CC BY
53
Раздел 6. Наследственные заболевания и врожденные пороки развития
ки (более 5 млн пн), так и вариации числа копий последовательностей ДНК (СЫУ) и однонуклеотидные полиморфные изменения последовательности ДНК ^ЫР). В настоящее время для определения причины заболевания на геномном уровне используются различные технологии, наиболее распространенными из которых являются полногеномные методы; в частности, молекулярное кариотипирование. Однако степень патогенности выявленных вариаций генома можно сделать только при помощи использования инновационных биоинформатических технологий. Большое количество информации, собранное на интернет-ресурсах, позволяет уточнить функциональные особенности (онтологию) как отдельного гена, так и целой генной сети за счёт анализа последовательности кодируемого белка и моделирования молекулярных процессов, инициированных геномным изменением. Исследуя группу из 350 детей с недифференцированными формами умственной отсталости и врожденными пороками развития методом молекулярного кариотипирования, мы выявили делеции и дупликации размером более 500 тыс. пн в 25,5% случаев. Используя биоинформатические алгоритмы, мы выделили патогенные и потенциально патогенные СЫУ у 61% детей без крупных нарушений генома, а также 24 гена (AFF2, AKT3, АЯ, ATRX, АГХЮ, CDKL5, ЕР300, ЕРНЛ3, FLNЛ, FMRI, ОРС3, HDЛC4, ШЛС9, НЕХВ, МАРТ, МЕСР2, ОРШ1, RBFOXI, ЯХЯВ, 8НШК3, БМС1А, ТБС1, Ш1, ШАР), вовлеченных в СЫУ и хромосомные перестройки, которые ассоциированы с редкими геномными заболеваниями. Примечательно, что определение генов и процессов-кандидатов позволяет идентифицировать молекулярный механизм заболевания и, как следствие, в некоторых случаях предложить терапевтическое вмешательство (Iourov е! а1., 2015). Таким образом, генетическая диагностика редких геномных заболеваний необходима не только для определения причины заболеваний, но и для разработки терапевтических стратегий. Работа поддержана грантами РФФИ (проекты № 16-54-76016 ЭРА_а и № 17-04-01366 А).
ГЕНОМИКА АУТИЗМА: СОВРЕМЕННЫЕ ИНТЕРПРЕТАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ПОИСКА МОЛЕКУЛЯРНЫХ МЕХАНИЗМОВ НАРУШЕНИЯ ПСИХИКИ У ДЕТЕЙ
Юров И.ЮУ-3, Ворсанова С.Г.1-2-4, Зеленова М.А.12, Васин К.С.12, Ратников А.М.2, Юров Ю.Б.12 4 'Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, г. Москва
2ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», г. Москва;
3ГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования
Минздрава России, г. Москва;
4ГБОУ ВПО «Московский городской психолого-
педагогический университет», г. Москва.
Современные генетические исследования ау-тистических расстройств основаны на результатах полногеномного анализа. В связи с этим в настоящее время особо остро стоит вопрос об интерпретации полученного массива «больших геномных данных» (big genomic data). Соответствующая интерпретация невозможна без применения биоинформатических технологий. Приоритизация генов и процессов-кандидатов в настоящее время является одним из наиболее перспективных платформ для создания интерпретационных технологий выявления патогенных изменений генома. Для определенных синдромов и нарушений (аномалий) органов (систем органов) характерны различные типы перестроек. Так, выявлено, что при нарушениях функционирования головного мозга, наблюдаемых при расстройствах аутистического спектра и умственной отсталости, патогенные вариации числа копий последовательностей ДНК (CNV) встречаются чаще, чем однонуклеотидные полиморфные изменения последовательности ДНК (SNP) с явным функциональным последствием. Для определения патогенного значения CNV нами были разработаны оригинальные технологии приоритизации генов и процессов-кандидатов, состоящие из 7 стадий. Первая стадия: оценка рекуррентности и патогенности CNV с помощью внутренних и внешних баз данных, а также выделение генов, локализованных в перестроенных участках; анализ информации относительно функций и ассоциированных заболеваний, связанных с перестроенными генами. Вторая стадия: идентификация патогенных (потенциально патогенных) CNV; анализ экспрессии генов, расположенных в перестроенных участках; и анализ функциональных особенностей генов, экспрессирующихся в различных областях головного мозга. Третья стадия: формирование инте-рактомных сетей белков, кодируемых перестроенными генами. Четвертая стадия: анализ взаимодействия между всеми перестроенными генами, составление единого интерактома. Пятая стадия: кластерный анализ молекулярных и клеточных процессов, в которые вовлечены отдельные части единого интерактома. Шестая стадия: ранжирование полученных геномных сетей в соответствии с их принадлежностью к тем или иным кластерам молекулярных и клеточных процессов. Седьмая стадия: приоритизация геномных сети в соответствии с их функциональными (онтологическими) свойствами. Полученные кластеры процессов рассматриваются в качестве элементов патогенетических каскадов, являющихся механизмами нарушений психики при аутистических расстройствах у детей. Работа поддержана грантами РФФИ (проекты № 1654-76016 ЭРА_а и № 17-04-01366 А).
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 2017; 62:(4) ROSSIYSKIY VESTNIK PERINATOLOGY IPEDIATRII, 2017; 62:(4)
