CC BY
25
Анестезиология и реаниматология 2018, №5, с. 70-74
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201805170
Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology 2018, №5, pp. 70-74 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201805170
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения — анализ проблемы в рамках многопрофильного стационара
© Е.Л. БУЛАНОВА12, С.В. ДЗЮБА2, И.Б. СИМАРОВА2, Д.В. КИСЕЛЕВ2
'ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия;
2ГБУЗ Москвы «Городская клиническая больница №52» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия
Антикоагулянтная терапия — один из востребованных методов современной практики ведения больных в отделениях анестезиологии и реанимации. Одним из специфических осложнений применения препаратов гепарина является развитие гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ).
Цель исследования — анализ распространенности проблемы и эпидемиологии ГИТ в рамках многопрофильного стационара.
Материал и методы. Анализ проведен на базе многопрофильного стационара ГБУЗ Москвы «Городская клиническая больница №52» ДЗМ. В исследование включены получающие препараты гепарина 13 пациентов, на основании изучения динамики числа тромбоцитов которых высказано предположение о наличии ГИТ. Верификацию диагноза гепарин-индуци-рованной тромбоцитопении осуществляли с помощью измерения количества суммарных антител к комплексу гепарин— тромбоцитарный фактор 4-го типа на анализаторе ACL-TOP 300 («IL Werfen», США) (антитела к ГИТ); диагностический критерий — содержание антител более 1,2 МЕ/мл.
Результаты. В нашем исследовании частота встречаемости осложнения составила 0,05% от всех пациентов, получавших гепарины. Частота развития осложнения у женщин вдвое больше, чем у мужчин. Прогрессия тромботических осложнений в виде тромбоэмболии ветвей легочной артерии зафиксирована у одной пациентки. Артериальных тромбозов не отмечалось. В двух случаях имела место клиника геморрагических проявлений петехиального характера.
Заключение. Относительная редкость данного осложнения заставляет любую неуточненную причину тромбоцитопении рассматривать в пользу развития ГИТ.
Ключевые слова: гепарины, тромбоцитопения, гепарин-индуцированная тромбоцитопения.
Для корреспонденции: Буланова Екатерина Львовна, канд. мед. наук, доц. кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, Москва. E-mail: bulkadoc@mail.ru
Для цитирования: Буланова Е.Л., Дзюба С.В., Симарова И.Б., Киселев Д.В. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения — анализ проблемы в рамках многопрофильного стационара. Анестезиология и реаниматология. 2018;5:70-74. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201805170
Heparin-induced thrombocytopenia: analysis of the problem in a multifield hospital
© E.L. BULANOVA12, S.V. DZYUBA2, I.B. SIMAROVA2, D.V. KISELEV2
1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russia, Moscow, Russia; 2City Clinical Hospital №52, Department of Health of the city of Moscow, Russia
One of the specific complications of heparins is the development of heparin-induced thrombocytopenia (HIT). The purpose of this study was to analyze the prevalence of the problem and epidemiology of HIT within the framework of a multidisciplinary hospital. The analysis was conducted within the city clinical hospital. The analysis included patients who had HIT suspected during treatment. Verification HIT was carried out by measuring the amount of total antibodies to the heparin / platelet factor 4 complex by the method of immunoturbidimetry on the ACL-TOP 300 analyzer (antibodies to HIT). The diagnostic criterion — the antibody content more than 1.2 IU/ml. In our study, the frequency of verification of the complication was 0.05%. The incidence of complications in women is twice that of men. Progression of thrombotic complications in the form of pulmonary embolism was recorded in one patient. There were no arterial thromboses. In two cases there was a clinic of haemorrhagic manifestations of a petechial rash. Thus, the relative scarcity of this complication causes any unspecified cause of thrombocytopenia to be considered in favor of HIT development.
Keywords: heparins, thrombocytopenia, heparin-induced thrombocytopenia.
For correspondence: Bulanova E.L., I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russia, 119991, Moscow, Russia, e-mail: bulkadoc@mail.ru
For citation: Bulanova EL, Dzyuba SV, Simarova IB, Kiselev DV. Heparin-induced thrombocytopenia: analysis of the problem in a multifield hospital. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology = Anesteziologiya IReanimatologiya. 2018;5:70-74. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/ anaesthesiology201805170
Information about authors:
Bulanova E.L., https://orcid.org/0000-0002-8909-6592 Dzyuba S.V., https://orcid.org/0000-0002-0144-4207 Simarova I.B., https://orcid.org/0000-0002-9042-3917 Kiselev D.V., https://orcid.org/0000-0002-2774-2931
Financial support. The study had no sponsorship. Received 01.11.2017
Conflict of interest. The authors declare no conflicts of interest. Accepted 27.08.2018
Один из востребованных методов современной практики ведения больных в отделениях анестезиологии и реанимации — антикоагулянтная терапия. С учетом специфики пациентов и клинических условий самый распространенный способ для ее проведения — применение различных препаратов гепарина. Однако их применение, как и любых других лекарственных средств, в ряде случаев сопровождается осложнениями и реакциями. Одним из специфических осложнений препаратов гепарина является развитие тромбоцитопении, ассоциированной с тромбозом.
Первые работы о потенциальной возможности развития тромбозов при лечении гепарином сделаны в 1957 г. R. Weismann и соавт. [1]. Позднее E. Natelson обнаружил сопутствующую тромбозам тромбоцитопению. В 1973 г. J. Laster и соавт. [2] высказали предположение об иммунном механизме развития подобных тромбозов, причиной которых может служить само введение гепарина.
Распространенность и важность обсуждаемого осложнения послужили основанием обозначить данный термин в Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) как гепариновая тромботическая тромбоци-топения (ГТТ) D 69.5. — гепариновая тромбоцитопения, ассоциированная с тромбозами. В клинической практике более распространен термин гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ). Ранее выделяли две формы ГИТ: ГИТ 1-го типа, или неиммунная гепарин-индуцированная тромбоцитопения и ГИТ 2-го типа, или иммунная ГИТ. В настоящее время термин ГИТ (heparin induced thrombocytopenia, HIT) сохранился только для иммунной формы как клинически значимого состояния.
Цель исследования — анализ актуальности проблемы и эпидемиологии ГИТ в рамках многопрофильного стационара.
Материал и методы
Анализ проведен на базе многопрофильного стационара ГБУЗ Москвы «Городская клиническая больница №52». В отделения стационара, осуществляющие экстренную и плановую помощь пациентам терапевтического, гематологического, нефрологического, неврологического, кардиологического, ревматологического, аллергологического, хирургического и акушерско-гинекологического профиля в течение года поступают в среднем 52—55 тыс. пациентов, из которых около 12—15 тыс. получают антикоагулянтную терапию с использованием препаратов гепарина.
В исследование включены пациенты, в ходе лечения которых препаратами гепарина возникли предположения о наличии ГИТ. Период наблюдения — с сентября 2016 г. по сентябрь 2017 г. Критерием включения явилось снижение числа тромбоцитов за период госпитализации более чем на 50% от исходного уровня у пациентов, получающих препараты
гепарина. При этом тромбоцитопения не могла быть объяснена другими явными причинами, такими как проведение химиотерапии, массивная кровопотеря, прогрессирование системного заболевания и прочее. Верификацию диагноза ГИТ осуществляли с помощью измерения количества суммарных антител к комплексу гепарин—тромбоцитарный фактор 4-го типа на анализаторе ACL-TOP 300 («IL Werfen», США). В качестве диагностического критерия выбрано содержание антител более 1,2 МЕ/мл. Забор крови проводили в вакуумные пробирки непосредственно при возникновении подозрения на ГИТ. Использовали пробы крови, стабилизированные цитратом натрия 1:9.
Результаты и обсуждение
На основании динамики числа тромбоцитов у пациентов, получающих гепарин, высказано предположение о наличии ГИТ у 13 пациентов. Исследование содержания антител к комплексу гепарин—тромбоцитарный фактор 4-го типа подтвердило диагноз у 6 (46,2%) из них. Клинико-де-мографическая характеристика пациентов представлена в табл. 1.
У остальных пациентов тромбоцитопения развилась на 8—12-е сутки от начала гепаринотерапии, отмечено снижение тромбоцитов на 32—48% от исходного уровня. При исследовании антитела к комплексу гепарин—тромбоцитарный фактор 4-го типа не обнаружены.
Все пациенты получали нефракционированный гепарин (НФГ) в виде внутривенной инфузии 500—1000 МЕ/ч. Больным с терминальной хронической почечной недостаточностью препарат назначали для обеспечения процедуры гемодиализа. Больные с ишемическим инсультом получали НФГ при поступлении в стационар с последующей заменой на низкомолекулярный гепарин (НМГ), что не меняло динамику числа тромбоцитов.
По данным литературы [3], частота возникновения ГИТ составляет 1—5% от общего числа пациентов, получающих НФГ. Преимущественно это пациенты кардиохи-рургического или ортопедического профиля [4]. Среди общетерапевтических пациентов частота встречаемости этого осложнения ниже: 0,1—1% [5].
В нашем исследовании частота обсуждаемого осложнения гепаринотерапии не превысила 0,05%. Возможно, часть эпизодов тромбоцитопении скрыта специфическими причинами (химиотерапия, прогрессия системных заболеваний), и отмена гепарина в связи с риском геморрагических осложнений купировала проблему. Однако фактов рецидива тромбоцитопении у данной категории больных при повторном назначении препаратов гепарина не наблюдалось, что позволяет усомниться в этом предположении. Другое объяснение возможного недоучета части статистических данных — выбывание из стационара пациентов до развития осложнения.
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика обследованных пациентов
№ Пол Возраст, годы Диагноз Срок от начала терапии гепарином до развития ГИТ, сут Минимальное число тромбоцитов, -109/л Антитела,* МЕ/мл
1 Ж 74 ТХПН 8 17 29,4
2 Ж 75 Ишемический инсульт 19 21 16
3 М 78 ТХПН 9 58 1,5
4 Ж 77 Ишемический инсульт 13 38 6,5
5 Ж 82 Ишемический инсульт 12 71 5,3
6 М 80 Ишемический инсульт 15 23 2,1
Примечание. Данные представлены в виде абсолютных величин. * — антитела к комплексу гепарин—тромбоцитарный фактор 4-го типа; ТХПН — терминальная хроническая почечная недостаточность.
Авторы публикаций указывают, что у женщин риск развития ГИТ выше, чем мужчин [6]. Данное положение получило подтверждение и в нашем случае: женщин оказалось в 2 раза больше. В литературе есть указания на возможную разницу в способности к провокации ГИТ препаратами НФГ из различного животного сырья [7]. Наблюдение за одной из наших пациенток, получавшей заместительную почечную терапию, косвенно подтверждает эту гипотезу. Признаки ГИТ у нее развились спустя год после смены диализного центра и соответственно препарата для проведения антикоагулянтной терапии.
Фактором инициации развития ГИТ является выработка антител (1яО, реже 1яЛ или 1яМ) против комплекса гепарин—тромбоцитарный фактор 4-го типа, выделяющегося из а-гранул тромбоцитов. Образовавшиеся иммунные комплексы адсорбируются на мембране тромбоцитов, активируют и разрушают их. Разрушенные тромбоциты выделяют в кровь вазоактивные и прокоагулянтные вещества, повышая уровень тромбина. Эти же иммунные комплексы повреждают эндотелиоциты, способствуют выходу тканевого тромбопластина и также повышают синтез тромбина. В конечном итоге выраженная генерация тромбина значительно повышает риск тромбообразования [8]. В 17—55% случаев ГИТ фиксируется развитие венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Артериальные тромбозы (конечностей, инсульты, инфаркты) описаны в 3—10% случаев [9]. Именно осложнения тромбоза являются основной причиной летальных исходов, зафиксированных у 5—10% больных с ГИТ [10]. В нашем наблюдении прогрессия осложнений тромбоза в виде ТЭЛА зафиксирована у 1 (16,7%) пациентки и она же явилась причиной единственного летального исхода. Артериальных тромбозов не отмечалось. Более того, в 2 случаях имели место клиника геморрагических проявлений петехиального характера, сопровождавшая снижение числа тромбоцитов до 17-109/л и 21-109/л, а также существенное снижение функции тромбоцитов по данным тромбоэластограммы (ТЭГ) (см. рисунок).
Стандартной картиной результатов лабораторной диагностики является снижение тромбоцитов на 30—50% от исходного уровня на 5—14-й день от начала гепаринотера-пии. Более раннее развитие тромбоцитопении возможно у пациентов, ранее получавших лечение препаратами гепарина. В случае повторного назначения возможно снижение тромбоцитов уже через 24 ч после введения антикоагулянта.
Важно отметить, что поддерживать ГИТ могут и минимальные дозы гепарина (гепариновый «замок»), что наглядно демонстрирует следующий клинический пример.
Пациетка А., 74 лет. Терминальная хроническая почечная недостаточность в исходе хронического гломерулонеф-рита. Терапия программным гемодиализом. Причиной развития ГИТ явилось использование НФГ для антикоагуляции во время процедур заместительной почечной терапии. Диагноз установлен на основании снижения тромбоцитов до 17-109/л и выявления антител к ГИТ — 4,5 МЕ/мл. Замена антикоагулянта на препарат Фондапаринукс натрия не привела к существенному росту тромбоцитов. Содержание антител увеличилось до 29,4 МЕ/мл. При детальном изучении выяснилось, что ежедневно центральный венозный катетер обрабатывали стандартным раствором нефрак-ционированного гепарина, что и послужило причиной пролонгирования тромбоцитопении. В дальнейшем замена гепаринового «замка» на «замок» с препаратом ТауроЛок-Геп (4% цитрат), содержащим циклотауролидин, цитрат (4%) и гепарин (100 МЕ/мл), привела к повышению количества тромбоцитов.
Достоверность диагностики можно повысить путем использования шкалы 4Т. В табл. 2 приведены показатели, соответствующие баллам, сумма которых указывает на оценку вероятности возникновения ГИТ.
Данная шкала не является руководством по диагностике ГИТ, но может оказать существенную помощь при исключении или подтверждении ГИТ. Основа диагностики ГИТ — совокупность клинико-лабораторных данных: наличие антител к ГИТ и характерные симптомы [11]. По мнению ряда авторов [12], диагностическое значение низкой вероятности ГИТ по шкале 4Т составляет 99,8%, т.е. оценка с низкой вероятностью статистически значимо исключает ГИТ. Положительные прогностические значения средних и высоких показателей вероятности составляют 14 и 64% соответственно. L. Demma и соавт. [13] в статье, посвященной клинико-лабораторной диагностике ГИТ, указывают на высокую чувствительность и низкую специфичность иммунологической диагностики ГИТ. Совокупное применение лабораторной диагностики и шкалы 4Т может повысить специфичность метода.
Терапия ГИТ включает немедленную отмену гепарина, в том числе и гепаринового «замка». Трансфузию тромбоцитов проводить крайне опасно вследствие повышенной активности тромбообразования. Для продолжения антико-агулянтной терапии необходимо применять альтернативные антикоагулянты. В нашей клинике всем пациентам после отмены нефракционированного гепарина назначали препарат Фондапаринукс натрия по 2,5 мг/сут подкожно. В качестве мер профилактики ГИТ необходимо тщательно выяснять анамнез пациента. Введение гепарина на
Таблица 2. Шкала вероятности развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении
Показатель/баллы 2 1
0
Тромбоцитопения
Период снижения числа тромбоцитов
Тромбоз или другие последствия
Другие причины тромбо-цитопении
Снижение количества тромбоцитов >50% или >20-10'/л
5—14-й день или снижение количества тромбоцитов <чем за 1 день (при ранее применяемом гепарине в течение 30 дней)
Подтвержденный свежий тромбоз
Некроз кожи в месте инъекции гепарина
Анафилактоидные реакции после 4-го болюсного введения гепарина Нет очевидных
Снижение количества тромбоцитов на 30—50% или 10—19-109/л
5—14-й день, но нет данных о снижении числа тромбоцитов; или после 14-го дня; или снижение <чем за 1 день (гепарин применяли 30—100 дней назад) Прогрессирующий или рецидивирующий тромбоз Не некротическое (эритематозное) поражение кожи Неподтвержденный тромбоз
Возможны
Снижение количества тромбоцитов <30% или <10-109/л <4 сут без недавнего применения гепарина
Нет
Имеются
Примечание. Высокая вероятность (6—8 баллов); промежуточная вероятность (4—5 баллов); низкая вероятность (<3 баллов).
1 Qtrated native
MAp = 16,7 ANGp = 5,2 FLEV = 4,6 g/l Проба: 02.01.2017 23:20-01:15
10 MM T T
R К Angle MA PMA G EPL A CI LY30
min mm deg mm d/sc % mm %
29,1 18,8 10,0 41,9 ж1,0' 3,6 0,0 48,3 -5,1 0,0
9 — 27 2 — 9 22 — 58 44 — 64 3,6 — 8,5 0 — 15 -3 — 3 0 — 8
Тромбоэластографическое исследование пациентки Д.
Представлен тест на функциональный фибриноген в сравнении с нативной тромбоэластограммой. Удлинение интервалов г и к в на-тивной тромбоэластограмме отражает эффект гепарина. Снижение показателя МАр до 16,7 мм указывает на значительно сниженную функциональную активность тромбоцитов.
Черная линия — кривая из образца нативной крови, серая — тест на функциональный фибриноген.
протяжении более 6—8 сут должно сопровождаться контролем количества тромбоцитов. С особой настороженностью необходимо относиться к больным с иммунными нарушениями. При установленном диагнозе ГИТ следует обращать внимание на возможность случайного введения гепарина: например, промывание катетеров; наличие гепарина в составе лекарственного препарата.
Заключение
На сегодняшний день проблема гепарин-индуцированной тромбоцитопении весьма актуальна. «Золотых критериев» стандарта диагностики нет. Относительная ред-
кость данного осложнения заставляет любую неуточнен-ную причину тромбоцитопении рассматривать как связь с введением препаратов гепарина. При длительном применении гепарина считаем необходимым контроль количества тромбоцитов не реже 1 раза в 3 дня. Доказательство или исключение диагноза гепарин-индуцированной тромбоцитопении помогает принять решение о продолжении терапии гепарином или применении альтернативных антикоагулянтов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Weismann RE, Tobin RW. Arterial embolism occurring during systemic heparin therapy. AMA Arch Surg. 1958 Feb;76(2):219-225.
2. Laster J, Elfrink R, Silver D. Reexposure to heparin of patients with hepa-rin-associated antibodies. J Vasc Surg. 1989 May;9(5):677-681.
3. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, et al. Heparin-induced thrombocyto-penia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfraction-ated heparin. N Engl J Med. 1995;332:1330-1335.
4. Jang IK, Hursting MJ. When heparins promote thrombosis: review of hep-arin-induced thrombocytopenia. Circulation. 2005;111(20):2671-2683.
5. Greinacher A, Warkentin TE. Heparin-induced thrombocytopenia. New York: N.Y: Marcel Dekker, 2004;627.
6. Lewis BE. Argatroban anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Arch Intern Med. 2003;163(15):1849-1856.
7. Warkentin TE, Sheppard JA, Sigouin CS, et al. Gender imbalance and risk factor interaction in heparin-induced thrombocytopenia. Blood. 2006;108(9): 2937-2941.
8. Tutwiler V, Madeeva D, Ahn HS, et al. Platelet transactivation by monocytes promotes thrombosis in heparin-induced thrombocytopenia. Blood. 2016 Jan 28;127(4).
9. Lee DH, Warkentin TE. Frequency of heparin-induced thrombocytopenia. In: Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced Thrombocytopenia. 2nd ed. New York: Marcel Dekker Inc., 2001;87-121.
10. Linkins LA, Dans AL, Moores LK, et al. Treatment and prevention of hep-arin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis. 9 th ed. American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;141(2 suppl.):495-530.
11. Lo GK, Juhl D, Warkentin TE, et al. Evaluation of pretest clinical score (4 T's) for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in two clinical settings. J Thromb Haemost. 2006 Apr;4(4):759-765.
12. Cuker A, Gimotty PA, Crowther MA, et al. Predictive value of the 4Ts scoring system for heparin-induced thrombocytopenia: a systematic review and meta-analysis. Blood. 2012;120:4160-4167.
13. Demma LJ, Winkler AM, Levy JH. A diagnosis of heparin-induced throm-bocytopenia with combined clinical and laboratory methods in cardiotho-racic surgical intensive care unit patients. Anesth Analg. 2011 Oct;113(4):697-702.
Поступила 01.11.2017 Received 01.11.2017
Принята к печати 27.08.2018 Accepted 27.08.2018
