CC BY
21
КЛИНИЧЕСКИМ РАЗБОР
DOI: 10.26347/1607-2499201901-02058-061
ГЕПАРИН-ИНДУЦИРОВАННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА
Проанализировано развитие гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в условиях городской клинической больницы Москвы. В течение года под наблюдением находились 52-55 тыс. пациентов, из которых около 12-15 тыс. получали антикоагулянтную терапию и(или) профилактику с использованием гепаринов. Средний возраст - старше 60 лет. Рассмотрены пациенты, у которых на фоне терапии была заподозрена ГИТ. Период наблюдения составил 2 года - с сентября 2016 по сентябрь 2018 г. Критерий включения - снижение числа тромбоцитов за время госпитализации более чем на 50% от исходного уровня у пациентов, получающих гепарин. Учитывали отсутствие других причин тромбоцитопении: массивная кровопотеря, проведение полихимиотерапии, прогрессирование системного заболевания и др. Лабораторное подтверждение диагноза ГИТ осуществлялось с помощью измерения количества суммарных антител к комплексу гепарин/тромбоцитарный фактор 4 на анализаторе ACL-TOP 300 (антитела к ГИТ). Диагностический критерий - превышение антител более 1,2 МЕ/мл. Кровь для исследования набиралась в пробирки с цитратом натрия (1:9). Ключевые слова: гепарины, тромбоцитопения, гепарин-индуцированная тромбоцитопе-ния, пожилой пациент
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
HEPARIN-INDUCED THROMBOCYTOPENIA IN ELDERLY PATIENTS
The development of heparin-induced thrombocytopenia (HIT) under the conditions of the Moscow City Clinical Hospital was analyzed. 52-55 thousand patients were under observation during a year, of which about 12-15 thousand patients were receiving anticoagulant therapy and (or) heparins for prophylaxis. The average age was over 60 years. The study included patients with suspected HIT against therapy. The observation period was 2 years - from September 2016 to September 2018. The inclusion criterion was a decrease in the number of platelets during hospitalization by more than 50% of the initial level in patients receiving heparin. The absence of other causes of thrombocytopenia (massive blood loss, polychemotherapy, progression of systemic disease, etc.) was considered. Laboratory confirmation of HIT was performed by measuring the number of total antibodies to the heparin/platelet factor 4 complex using the ACL-TOP 300 analyzer (antibodies to HIT). Diagnostic criterion included the number of antibodies of more than 1.2 IU/ml. Blood for the tests was collected in test tubes with sodium citrate (1:9). Key words: heparins, thrombocytopenia, heparin-induced thrombocytopenia, elderly patient
Е.Л. Буланова1'2, С.А. Буланова1
1 ФГАОУ ВО Первый Московский государственный университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации
2 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения города Москвы», Российская Федерация
E.L. Bulankva S.A. Bulanova1
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Russian Federation
2 City Clinical Hospital No. 52 of the Moscow Healthcare Department, Russian Federation
Authors declare lack of the possible conflicts of interests.
Современная практика ведения больных предусматривает антикоагулянтную терапию и профилактику. У пожилых пациентов это особенно значимо в связи с возрастанием количества сердечно-сосудистых заболеваний, ортопедических операций и т.д. Самый распространенный метод проведения - применение различных форм гепа-ринов, которое в ряде случаев сопровождается осложнениями [1-4].
Одно из специфических осложнений гепари-нов - тромбоцитопения, ассоциированная с тромбозами [5].
Значимость данного осложнения послужила основанием описать данный термин в МКБ-10 как гепариновая тромботическая тромбоцито-пения (ГТТ) D 69.5 - гепариновая тромбоцитопения, ассоциированная с тромбозами. В клинической практике применяется термин «гепа-рин-индуцированная тромбоцитопения» (ГИТ). На сегодняшний день под этим осложнением подразумевают тромбоцитопению иммунного происхождения.
Пусковым моментом развития ГИТ является выработка антител (IgG, реже ^А или ^М) про-
тив комплекса гепарина с тромбоцитарным фактором 4, который вырабатывается а-гранулами тромбоцитов. Тромбоциты на своей поверхности адсорбируют эти иммунные комплексы и затем под их воздействием разрушаются. Из разрушенных тромбоцитов секретируются вазоспастичес-кие и прокоагулянтные вещества. Эндотелиоциты также повреждаются под воздействием вышеназванных иммунных комплексов. Столь мощное клеточное повреждение провоцирует выход в кровь тканевого тромбопластина и через цепь активации факторов свертывания крови приводит к повышению уровня тромбина, являясь причиной тромбообразования [6-8].
Проанализировано развитие ГИТ в условиях городской клинической больницы Москвы. В течение года в многопрофильном скоропомощном стационаре наблюдались в среднем 52-55 тыс. пациентов, из которых около 12-15 тыс. получали антикоагулянтную терапию и(или) профилактику с использованием гепаринов. Возраст большинства пациентов - старше 60 лет. В отделениях кардиологии, терапии, неврологии пожилые больные составляли 70-80%. В гематологических, нефрологических отделениях - около 43%, в урологии и общей хирургии - 59%. Были рассмотрены пациенты, у которых на фоне терапии была заподозрена ГИТ. Период наблюдения составил 2 года - с сентября 2016 по сентябрь 2018 г. Критерием включения было снижение числа тромбоцитов за время госпитализации более чем на 50% от исходного уровня у пациентов, получающих гепарин. Учитывалось отсутствие других причин тромбоцитопении: массивная кро-
вопотеря, полихимиотерапия, прогрессирова-ние системного заболевания и др. Лабораторное подтверждение диагноза ГИТ осуществлялось с помощью измерения количества суммарных антител к комплексу гепарин/тромбоцитарный фактор 4 на анализаторе А^-ТОР 300 (антитела к ГИТ). Диагностический критерий - превышение антител более 1,2 МЕ/мл. Кровь для исследования помещали в пробирки с цитратом натрия (1:9).
Для облегчения диагностики ряд авторов предлагают применять шкалу «4Т» [9]. В табл. 1 приведены симптомы, соответствующие баллам, сумма которых указывает на вероятность возникновения ГИТ.
Пациенты получали нефракционированный гепарин (НФГ) в виде внутривенной инфузии 300-1000 МЕ/ч, с переходом на подкожное введение низкомолекулярного гепарина (НМГ) у части пациентов, что в данном случае не изменяло динамику числа тромбоцитов.
Согласно литературным данным, частота возникновения ГИТ составляет 1-5 % от общего числа пациентов, получающих НФГ [10]. Преимущественно это пациенты кардиохирургичес-кого или ортопедического профиля [11,12]. Среди общетерапевтических пациентов частота осложнения ниже 0,1-1 % [11]. Применение НФГ чаще приводит к ГИТ, чем НМГ [13,14]; у женщин риск ГИТ выше, чем у мужчин [15].
В нашем исследовании частота осложнения гепаринотерапии составила 0,05%. Количество женщин и мужчин было одинаковым. В большинстве случаев при ГИТ развивались венозные
Таблица 1
Шкала оценки вероятности развития ГИТ (4Т)
Симптомы Баллы
2 1 0
Тромбоцитопения Снижение Тг >50% или <10 • 109/л Снижение Тг на 30-50% или 10-19 • 109/л Снижение Тг < 30% или > 20 • 109/л
Время снижения числа тромбоцитов 5-14-й день или снижение Тг < 1 день (при ранее применяемом гепарине в течение 30 дней) 5-14-й день, но нет данных о количестве Тг; или после 14 дня или снижение < 1 день (гепарин применялся 30-100 дней назад) < 4-й день без недавнего применения гепарина
Тромбоз и другие последствия Подтвержденный свежий тромбоз; некроз кожи в месте инъекции гепарина; анафилактоидная реакция после 4-го болюсного введения гепарина Прогрессирующий или рецидивирующий тромбоз; ненекротическое (эритематоз-ное) поражение кожи; неподтвержденный тромбоз Нет
Другие причины тромбоцитопении Нет очевидных Возможны Имеются
Примечание. Вероятность развития ГИТ: высокая - 6-8 балов; промежуточная - 4-5; низкая - < 3 баллов.
Таблица 2
Динамика тромбоцитопении на фоне лечения
Показатели День наблюдения
1 3 7 11 13 17 18 21 22 23 25
Tr, ^10% 350 353 173 198 156 90 63 58 118 132 126
Гепарин НФГ АЧТВ > 400 сек Без гепарина НФГ Фрагмин 2500МЕ Арикстра 2.5 МЕ
тромбозы и ТЭЛА (17-55%), а артериальные тромбозы - всего 3-10% [16,17]. Мы не встретили в литературных источниках указаний на возрастную характеристику пациентов, хотя можно предположить, что большинство пациентов кар-диохирургического и ортопедического профиля относятся к старшей возрастной группе. В данном исследовании 75% больных относятся к группе пожилого возраста, старше 60 лет, средний возраст - 77,6 лет.
Пациент Р., 68 лет страдал хроническим пиелонефритом. Поводом для госпитализации послужило развитие у него внебольничной пневмонии. По данным МСКТ, нельзя было исключить наличие инфарктной пневмонии. Была начата антибактериальная, бронхо-, муколитическая терапия. В качестве тромбопрофилактики у пожилого гипостатичного пациента и для улучшения легочного кровотока было начато введение нефракционированного гепарина 20 000 МЕ в сутки. Достижение крайне высоких цифр АЧТВ послужило поводом к временному прекращению введения НФГ и переходу на фрагмин в дозе 2500 МЕ 2 раза в день. Обращало на себя внимание постепенное развитие тромбоцитопении, снижение количества тромбоцитов по сравнению с исходным уровнем составило более 100%, так к 10-м суткам гепаринотерапии количество тромбоцитов снизилось в 2 раза. Была заподозрена ГИТ, количество антител к ГИТ составило 1,5 МЕ/мл, что подтвердило наше подозрение (табл. 2).
Подтвержденная лабораторными методами ГИТ позволила нам изменить терапию: отменить низкомолекулярный гепарин и назначить арикстру. На этом фоне количество тромбоцитов к 8-м суткам достигло нормальных значений. Пневмония регрессировала, и пациент был выписан домой.
ГИТ встречается в клинике относительно редко, поэтому любое снижение тромбоцитов должно насторожить врача. 4Т не является руководством по диагностике ГИТ, но может оказать существенную помощь при исключении (подтверждении ГИТ). Патогенез ГИТ заключается во взаимодействии IgG, фактор 4 тромбоцитов и гепарина с образованием иммунного комплекса.
Этот комплекс активирует тромбоциты и способствует выделению тромбоцитами вазоактив-ных (серотонин, гистамин, аденозиндифосфат), прокоагулянтных веществ, повышающих синтез тромбина. Клетки эндотелия также повреждаются под воздействием иммунных комплексов и, провоцируя образование тканевого тромбоплас-тина, повышают уровень тромбина. Таким образом, выраженная генерация тромбина объясняет взаимосвязь между ГИТ и тромботическими осложнениями. Наш клинический пример ярко это иллюстрирует. У пациента на фоне уже имеющегося воспалительного процесса в легочной паренхиме гепаринотерапия спровоцировала про-коагулянтный ответ и повышенную агрегацию тромбоцитов. Выраженное протромботическое состояние привело к тромбэмболии мелких ветвей легочной артерии. Изменение в терапии: смена гепаринов на арикстру позволило продолжить антикоагулянтнтную терапию без повышения активации иммунной системы и провокации аутоиммунного ответа с дальнейшим протромбоген-ным статусом.
Редкость и относительная сложность диагностики ГИТ делают это осложнение весьма актуальной проблемой. «Золотых критериев» стандарта диагностики нет. При длительном применении гепарина считаем необходимым контроль количества тромбоцитов не реже 1 раза в 3 дня. Доказательство или исключение диагноза ГИТ помогает принять решение о продолжении терапии гепарином или замене ее на терапию альтернативными антикоагулянтами.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Бокерия Л.А., Чичерин И.Н. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (современное состояние проблемы). М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН; 2007. 30 с. Bok-eriya L.A.. Chicherin I.N. Geparin-indutsirovannaya trom-botsitopeniya (sovremennoye sostoyaniye problemy). M.: NTsSSKh im. A.N. Bakuleva RAMN; 2007. 30 s [Bokeri-ya L.A., Chicherin I.N. Heparin-Induced Thrombocytopenia (current state of the problem). M.: A.N. Bakulev Na-
tional Medical Research Center of Cardiovascular Surgery of the Russian Academy of Medical Sciences. 2007; 30] (In Russ.).
2. Мороз Е.В., Артемкин Э.Н., Крюков Е.В. и др. Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта при антитромботической терапии. Общая реаниматология. 2018; 14(3): 34. Moroz E.V., Artemkin Eh.N., Kryukov E.V. i dr. Oslozhneniya so storony zheludochno-kishechno-go trakta pri antitromboticheskoj terapii. Obshchaya reani-matologiya. 2018; 14(3): 34 [Moroz E.V., Artemkin E.N., Kryukov E.V. et al. Gastrointestinal Complications during Antithrombotic Therapy. General Reanimatology. 2018; 14(3): 34] (In Russ.).
3. Спиридонова Е.А., Щукин В.В., Жарков П.А. и др. Пе-риоперационный гемостазиологический мониторинг: цель и лабораторное сопровождение. Вестник интенсивной терапии. 2016; 1: 37-46. Spiridonova E.A., Shchukin V.V., Zharkov P.A. i dr. Perioperacionnyj ge-mostaziologicheskij monitoring: cel' i laboratornoe so-provozhdenie. Vestnik intensivnoj terapii. 2016; 1: 37-46 [Spiridonova E.A., Shchukin V.V., Zharkov P.A. et al. Perioperative Hemostasiological Monitoring: Aim and Laboratory Support]. Intensive Care Herald. 2016; 1: 37-46] (In Russ.).
4. Dhakal B., Kreuziger L.B., Rein L. et al. Disease burden, complication rates, and health-care costs of heparin-in-duced thrombocytopenia in the USA: a population-based study. Lancet Haematol. 2018; 5(5): 220-231.
5. Семиголовский Н.Ю. Патогенез, диагностика и лечение тромбоцитопений. Лабораторная диагностика. 2015; 7: 20-25. Semigolovskij N.Yu. Patogenez, diagnosti-ka i lechenie trombocitopenij. Laboratornaya diagnostika. 2015; 7: 20-25 [Semigolovskiy N.Yu. Pathogenesis, Diagnosis and Treatment of Thrombocytopenia. Laboratory Diagnostics. 2015; 7: 20-25] (In Russ.).
6. Laster J., Elfrink R., Silver D. Reexposure to Heparin of Patients with Heparin-Associated Antibodies. J. Vasc. Surg. 1989; 9(5): 677-681.
7. Newman P.M., Chong B.H. Heparin-Induced Thrombocy-topenia: New Evidence for the Dynamic Binding of Purified Anti-PF4-Heparin Antibodies to Platelets and the Resultant Platelet Activation. Blood. 2000; 96: 182-187.
8. Pouplard C., May M.A., Iochmann S., et al. Antibodies to Platelet Factor 4-Heparin after Cardiopulmonary Bypass in Patients Anticoagulated with Unfractionated Heparin or a Low-Molecular-Weight Heparin: Clinical Implications for Heparin-Induced Thrombocytopenia. Circulation. 1999; 99(19): 2530-2536.
9. Lo G.K., Juhl D., Warkentin T.E. et al. (2006). Evaluation of Pretest Clinical Score (4 T's) for the Diagnosis of Heparin-Induced Thrombocytopenia in Two Clinical Settings. J. Thromb. Haemost. 2015; 4(4): 759-765.
10. Warkentin T.E., Sheppard J.A., Sigouin C.S. et al. Gender Imbalance and Risk Factor Interaction in Heparin-Induced Thrombocytopenia. Blood. 2006; 108 (9): 2937-2941.
11. Greinacher A., Warkentin T.E. Heparin-Induced Thrombo-cytopenia. New York: Marcel Dekker; 2004. 40.
12. Selleng K., Warkentin T.E., Greinacher A. Heparin-In-duced Thrombocytopenia in Intensive Care Patients. Crit. Care Med. 2007; 35: 1165-1176.
13. Arepally G.M., Ortel T.L. Clinical Practice. Heparin-In-duced Thrombocytopenia. New Engl. J. Med. 2004; 355(8): 809-817.
14. Datta I., Ball C.G., Rudmik L., et al. Complications Related to Deep Venous Thrombosis Prophylaxis in Trauma: A Systematic Review of the Literature. J. Trauma Manag. Outcomes. 2010; 4: 1-21.
15. Lewis B.E. Argatroban Anticoagulation in Patients with Heparin-Induced Thrombocytopenia. Arch. Intern. Med. 2003; 163(15): 1849-1856.
16. Lee D.H., Warkentin T.E. (2001). Frequency of Heparin-Induced Thrombocytopenia. In: Warkentin T.E., Greinach-er A. Heparin-Induced Thrombocytopenia, 2nd ed. New York: Marcel Dekker; 2004. 87-121.
17. Linkins L.A., Dans A.L., Moores L.K. et al. Treatment and Prevention of Heparin-Induced Thrombocytopenia: Anti-thrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th edition: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141 (Suppl. 2): 495-530.
Поступила 06.12.2018 Принята к опубликованию 19.12.2018 Received 06.12.2018 Accepted 19.12.2018
Сведенияоб авторах
Буланова Екатерина Львовна - к.м.н., доцент кафедры анестезиологии и реаниматологии, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), Российская Федерация, 119991, Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4. Тел.: 8(910)478-64-76. E-mail: bulkadoc@mail.ru.
Буланова Софья Андреевна - студентка 6-го курса лечебного факультета, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Российская Федерация, 119991, Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4. Тел.: 8(916)194-91-76. E-mail: bulanovasofya00@mail.ru.
About the authors
Ekaterina L. Bulanova - Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Anesthesiology and Resuscitation, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Russian Federation, 119991, Moscow, 2-4 Bolshaya Pirogovskaya st. Tel.: 8(910) 478-64-76. E-mail: bulkadoc@mail.ru.
Sofya A. Bulanova - Student of the 6-th course of the Faculty of General Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Russian Federation, 119991, Moscow, 2-4 Bolshaya Pirogovskaya st. Tel.: 8(916)194-91-76. E-mail: bulanovasofya00@mail.ru.
Для цитирования: Буланова Е.Л., Буланова С.А. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения у пациентов пожилого и старческого возраста. Клиническая геронтология. 2019; 25(1-2): Doi: 10.26347/1607-2499201901-02058-061
