CC BY
20
УДК 616-002.5:548.33:577.15:575
В.Й. Кресюн*, ГЕНОТИП ЦИТ0ХР0МУ-450 2C9 У ХВОРИХ
В В. Філюк * * НА ТУБЕРКУЛЬОЗ
П.Б. Антоненко ,
К.К. Рогач *,
Ю.М. Даниленко ,
Г.В. Мозолевич
Одеський національний медичний університет
кафедра загальної та клінічної фармакології
(зав. - д. мед. н., чл.-кор. НАМН України В.И. Кресюн)
Одеський обласний протитуберкульозний диспансер (гол. лікар - почесний лікар України В.В. Філюк)
Одеса, 65000, Україна
Odesa national medical university
general and clinical pharmacology department
Odesa regional antituberculous dispensary
Odesa, 65000 ,Ukraine
e-mail: peterantonenko@yndex.ua
Ключові слова: ген CYP2C9, поліморфізм, генотип, туберкульоз Key words: CYP2C9 gene, polymorphism, genotype, tubercuosis
Реферат. Генотип цитохрома-450 2C9 у больных туберкулезом. Кресюн В.И., Фшюк В.В., Антоненко П.Б., Рогач К.К., Даниленко Ю.Н., Мозолевич Г.В. Целью данной работы было исследование полиморфизма генотипа цитохрома-450 (CYP) 2С9 CYP2C9 на юге Украины у больных туберкулезом и сравнение с аналогичными показателями контрольной группы на примере Одесского региона. С помощью ПЦР (полимеразно-цепной реакции) и эндонуклеазного анализа был исследован полиморфизм CYP2C9. Образцы крови были получены от больных с впервые диагностированным туберкулезом легких на базе Одесского областного противотуберкулезного диспансера и здоровых доноров в Одесской областной станции переливания крови в 2010-2012 гг. Согласно генотипа CYP2C9 из 55 больных туберкулезом 67,3% индивидов были носителями гомозиготного дикого типа гена CYP2C9*1/*1, по 21,8% i 3,6% - гетерозиготных генов CYP2C9*1/*2 и CYP2C9*1/*3. Только 7,2% индивидов относились к носителям генотипа медленных метаболизаторов -CYP2C9*2/*2, *2/*3, *3/*3. В общем, мутантные аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3 встречались у больных туберкулезом мужского пола в 1,8 раза чаще, чем среди здоровых добровольцев того же пола. Больные туберкулезом возрастом более 30 лет почти в 3 раза чаще имели мутантный аллель CYP2C9*2, чем представители контрольной группы.
Abstract. Genotype of cytochrome-450 2C9 in patients with tuberculosis. Kresyun V.I., Filyuk V.V., Antonenko P.B., Rogach K.K., Danylenko Yu.M., Mozolevych G.V. The aim of present work was to investigate CYP2C9 polymorphism in the south of Ukraine in TB-patients and comparing with the same data of control group by the example of Odessa region. Gene CYP2C9 polymorphism was studied with the help of PCR (polymerase chain reaction) and endonuclease analysis. The blood samples were obtained from patients with new cases of pulmonary TB from Odessa regional antituberculous dispensary and healthy donors in Odessa district station of blood transfusion in the year 2010-12. According to genotype of CYP2C9 of 55 TB-patients, 67,3% persons were the carriers of homozygote wild gene CYP2C9*1/*1, 21,8 and 3,6% - heterozygote genes CYP2C9*1/*2 and CYP2C9*1/*3. Only 7,2% individuals belonged to carriers of slow metabolizers genotype - CYP2C9*2/*2, *2/*3, *3/*3. In general, the mutated alleles CYP2C9*2 and CYP2C9*3 in TB-males were observed by 1,8 times more frequently than among healthy donors of the same gender. TB-patients older than 30 years more frequently had mutated allele CYP2C9*2, almost by 3 times than individuals from control group.
Згідно з сучасними літературними даними, цитохром2С9 (CYP2C9) бере участь у метаболізмі пероральних цукрознижуючих засобів (глі-бурид, бутамід), непрямих антикоагулянтів (вар-фарин), нестероїдних протизапальних засобів (диклофенак, целекоксиб), антагоністів ангіотен-зин II рецептора (лозартан) [2]. З іншого боку, є
низка препаратів, що можуть впливати на активність цитохрому CYP2C9, зокрема і протитуберкульозні препарати рифампіцин, ізоніазид [10].
Різні етнічні групи можуть мати різну поширеність повільних метаболізаторів, і після отримання однакових доз певних лікарських
препаратів різний відсоток хворих у кожній популяції досягне терапевтичного рівня препарату в організмі. Тому загальна ефективність рекомендованих доз може відрізнятись у різних етнічних групах. Таким чином, ефективність стандартної дози у пацієнтів в різних популяціях треба перевірити [7].
Водночас у літературі майже відсутні дані щодо поширеності поліморфізму гена СУР2Є9 в Україні як серед здорових людей, так і серед хворих. Тому метою цієї роботи було дослідження поліморфізму гена СУР2С9 на півдні України у хворих на туберкульоз і порівняння з аналогічними результатами контрольної групи на прикладі Одеського регіону.
МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ
Зразки крові були отримані від 55 хворих на туберкульоз легень, що вперше діагностований, в Одеському обласному протитуберкульозному диспансері в 2012 р., серед яких 27 (49,1 %) жінок, решта - 28 (50,9%) - складали чоловіки. Вік хворих становив від 19 до 73 років (середній вік
- 37,6 року). Для контролю використовували зразки крові, що були отримані від 181 здорового донора в Одеській обласній станції переливання крові в 2010-11 рр., серед яких 81 (44,8 %) жінка, решта - 100 (55,2%) -чоловіки. Вік донорів становив від 17 до 62 років (середній вік - 33,8 року). ДНК матеріал був екстрагований з крові донорів з використанням набору ДНК-сорбБ (АмпліСенс, Російська Федерація). Генотип СУР450 2С9 за допомогою полімеразно-ланцю-
гової реакції (ПЛР) та ендонуклеазного аналізу за методом Sullivan-Klose T.H. et al., 1996 [9]. Для ПЛР-ампліфікації CYP2C9*2 і CYP2C9*3 дві пари відповідних специфічних праймерів. ПЛР продукти CYP2C9*2 і CYP2C9*3 були піддані рестрикції за допомогою ферментів (рестриктаз) Avail і Nsii відповідно. Оскільки місце рестрикції відсутнє в мутантних алелях, ПЛР продукти уникали рестрикції відповідними ферментами, що свідчило про наявність алелі CYP2C9*2 при застосуванні Avail або алелі CYP2C9*3 при застосуванні Nsii. За умов рестрикції за допомогою ферменту Avaii (наявні алелі CYP2C9*1 або CYP2C9*3) або ферменту Nsii (наявні алелі CYP2C9*1 або CYP2C9*2) відбувалось розділення ДНК-фрагментів у 691 п.н. на 2 фрагменти - 527 і 164 п.н., а також ДНК-фрагмент 141 п.н. на 2 фрагменти - 112 і 29 п.н. відповідно. Статистичний аналіз було проведено із залученням Microsoft Excel і ^-критерію.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
Відповідно до генотипу CYP2C9 з 55 хворих на туберкульоз 67,3% індивідів були носіями гомозиготного дикого типу гена CYP2C9*1/*1 (табл. 1). Також 21,8% і 3,6% хворих були носіями гетерозиготних генів CYP2C9*1/*2 і CYP2C9*1/*3. Носіями гомозиготного мутантного гена CYP2C9*3/*3 було 3,6%, гетерозиготний мутантний ген CYP2C9*2/*3 спостерігали також у 3,6% індивідів (табл. 2). Хворих з гомозиготним мутантним геном CYP2C9*2/*2 не було зафіксовано.
Таблиця 1
Генотип і алелі гена ЄУР2Є9 серед хворих на туберкульоз (кількість)
Генотип (n=55)
CYP2C9*1/*1 CYP2C9*1/*2 37 12 CYP2C9*1/*3 CYP2C9*2/*2 2 0 CYP2C9*2/*3 CYP2C9*3/*3 2 2
Алель (n=110)
CYP2C9*1 CYP2C9*2 CYP2C9*3
88 14 8
Серед здорових донорів дещо частіше зу- лись носії варіантних генотипів - СУР2С9*2/*2,
стрічались носії гомозиготного дикого типу гена СУР2С9*2/*3 або СУР2С9*3/*3 - 2,7% проти
СУР2С9*1/*1 - 76,1%, водночас рідше зустріча- 7,2% у хворих на туберкульоз [5].
Таблиця 2
Поширеність генотипів ЄУР2Є9 серед здорових донорів і хворих на туберкульоз (%)
Генотип
Результати
CYP2C9*1/*1 CYP2C9*1/*2 CYP2C9*1/*3 CYP2C9*2/*2 CYP2C9*2/*3 CYP2C9*3/*3
Здорові донори 76,1 10,6 10,6 0,9 0,9 0,9
Хворі на туберкульоз 67,3 21,8 3,6 0 3,6 3,6
Загалом, з досліджених 110 алелей СУР2Є9 80,0% становила алель СУР2С9*1, по 12,7% і 7,3% становили алелі СУР2С9*2 і СУР2С9*3 відповідно. Водночас серед здорових донорів 86,7% були носіями дикої алелі СУР2С9*1, по 6,6% -мутованих алелей СУР2С9*2 і СУР2С9*3.
Згідно з літературними даними, пацієнти з генотипом СУР2С9*1/*2, *1/*3, *2/*2, *2/*3, *3/*3 потребують зниження дози варфарину на 19,6%, 33,7%, 36,0%, 56,7% і 78,1% відповідно відносно генотипу СУР2С9*1/*1 [8]. Згідно з УасІ8 Таіагйпа8 й аі., 2011 зниження дози варфарину у пацієнтів з генотипом СУР2С9*1/*2, *1/*3, *2/*2, *2/*3 на 2,7%, 26,7%, 51,5%, 61,5% відповідно відносно генотипу СУР2С9*1/*1 [1]. Отже, генотипи
СУР2С9*2/*2, *2/*3, *3/*3 відзначались найбільшим зниженням ферментної активності, тому умовно носіїв вищезгаданих генотипів можна зарахувати до повільних метаболізаторів.
Серед чоловіків носії гомозиготного типу дикого гена СУР2С9*1/*1 становили більшість, а саме 60,7%. Носії гетерозиготного типу нему-тованого гена - СУР2С9*1/*2 або СУР2С9*1/*3 становили 25,0% і 3,6%. Носіями генотипів, що відповідали за повільний тип метаболізму, було 10,2% чоловіків. Серед жінок також переважали носії гомозиготного типу дикого гена СУР2С9*1/*1
- 74,1%; близько 18,5 і 3,7% становили носії гетерозиготного типу немутованого гена -СУР2С9*1/*2 або СУР2С9*1/*3 відповідно. Нарешті, 3,7% жінок були носіями генотипів, що відповідали за повільний тип метаболізму. Вірогідної тендерної різниці щодо поширеності генотипу СУР2С9 не було відзначено, водночас відзначалась тенденція до більшої поширеності генотипів швидкого метаболізму серед жінок відносно чоловіків.
При порівнянні поширеності генотипу СУР2С9 серед здорових добровольців і хворих на туберкульоз відзначалась дещо більша частка носіїв генотипів, що відповідали за повільний
тип метаболізму, серед хворих на туберкульоз (2,7% проти 7,3%). Водночас при порівнянні поширеності генотипу СУР2С9 з урахуванням тендерних відмінностей відзначалось більша поширеність генотипу СУР2С9*1/*1 серед здорових добровольців, особливо жіночої статті, а також більша поширеність генотипів, що відповідають за повільний тип метаболізму серед хворих на туберкульоз, особливо чоловічої статті (р>0,05) (рис. 1). Серед хворих на туберкульоз чоловічої статті в 2,5 разу частіше зустрічалась алель СУР2С9*2 і спостерігався генотип СУР2С9*1/*2, ніж серед чоловіків контрольної групи (р<0,05). Загалом мутантні алелі СУР2С9*2 і СУР2С9*3 зустрічались у хворих на туберкульоз чоловічої статі в 1,8 разу частіше, ніж серед здорових добровольців тієї ж статі (р<0,05). Також вищезазначені мутантні алелі спостерігались дещо частіше серед жінок, які хворіли на туберкульоз, ніж у здорових жінок (14,8% проти 7,7%, р>0,05).
Серед хворих різних вікових категорій кількість носії генотипу СУР2С9*1/*1 коливалась від 60,0% (41-50 років) до 75,0% (2130 років). У контрольній групі поширеність вищевказаного генотипу коливалась від 70,3% (31-40 років) до 92,9% (до 20 років). У хворих на туберкульоз поширеність генотипів, що відповідають за повільний тип метаболізму, була найбільшою у віковій категорії 31-40 років -27,3% проти 2,7% у контрольній групі (р<0,05). Серед хворих на туберкульоз після 30 років була дещо більша кількість носіїв мутантних алелей СУР2С9*2 і СУР2С9*3, ніж серед хворих віком до 30 років (21,0% проти 15,2%, р>0,05) (рис. 2). Водночас у контрольній групі це співвідношення становило, навпаки, 12,5% проти 14,2%). Хворі на туберкульоз віком понад 30 років майже в 3 рази частіше мали мутантну алель СУР2С9*2, ніж особи контрольної групи (р<0,05).
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
СУР2С9*1/*1 [ЦСУР2С9*1/*2 ПСУР2С9*1/*3 [ЦСУР2С9*2/*2, *2/*3, *3/*3
Рис. 1. Поширення генетичного поліморфізму гена ЄУР2Є9 серед здорових донорів жіночої (1) або чоловічої статі (3) та хворих на туберкульоз жіночої (2) або чоловічої статі (4)
Примітка : * - р<0,05 (відносно відповідної контрольної групи)
Обговорення. Проведений аналіз засвідчив, що у хворих на туберкульоз легень дещо частіте зустрічались носії мутантних алелей і рідше -носії дикої алелі, ніж серед здорових добровольців. Швидкі метаболізатори частіше спостерігались серед жінок, ніж серед чоловіків, причому як здорових, так і хворих на туберкульоз. Мутантні алелі СУР2С19*2 і СУР2С19*3 зустрічались у хворих на туберкульоз чоловічної статі в 1,8 разу частіше, ніж серед здорових добровольців тієї ж статі (р<0,05). Також відзначалось певне зростання кількості носіїв дикої алелі
СУР2С9*1 серед здорових добровольців зі збільшенням віку. Водночас серед хворих на туберкульоз відзначали збільшення кількості носіїв мутантної алелі СУР2С9*2 зі збільшенням віку, порівняно з контрольною групою. Отже, можна зробити висновок, що приналежність до чоловічої статті, наявність туберкульозної інфекції і старший вік є факторами, що пов’язані з більшою поширеністю мутантних алелей гена СУР2С9. Тому у цих категорій можна очікувати уповільнення метаболізму різних ксенобіотиків і збільшення їх токсичності.
%
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
1 2 3 4
□ СУР2С9*1 □ СУР2С9*2 □ СУР2С9*3
Рис. 2. Поширеність алелей гена ЄУР2Є9 серед здорових (1,3) і хворих на туберкульоз (2,4) у різних вікових групах - до 30 років (1,2) і після 30 років (3,4)
Примітка : *-Р<0,05 (відносно відповідної контрольної групи)
Важливо враховувати, що носії повільного типу метаболізму згідно з поліморфізмом гена СУР2С9 мають уповільнений метаболізм перо-ральних антикоагулянтів (варфарин), багатьох нестероїдних протизапальних засобів (целекок-сиб, диклофенак, ібупрофен тощо), що сприяє підвищенню їх токсичності й підвищує ризик розвитку небажаних побічних ефектів, зокрема розвитку геморагій, ураженню шлунково-кишкового тракту [4, 6]. Цікаво, що згідно з літературними даними наявність алелі СУР2С9*3 у чоловіків збільшує ризик розвитку інфаркту міокарда і зниження ризику колоректального раку [3, 5]. Також можливо, що зазнаючи впливу найбільш ефективних протитуберкульозних препаратів (ізоніазид, рифампіцин), поліморфізм СУР2С9, у свою чергу, може визначати кон-
центрацію і дію вищевказаних протитуберкульозних препаратів.
ВИСНОВКИ
1. Серед хворих на туберкульоз 80,0% становила дика алель СУР2С9*1, по 12,7% і 7,3% становили мутовані алелі СУР2С9*2 і СУР2С9*3, що асоціюються з уповільненням метаболізму ксенобіотиків.
2. Мутантні алелі СУР2С9*2 і СУР2С9*3 зустрічались у хворих на туберкульоз чоловічої статі в 1,8 разу частіше, ніж серед здорових добровольців тієї ж статі.
3. Хворі на туберкульоз віком понад 30 років майже в 3 рази частіше мали мутантну алель СУР2С9*2, ніж особи контрольної групи.
СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ
1. Антоненко П.Б. Поліморфізм генотипу цитохрому -450 2С9 в Одеському регіоні / П.Б. Антоненко, В.И. Кресюн // Актуальні проблеми сучасної медицини : Вісник Укр. медичної стомат. академії. - 2011. -Т. 11, вип. 4, ч. II. - С. 51-55.
2. Кресюн В.И. Фармакогенетические основы взаимодействия организма и лекарств / В.И. Кресюн, Ю.И. Бажора. - Одесса: Одес. гос. мед. ун-т, 2007. -164 с.
3. Cigarette Smoking, Genetic Variants in Carcinogen-metabolizing Enzymes, and Colorectal Cancer Risk / Sean P. Cleary, Michelle Cotterchio, Ellen Shi, Steven Gallinger [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2010. -Vol. 172, N 9. - P. 1000-1014.
4. Genetic predisposition to acute gastrointestinal bleeding after NSAIDs use / Carmen Martinez, Gerardo Blanco, Jose M Ladero, Elena Garcfa-Martfn [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2004. - Vol. 141, N 2. - P. 205-208.
5. Impact of CYP2C8 and 2C9 polymorphisms on coronary artery disease and myocardial infarction in the LURIC cohort / E. Haschke-Becher, J. Kirchheiner,
O. Trum-mer, G. Grunbacher [et al.] // Pharmacogeno-mics. - 2010. - N 10. - P. 1359-1365.
6. Influence of CYP2C9 genotype on warfarin dose requirements--a systematic review and meta-analysis / J.D. Lindh, L. Holm, M.L. Andersson, A. Rane // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2009. - Vol. 65, N 4. - P. 365-375.
7. Isoniazid bactericidal activity and resistance emergence: integrating pharmacodynamics and pharma-cogenomics to predict efficacy in different ethnic populations / T. Gumbo, A. Louie, W. Liu [et al.] // Antimicrobial Agents Chemotherapy. - 2007. - Vol. 51, N 7. - P. 2329-2336.
8. The influence of CYP2C9 and VKORC1 gene polymorphisms on optimal warfarin doses after heart valve replacement / V. Tatarunas, V. Lesauskaite, A. Vei-kutiene [et al.] // Medicina. Kaunas. - 2011. - Vol. 47, N1. - P. 25-30.
9. The role of the CYP2C9-Leu359 allelic variant in the tolbutamide polymorphism / T.H. Sullivan-Klose, B.I. Ghanayem, D.A. Bell [et al.] // Pharmacogenetics. -1996. - Vol. 6, N 4. - P. 341-349.
10. Substrates, inducers, inhibitors and structure-acti-vity relationships of human Cytochrome P450 2C9 and implications in drug development / S.F. Zhou, Z.W. Zhou, L.P. Yang, J.P. Cai // Curr. Med. Chem. -2009. - Vol. 16, N 27. - P. 3480-3675.
REFERENCES
1. Antonenko PB, Kresyun VY. Pollmorflzm geno-tipu tsitohromu -450 2S9 v Odeskomu regioni. Aktualni problemi suchasnoyi meditsini: Visnik Ukr. medichnoyi stomat. akademiyi. 2011;11(4):51-55.
2. Kresyun VI, Bazhora Yul. Farmakogeneticheskie osnovyi vzaimodeystviya organizma i lekarstv. Odessa: Odes gos med un-t. 2007;164.
3. Sean P Cleary, Michelle Cotterchio, Ellen Shi, Steven Gallinger. Cigarette Smoking, Genetic Variants in Carcinogen-metabolizing Enzymes and Colorectal Cancer Risk. Am J Epidemiol. 2010;172(9):1000-14.
4. Carmen Martinez, Gerardo Blanco, Jose M Ladero, Elena Garcfa-Martfn Genetic predisposition to acute
gastrointestinal bleeding after NSAIDs use. Br J Pharmacol. 2004;141(2):205-8.
5. Haschke-Becher E, Kirchheiner J, Trummer O, Grunbacher G. Impact of CYP2C8 and 2C9 polymorphisms on coronary artery disease and myocardial infarction in the LURIC cohort. Pharmacogenomics. 2010;10:1359-65.
6. Lindh JD, Holm L, Andersson ML, Rane A. Influence of CYP2C9 genotype on warfarin dose requirements-- a systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2009;65(4):365-75.
7. Gumbo T, Louie A, Liu W. Isoniazid bactericidal
activity and resistance emergence: integrating
pharmacodynamics and pharmacogenomics to predict efficacy in different ethnic populations. Antimicrobial Agents Chemotherapy. 2007;51(7):2329-36.
8. Tatarunas V, Lesauskaite V, Veikutiene A. The influence of CYP2C9 and VKORC1 gene polymorphisms on optimal warfarin doses after heart valve replacement. Medicina. Kaunas. 2011;47(1):25-30.
9. Sullivan-Klose TH, Ghanayem BI, Bell DA. The role of the CYP2C9-Leu359 allelic variant in the tolbutamide polymorphism. Pharmacogenetics. 1996;6(4):341-9.
10. Zhou SF, Zhou ZW, Yang LP, Cai JP. Substrates, inducers, inhibitors and structure-activity relationships of human Cytochrome P450 2C9 and implications in drug development. Curr Med Chem. 2009;16(27):3480-3675.
♦
УДК 616.155.191-079.4
O.M. Костюкееич ВИЗНАЧЕННЯ РІВНЯ ЕНДОГЕННОГО
ЕРИТРОПОЕТИНУ СИРОВАТКИ ДЛЯ ДИФЕРЕНЦІЙНОЇ ДІАГНОСТИКИ СПРАВЖНЬОЇ ПОЛІЦИТЕМІЇ ТА СИМПТОМАТИЧНИХ ЕРИТРОЦИТОЗІВ
ДНУ «Науково-практичний центр профілактичної та клінічної медицини» Державного управління справами науковий відділ внутрішньої медицини (зав. - д. мед. н. А.М. Кравченко)
Київ, 01133, Україна
SRI "Scientific and practical center of preventive and clinical medicine" the State Administration research department of internal medicine Kyiv, 01133, Ukraine e-mail: oksakost@gmail.com
Ключові слова: еритропоетин, справжня поліцитемія, симптоматичний еритроцитоз Key words: erythropoietin, polycythemia vera, secondary erythrocytosis
Реферат. Определение уровня эндогенного эритропоэтина сыворотки для дифференциальной диагностики истинной полицитемии и симптоматических эритроцитозов. Костюкевич О.М. В
представленной работе оценена возможность использования теста по определению уровня эндогенного эритропоэтина сыворотки (ЭПО) для дифференциальной диагностики истинной полицитемии (ИП) и вторичных симптоматических эритроцитозов (СЭ), определена чувствительность и специфичность определения субнормального уровня данного цитокина в качестве маркера истинной полицитемии ИП. Также проанализирована связь уровня эндогенного эритропоэтина ЭПО и показателей обмена железа. Обследовано 88 больных с истинной полицитемией ИП и 119 пациентов с симптоматическими эритроцитозами СЭ. Выявлено достоверное снижение концентрации ЭПО в группе больных с ИП, средний уровень которого составлял: 6,38 і 0,84 мМо/мл, против 17,98 і 2,48 мМО/мл у пациентов с СЭ (р<0,01) и 9,81 і 0,58 мМО/мл у лиц контрольной группы (р<0,01). Повышение уровня ЭПО выше нормы зафиксировано у 28 (23,53%) пациентов с СЭ (23,53%), в группе больных с ИП и среди лиц контрольной группы - не наблюдалось (ф*эмп = 4,355, р<0,01). Снижение уровня ЭПО достоверно чаще наблюдалось при ИП (у 84,09% больных) нежели при СЭ (11,76% пациентов) при СЭ (ф*эмп = 5,218, р<0,01). В контрольной группе уменьшение концентрации ЭПО ниже референтных значений не наблюдалось зафиксировано. Нормальный уровень ЭПО выявлен только у 14 (15,91%) пациентов с ИП (15,91%) против 77 (64,71%) с СЭ (ср*эмп = 4,578, р<0,01). У больных с ИП средний уровень ферритина соответствовал 57,41 і 9,74 нг/мл, в группе пациентов при ИП против СЕ - 199,77 і 14,32 нг/мл при СЭ (р<0,01). У больных с ИП достоверно чаще у большего числа больных с ИП, чем у пациентов с СЕ, отмечено снижение уровня ферритина сыворотки (31,81% против 7,56%, у*эмп = 4,438, р<0,01). Повышение уровня ферритина чаще наблюдалось у пациентов с СЭ (15,12%) нежели у больных с ИП (4,54%) (при ИП у*эмп =2,453, р<0,01). Чувствительность теста с определением сниженного уровня ЭПО для диагностики ИП составила 84,1%, специфичность - 87,4%, прогностическая ценность положительного результата - 83,1%, прогностическая ценность отрицательного результата - 88,1%. У
