноцкий, Л. А. Тиунов. - М.: Медицина, 1986. -
279с.
6. Голиков, С.Н. Избирательное и общее в механизмах токсического действия химических веществ /С.Н. Голиков //Актуальные вопросы общей и корабельной токсикологии: материалы научно-практической конференции. - СПб., 1994. - С. 57-59.
7. Губский, Ю.И. Коррекция химического поражения печени /Ю.И. Губский. - Киев: Здоровья, 1989. - 166с.
8. Губский, Ю.И. Перекисное окисление липидов и ДНК-полимеразная активность фракций изолированного хроматина печени /Ю.И. Губский, Е.Л. Левитский, Н.Б. Гольдштейн, А.Я. Литошенко //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1989. -№ 3. - С. 296-302.
9. Губский, Ю.И. Транспорт Са2+ и ПОЛ в микросомах печени при острой интоксикации ССЦ //Ю.И. Губский, А.П. Заика, Е.Л. Левитский //Фармакология и токсикология. - 1990. - № 25. - С. 90-93.
10. Зимницкий, А.Н. Гликозаминогликаны в биохимических механизмах адаптации организма к некоторым физиологическим и патологическим состояниям /А.Н. Зимницкий. -М.: Глобус, 2004. - 205с.
11. Ивницкий, Ю.Ю. Янтарная кислота в системе метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма /Ю.Ю. Ивницкий, А.И. Головко, Г.А. Софронов. - СПб., 1998. - 97с.
12. Королева, Л.Р. Современные гепатопротекторы /Л.Р. Королева //Клиническая фармакология и лекарственные средства. - 2005. -№ 2. - С. 35-37.
13. Куценко, С.А. Перспективные направления совершенствования экстренной медицинской помощи при поражении высокотоксичными веществами /С.А. Куценко, В.П. Федонюк, В.Б. Прозоровский [и др.] //Актуальные проблемы теоретической и прикладной токсикологии: тезисы докладов I Всероссийской конференции токсикологов. - СПб., 1995. - С.68.
14. Куценко, С.А. Основы токсикологии: научно-методическое издание /С.А. Куценко. - СПб.: Фолиант, 2004. - 720с.
15. Логинов, А.С. Передовые рубежи гепатологии /А.С. Логинов //Терапевтический архив. - 1994. - С. 3-6.
16. Лужников, Е.А. Острые отравления: руководство для врачей /Е.А. Лужников, Л.Г. Костомарова. - М.: Медицина, 2000. - 434с.
17. Лужников, Е.А. Неотложные состояния при острых отравлениях (диагностика, клиника, лечение) /Е.А. Лужников, Ю.Н. Остапенко, Г.Н. Суходолова. - М.: Медпрактика-М, 2001. - 220с.
18. Лукьянова, Л.Д. Новые подходы к созданию антигипоксантов метаболического действия /Л.Д. Лукьянова //Вестник РАМН. -1999. - № 3. - С. 18-25.
19. Лукьянова, Л.Д. Современные проблемы гипоксии /Л.Д. Лукьянова //Вестник РАМН. - 2000. - № 9. - С. 3-12.
20. Лукьянова, Л.Д. Фармакологическая коррекция митохондриальной дисфункции при гипоксии /Л.Д. Лукьянова //Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. - М., 2004. - С. 456-487.
21. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. 4.1. /М.Д. Машковский. - М.: Наука, 1993. - 485с.
22. Мышкин, В.А. Поражение печени химическими веществами: функционально-метаболические нарушения, фармакологическая коррекция /В. А. Мышкин, РБ. Ибатуллина, А.Б. Бакиров. - Уфа: Гилем, 2007. - 177с.
23. Никитина, И.Л. Поиск и фармакология новых индукторов монооксидазной системы - производных азолов: автореф. дисс. ... д-
ра мед. наук. - Волгоград, 2004. - 44с.
24. Никитина, И.Л. Антитоксические свойства нового индуктора микросомальной ферментной системы гепазана /И.Л. Никитина, И.Р Газизова, Е.К. Алехин //Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001. - № 5. - С. 96-98.
25. Оковитый, С.В. Исследование гепатопротекторного эффекта бемитила на модели длительного токсического поражения пече-ни/С.В. Оковитый, Н.Н. Безбородкина, И.В. Зарубина [и др.]//Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2006.- № 2.- С. 5254.
26. Рациональная фармакотерапия в гепатологии: руководство для практических врачей /под общей ред. В.Т. Ивашкина, А.О. Буе-верова. - М.: Издательство «Литтерра», 2009. - 294 с.
27. Реутов А.А. Возрастные особенности репаративной регенерации печени при трансплантации гепатоцитов и действии метаболически активных факторов: дисс. канд. мед. наук. - Екатеринбург, 2004. - 134 с.
28. Саратиков, А.С. Новые гепатопротекторы природного происхождения /А.С. Саратиков, А.И. Венгеровский //Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1995. - № 1. - С. 12-14.
29. Семиголовский, Н.Ю. Клиническая классификация антигипоксантов /Н.Ю. Семиголовский //Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях: материалы Всероссийской конференции, Санкт-Петербург, 7-8 октября 2004 года. -СПб., 2004. - С. 36-38.
30. Сергеева С.А. Механизмы действия производных адамантана, обладающих защитными эффектами, в экстремальных условиях: автореф. дисс. ... д-ра биол. наук. - М., 1993. - 51с.
31. Скакун, Н.П. Поражение печени четыреххлористым углеродом /Н.П. Скакун. - М.: НИИТЭХИМ, 1989. - 106с.
32. Скакун, Н.П. Эффективность антиоксидантов при комбинированном поражении печени четыреххлористым углеродом и этанолом /Н.П. Скакун, И.П. Мосейчук, Л.Л. Гиль // Фармакология и токсикология. - 1987. - № 3. - С. 97-99.
33. Тиунов, Л.А. Роль глутатиона в процессах детоксикации /Л.А. Тиунов, В.А. Иванова //Вестник АМН СССР. - 1988. - № 1. - С. 62-69.
34. Тиунов, Л. А. Механизмы естественной детоксикации и антиоксидантной защиты /Л.А. Тиунов //Вестник РАМН. - 1995. - № 3. - С. 9-13.
35. Турпаев, К. Т. Активные формы кислорода и регуляция экспрессии генов /К.Т. Турпаев //Биохимия. - 2002. - Т 61. - С. 339-352.
36. Феклина, Т.Ю. Гигиенические аспекты использования труда лиц старших возрастных групп в химических производствах /Т.Ю. Феклина //Гигиена и санитария. - 2003. - № 4. - С.57-60.
37. Arutjunyan, A.V. Disturbances of diurnal rhythms of biogenetic amines in hypothalamic nuclei as an evidence of neurotropic effect of 1,2-dimethylhydrazine /A.V. Arutjunyan, L.O. Kerkeshko, V.N. Anisimov //Neuroendocrinol. Lett. - 2001. V. 22. - N 4. - P 229-237.
38. Kappus, H. Oxidative stuss in chemical toxicity /H. Kappus //Arch. Toxicol. - 1987. - V. 60. - N 1-3. - P 144-149.
УДК 616.155.392(07)
© С.В. Плотникова, Г.Ш. Сафуанова, 2011
С.В. Плотникова, Г.Ш. Сафуанова ЦИТОКИНЫ И МОЛЕКУЛЫ МЕЖКЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ КАК МАРКЕРЫ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗАХ
ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ, г. Уфа
В обзоре приводятся сведения о роли системного воспаления и его маркерах (интерлейкинах, молекулах межклеточной адгезии) как факторах риска развития осложнений при остром лейкозе, определения функциональной состоятельности
