CC BY
0
ГЕНОГЕОГРАФИЯ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫХ ДНК-МАРКЕРОВ CYP2C19 СУПЕРСЕМЕЙСТВА ЦИТОХРОМОВ В НАРОДОНАСЕЛЕНИИ РОССИИ И СОПРЕДЕЛЬНЫХ СТРАН
Е. В. Балановская1 Ш. П. Абдулаев2, И. О. Горин1, Р. О. Белов1, Е. А. Мукатдарова1, В. Ю. Пылёв1,3
1 Медико-генетический научный центр имени Н. П. Бочкова, Москва, Россия
2 Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России, Москва, Россия
3 Биобанк Северной Евразии, Москва, Россия
Генетическое тестирование каждого пациента для выявления носительства фармакогенетических маркеров проблемно для системы здравоохранения. Но знание частоты встречаемости фармакогенетически важных генов позволяет принимать решение о терапии в зависимости от этнической принадлежности пациента. Одним из наиболее значимых является ген цитохрома ОУР2С19, участвующий в биотрансформации широкого спектра лекарственных препаратов. Целью работы было выявить частоты встречаемости основных вариантов СУР2С19 и паттерны их пространственной изменчивости в народонаселении России. На основе созданной коллективом базы данных «Фармакогенетика популяций России и сопредельных стран» получены частоты вариантов СУР2С19 *1, *2, *3, *17 и частоты их генотипов: *1 — 53 популяции, п = 2261 образец; *2 — 79 популяций, п = 6346; *3 — 92 популяции, п = 7517; *17 — 35 популяций, п = 3313. Создан картографический атлас, включающий карты частоты вариантов *1, *2, *3, *17, их корреляционные карты и карты частоты их генотипов. Представлены конкретные данные о частотах вариантов СУР2С19 и их фармакогенетически значимых генотипах в основных этнических группах России. Картографический атлас дает прогноз частоты значимых вариантов СУР2С19 и их генотипов для народов, информация о которых пока отсутствует. Геногеография *1 и *2 характеризуется схожим паттерном: совмещение долготного тренда роста частоты с запада на юго-восток и широтного роста частоты с севера на юг в азиатской части региона. Вариант *3 отличается четкостью долготного вектора роста частоты от 0 на западе до мирового максимума частоты в Приамурье. Вариант *17 имеет выразительный долготный тренд с противоположным вектором падения частоты с запада на юго-восток. Корреляционные карты указывают регионы, в которых нарушено сходство между основными паттернами.
Ключевые слова: фармакогенетика, СУР2С19, ДНК-маркеры, генофонд, геногеография, картографический атлас, Россия, Северная Евразия, популяции Финансирование: РНФ №21-14-00363 (биоинформатический, статистический и картографический анализ) и Государственного задания Министерства науки и высшего образования РФ для Медико-генетического научного центра имени академика Н. П. Бочкова (генеалогический анализ, интерпретация результатов).
Благодарности: авторы благодарят всех доноров образцов, принимавших участие в исследовании, и АНО «Биобанк Северной Евразии» за предоставление коллекций ДНК.
Вклад авторов: Е. В. Балановская — анализ данных, написание текста, руководство исследованием; Ш. П. Абдулаев — описание фармакогенетических маркеров; И. О. Горин — биоинформатический анализ; Р. О. Белов — оформление статьи; Е. А. Мукатдарова — работа с базой генеалогических данных; В. Ю. Пылёв — статистический анализ, картографический анализ.
Соблюдение этических стандартов: исследование одобрено этическим комитетом ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени Н. П. Бочкова» (протокол № 1 от 29 июня 2020 г.); все участники подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Для корреспонденции: Елена Владимировна Балановская
ул. Москворечье, д. 1, 115522, г. Москва, Россия balanovska@mail.ru
Статья получена: 18.09.2023 Статья принята к печати: 18.10.2023 Опубликована онлайн: 31.10.2023 DOI: 10.240757vrgmu.2023.039
GENE GEOGRAPHY OF PHARMACOGENETICALLY SIGNIFICANT CYP2C19 CYTOCHROME SUPERFAMILY DNA MARKERS IN THE POPULATIONS OF RUSSIA AND NEIGHBORING COUNTRIES
Balanovska EV1 Abdulaev ShP2, Gorin IO1, Belov RO1, Mukatdarova EA1, Pylev VYu1'3
1 Research Centre for Medical Genetics, Moscow, Russia
2 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia
3 Biobank of North Eurasia, Moscow, Russia
Genetic testing of each patient aimed at detecting the pharmacogenetic marker carrier state is challenging for healthcare system. However, knowledge about the frequencies of pharmacogenetically important genes enables making decisions about treatment based on the patient's ethnicity. The CYP2C19 cytochrome gene involved in biotransformation of a broad spectrum of drugs is one of the most important. The study was aimed to determine the frequencies of major CYP2C19 variants and the patterns of their spatial variability in the population of Russia. The database Pharmacogenetics of the Population of Russia and Neighboring Countries created by the research team was used to determine frequencies of the CYP2C19 *1, *2, *3, *17variants and their genotypes: *1 - 53 populations, n = 2261 samples; *2 — 79 populations, n = 6346; *3 — 92 populations, n = 7517; *17 — 35 populations, n = 3313. We have created a cartographic atlas that includes the *1, *2, *3, *17 frequency maps, correlation maps, and genotype frequency maps. Specific data on the frequencies of CYP2C19 variants and their pharmacogenetically significant genotypes in the major ethnic groups of Russia are provided. The cartographic atlas enables prediction of frequencies of significant CYP2C19 variants and their genotypes in the peoples, information about which is currently missing. The *1 and *2 variants gene geography is characterized by similar pattern: the combination of longitudinal trend of frequency increase from west to southeast and latitudinal variability of frequency increase from north to south in the Asian part of the region. Variant *3 is characterized by the clear longitudinal vector of frequency increase from 0 in the west to the world's maximum in the Amur region. Variant *17 shows a pronounced longitudinal trend with the opposrtely directed vector of frequency decrease from west to southeast. The correlation maps indicate regions, where the similarity between core patterns is disrupted. Keywords: pharmacogenetics, CYP2C19, DNA markers, gene pool, gene geography, cartographic atlas, Russia, North Eurasia, populations Funding: the study was supported by the Russian Science Foundation grant № 21-14-00363 (bioinformatics, statistical and cartographic analysis), State Assignment of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation for the Research Centre for Medical Genetics (genealogical analysis, interpretation of the results).
Acknowlegements: the authors would like to thank all sample donors, who took part in the study, and Biobank of North Eurasia for access to DNA collections. Author contribution: Balanovska EV — data analysis, manuscript writing, research management; Abdulaev ShP — discriptions of pharmacogenetic markers; Gorin IO — bioinformatics analysis; Belov RO — manuscript formatting; Mukatdarova EA — working with genealogical database; Pylev VYu — statistical analysis, cartographic analysis.
Compliance with ethical standards: the study was approved by the Ethics Commitee of the Research Centre for Medical Genetics (protocol № 1 of 29 June 2020); all subjects submitted the informed consent to study participation.
[X] Correspondence should be addressed: Elena V. Balanovska Moskvorechye, 1, 115522, Moscow, Russia; balanovska@mail.ru Received: 18.09.2023 Accepted: 18.10.2023 Published online: 31.10.2023 DOI: 10.24075/brsmu.2023.039
Эффективность и безопасность терапии с применением лекарственных препаратов (ЛП) во многом зависят от индивидуальных различий между пациентами. Это становится важной проблемой современной фармакотерапии, поскольку до 50% индивидуальной вариабельности фармакологического ответа может зависеть от генетического статуса организма. Выбор ЛП и подбор их доз с учетом молекулярно-генетических особенностей пациента составляют предмет изучения фармакогенетики [1, 2], цель которой — поиск эффективной и безопасной дозы ЛП для данного пациента [3].
Одним из фармакогенов, детально изученных с клинической точки зрения, является суперсемейство цитохромов СУР450, в котором ген СУР2С19 отличается высоким полиморфизмом. Фермент СУР2С19 участвует в биотрансформации широкого спектра ЛП, включая клопидогрел, омепразол, лансопразол, пропранолол, диазепам, имипрамин и некоторые другие антидепрессанты
[4]. Показано, что СУР2С19*2 и СУР2С19*3 ассоциированы со снижением метаболической активности фермента
[5], а СУР2С19*17 (гз12248560) — с ускоренным метаболизмом субстратов фермента [5]. Ярким примером ЛП с разработанными клиническими рекомендациями по коррекции схемы и дозы терапии является клопидогрел. У носителей «нормального» генотипа *1/*1 его применяют в дозах в соответствии с инструкцией. Генотипы *1/*2, *1/*3, *2/*17, *3/*17 отличаются меньшим снижением агрегации тромбоцитов, чем в норме, и более высокой остаточной агрегацией тромбоцитов, а также увеличением риска возникновения сердечно-сосудистых событий. При накоплении в генотипе «медленных» аллелей (*2/*2, *2/*3, *3/*3) обнаруживается низкая эффективность клопидогрела и высокая остаточная реактивность тромбоцитов. Для группы «ультрабыстрых» метаболизаторов (*1/*17, *17/*17) характерно усиление антиагрегантной активности и снижение остаточной агрегации тромбоцитов, что может быть связано с риском развития кровотечений [5]. Частота носительства разных БЫР-маркеров СУР2С19 и ассоциированная с ними резистентность к клопидогрелу носит ярко выраженную этнорасовую гетерогенность
[6]: СУР2С19*2 встречается у 15% европеоидов, у 17% негроидов и значительно чаще у монголоидов Восточной Азии (31%). Противоположный тренд выявлен для СУР2С19*17: он широко распространен у европеоидов (22%) и редок (1,5%) у монголоидов Восточной Азии [6]. Вариант СУР2С19*3 редок — в среднем 1,4% в мировой популяции [6]. В русских популяциях СУР2С19*2 составляет около 11%, СУР2С19*3 — 0,34%, СУР2С19*17 — 27% [7].
Принципы прецизионной, превентивной и персонализированной медицины предполагают использование генетической информации при принятии клинических решений. Однако широкое применение фармакогенетического тестирования (ФГТ) в клинической практике имеет ряд ограничений. ФГТ все еще остается недоступной опцией в регионах с недостаточным финансированием системы здравоохранения. Немаловажную роль играет и время получения результатов ФГТ, что может быть актуально при оказании неотложной медицинской помощи [8].
Один из путей решения проблемы дает популяционная геногеография, выявляющая закономерности в распространении биомаркеров фармакогенетики [9-13]. Ее данные могут играть важную роль при принятии клинических решений в такой многонациональной стране, как Россия. Поэтому в России изучение
частоты носительства полиморфных генов является неотъемлемым условием развития и имплементации принципов персонализированной медицины. Изучение и выявление паттернов распределения значимых фармакогенетических маркеров среди населения России позволяют выделить этнические группы и регионы, где проведение ФГТ широкому контингенту пациентов может быть клинически и клинико-экономически выгодным решением: в таких регионах решение о необходимости ФГТ для персонализации терапии может быть принято в зависимости от этнической принадлежности пациента.
Цель данной работы — определить частоты встречаемости в народонаселении России основных ДНК-маркеров суперсемейства цитохромов CYP2C19 (*1, *2, *3, *17) и выявить тренды в их геногеографической изменчивости.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В работе проанализированы частоты вариантов CYP2C19*1, CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17 (далее обозначаемых как *1, *2, *3, *17) и их генотипов в коренном народонаселении Северной Евразии и других регионов. Эти четыре варианта (*1, *2, *3, *17) относятся к разным SNP-маркерам гена CYP2C19 и не являются аллелями одного SNP, их частоты рассчитаны с помощью программного обеспечения PLINK 1.9 [14] и Python 3. Вариант *1 является суммой 11 SNP «нормальных» вариантов. Из них в базах данных с репрезентативными частотами присутствовали 7 SNP, и частота *1 рассчитана как квадратный корень из суммы частот семи гомозигот. Частоты генотипов рассчитаны по частотам вариантов *1, *2, *3, *17, исходя из равновесия Харди-Вайнберга.
Для анализа использовали созданную коллективом базу данных «Фармакогенетика популяций России и сопредельных стран» и базу данных GG-base (популяции мира) [15], организованные в соответствии с [16] и изученные по различным панелям SNP-маркеров [9-13]. Популяции с выборкой n <25 образцов включены в крупные метапопуляции вместе с другими популяциями в соответствии с общностью их этногенеза или региона. Данные по народам Кавказа в масштабе Северной Евразии представлены четырьмя субрегиональными выборками. Суммарные выборки для SNP-вариантов гена CYP2C19 составили: *1 — n = 2261 образец; *2 — n = 6346; *3 — n = 7517; *17 — n = 3313. Результаты представлены и в табличном виде (частоты SNP-вариантов и их генотипов в 53 метапопуляциях 13 регионов мира), и в виде геногеографического атласа, включающего карты пространственной изменчивости частот SNP-маркеров, их генотипов и корреляционные карты, показывающие связь между географической изменчивостью частот всех SNP-маркеров. Приводятся следующие показатели изменчивости SNP-вариантов: q — частота варианта или генотипа; - — средняя частота; GST — межпопуляционные различия по данному варианту (GST является аналогом FST для двуаллельных случаев); HS — уровень гетерозиготности.
Геногеографические карты CYP2C19 построены с помощью программного обеспечения GeneGeo [17] методом средневзвешенной интерполяции со второй степенью весовой функции, радиусом влияния 1500 км для Северной Евразии и 5000 км для мира. В таблицах каждой популяции присвоен номер, который указан на картах, что позволяет четко индентифицировать и различать все изучаемые
популяции на картах. Для метапопуляций значение частоты признака проецировалось на все географические координаты входящих локальных популяций. Карты частот генотипов рассчитаны для каждого узла карты по значениям частоты в каждом узле на картах вариантов *1, *2*, *3, *17 в соответствии с равновесием Харди-Вайнберга. В специальном окне легенды каждой карты указаны ее статистические показатели: K — число исходных популяций для построения карты; min — минимальная частота признака; max — максимальная частота признака; avr — средняя частота признака; GST — межпопуляционные различия по данному признаку; HS — уровень гетерозиготности.
Корреляционные карты созданы методом плывущего окна размером 1100 км с применением рангового коэффициента Кэндалла. Показатель корреляции двух признаков рассчитывался для всех узлов, попадающих в заданное окно, и присваивался центральному узлу. Затем это окно сдвигалось на один узел и расчет повторялся. Таким образом проведен расчет значений корреляции для всех узлов сетчатой цифровой модели карты (81 259 узлов), на которой строится визуальное отображение корреляционных паттернов.
Ограничения исследования
Определенные ограничения исследования связаны с небольшой выборкой исследованных биообразцов в некоторых популяциях (объемы выборок указаны в табл. 1, 2).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Геногеография CYP2C19*1 (рис. 1; табл. 1, 2)
Знание геногеографии «нормального» варианта *1 (рис. 1) полезно для выявления закономерностей в изменчивости генотипов, важных для фармакотерапии.
Основной долготный тренд — увеличение частоты *1 с запада на юго-восток — сочетается с широтной изменчивостью в азиатской части региона. Средняя частота *1 (q = 0,58) намного выше, чем у вариантов *2, *3, *17 (0,04 < - < 0,15). Поэтому для сопоставимости всех карт (рис. 1-4) для варианта *1 использован общий для всех карт интервал частоты (0,125), но в ином ее диапазоне (0,41 < q < 0,75).
Долготный тренд падения частоты с запада на юго-восток сопровождается многими нарушениями. Низкие частоты (q < 0,44) сосредоточены не на западе региона, а в полосе, тянущейся от русских Вологодской и Костромской областей к народам Волго-Уральского региона, далее к южным русским популяциям и затем к народам Центрального и Восточного Кавказа. Второй центр низких частот обнаруживается на севере Дальнего Востока (0,37 < q < 0,45). Но при движении от него к югу частота резко возрастает до максимальных значений (0,70 < q < 0,78) у эвенков Охотского побережья и народов Амура. Народы Сибири отличаются большим генетическим разнообразием *1: в Восточной Сибири (якуты) и на юге Западной Сибири (сибирские татары) преобладают высокие частоты (0,61 < q < 0,66), которые снижаются (0,52 < q < 0,56) на севере Западной Сибири и в Южной Сибири.
Сочетание долготной и широтной изменчивости *1 еще ярче проявляется на карте «нормального» гомозиготного генотипа *1/*1 (рис. 1Б) и «медленной» гетерозиготы *1/*2 (рис. 1В). Для «ультрабыстрой» гетерозиготы *1/*17 (рис. 1Д),
связанной с риском развития кровотечении, характерен очень четкий, но противоположный вектор: падение частоты с запада (я = 0,40) на восток (я = 0).
Геногеография CYP2C19*2(рис. 2; табл. 1, 2)
Геногеографическая изменчивость варианта *2 сходна с *1. При значительно меньших частотах (0 < я < 0,43, с- = 0,15; рис. 2А) вновь обнаруживается наложение двух трендов. Основной тренд вновь долготный с повышением частоты *2 с запада на юго-восток, где основной максимум приходится на Центральную Азию (0,20 < я < 0,31) с всплеском частоты в Приамурье (я = 0,43). Широтный тренд проявляется в Сибири: увеличение частоты *2 с севера к Центральной Азии. Оба тренда изобилуют нарушениями.
В европейской части анализируемого ареала на северо-западе обнаруживается дополнительный максимум частоты *2 (0,19 < я < 0,24) у вепсов, саамов, северных карел, финнов-ингерманландцев. Частоты выше средней (0,17 < я < 0,18) обнаруживаются и у народов, говорящих на индоевропейских языках: на Русском Севере и на западе европейской части региона (Балканы, Белоруссия, запад России, Молдавия, Украина).
В русских популяциях частота *2 меняется в широком диапазоне (0,02 < я < 0,18, - = 0,12). В Приуралье при - = 0,11 она варьирует в более узких пределах (0,06 < я < 0,15). В Зауралье у обских угров обнаружены неожиданно большие различия между хантами (я = 0,05) и манси (я = 0,18). На Северном Кавказе частоты *2 варьируют в очень широком диапазоне: от я = 0,08 в Дагестане до я = 0,19 у чеченцев и ингушей. Вполне ожидаемое повышение частоты у калмыков (я = 0,26) обусловлено сохранением у них генетической памяти о центральноазиатской прародине.
В азиатской части региона тренд становится широтным: частота возрастает при движении с севера на юг. Ареал популяций с низкими значениями частоты огромен — от хантов на западе (я = 0,05) до Камчатки (я = 0,07) и Чукотки (я = 0) на востоке. На юг он простирается до Южной Сибири (я = 0,05) и Прибайкалья (я = 0,06). Повышение частоты отмечено у бурят и якутов (я = 0,16). Центральноазиатский максимум на западе охватывает дунган, киргизов и уйгуров (я = 0,25), монголов, северных алтайцев и шорцев (я = 0,22), сибирских татар и узбеков (я = 0,20). В Приамурье у нанайцев, орочей и эвенков частота *2 ниже (0,18 < я < 0,19), но дает неожиданно резкий всплеск в объединенной популяции наиболее древних народов Дальнего Востока — негидальцев, нивхов и ульчей (я = 0,43).
Геногеография фармакогенетически значимых генотипов *2/*2 (рис. 2Б) и *2/*3 (рис. 2Г) однообразна. Гомозигота, меняясь в широких пределах (0 < я < 0,19), распространена по всему региону с низкой частотой (с- = 0,03), незначительно возрастая к Центральной Азии и достигая максимума на Дальнем Востоке. Гетерозигота *2/*3 практически отсутствует в Европе, на Урале и в Западной Сибири, достигая невысоких частот (я = 0,07) в Монголии и в Приамурье.
Геногеография CYP2C19*3 (рис. 3; табл. 1, 2)
Пространственная изменчивость варианта *3 отличается от предыдущих намного более ярко выраженным трендом (рис. 3А). Поэтому уровень межпопуляционных различий у них такой же (0ЗТ = 0,02), несмотря на огромные различия как в показателях гетерозиготности вариантов *3 (И3 = 0,04)
40° 60' 80* 100' 120° 140' 160°
Частота встречаемости ЭИР-варианта СУР2С19*1
1 популяциях коренного населения Северной Евразии
160*_im-
ш v4*
Рис. 1. Пространственная изменчивость СУР2С19*1 в коренном народонаселении России и сопредельных стран. А. Геногеография частоты БЫР-варианта СУР2С19*1. Б. Геногеография частоты генотипа *1/*1. В. Геногеография частоты генотипа *1/*2. Г. Геногеография частоты генотипа *1/*3. Д. Геногеография частоты генотипа *1/*17
и *2 (И3 = 0,13), так и в размахе их частот (для *3 — 0 < я < 0,1; для *2 — 0 < я < 0,4).
При этом максимальные частоты *3 вновь сосредоточены на юго-востоке региона (0,08 < я < 0,12) в Забайкалье, у монголов-халха и в Приамурье. Некоторое повышение частоты проявляется у охотских эвенков и
чукчей (я = 0,06), продолжаясь на запад до ряда народов Южной Сибири (0,06< я <0,07) и Центральной Азии (0,05 < я < 0,06). Исключением из этой закономерности является резкое повышение частоты у манси (я = 0,12).
В европейской части региона вариант *3 или отсутствует, или крайне редок. В славянских популяциях
Таблица 1. Частоты БИР-вариантов СУР2С19*1, *2, *3, 17 в коренном народонаселении России и мира
Регион Номер на карте Популяция CYP2C19*1 CYP2C19*2 CYP2C19*3 CYP2C19*17
- ГВ4244285 ГВ4986893 гв12248560
П Частота П Частота П Частота п Частота
ЕВРОПА ЗАРУБЕЖНАЯ 1 Белорусы 33 0,577 50 0,170 50 0,020 19 0,290
2 Восточная Европа (гагаузы, литовцы, македонцы) 21 0,535 - - - - - -
3 Народы Балкан северные (венгры, румыны, словенцы) - - - - 51 0 - -
4 Народы Балкан центральные (боснийцы, косовары, сербы, хорваты, черногорцы) - - - - 80 0,013 - -
5 Народы Балкан южные (болгары, греки, македонцы) - - 70 0,171 129 0 - -
6 Народы Европы - - 503 0,145 503 0 - -
7 Народы Молдавии (гагаузы, молдаване) - - 20 0,175 20 0 - -
8 Народы Северной Европы (латыши, литовцы, шведы) - - - - 34 0 - -
9 Народы Центральной Европы (немцы, поляки, словаки) - - - - 45 0 - -
10 Народы Южной Европы (испанцы, итальянцы) - - - - 36 0 - -
11 Народы Южной Европы (македонцы) - - - - - - 49 0,153
12 Украинцы (восточные) - - - - - - 64 0,320
13 Украинцы (западные) 31 0,475 58 0,103 58 0 - -
14 Украинцы (западные, центральные) - - - - - - 37 0,284
15 Украинцы (северо-восточные) - - 65 0,154 70 0,043 - -
16 Украинцы (центральные, восточные) 47 0,505 - - - - - -
17 Украинцы (центральные, юго-восточные) - - 70 0,114 72 0 - -
СЕВЕР ЕВРОПЕЙСКОЙ ЧАСТИ РОССИИ 18 Вепсы - - 37 0,189 38 0,013 - -
19 Водь, ижора - - 46 0,141 47 0 - -
20 Западные финноязычные народы (вепсы, водь, ижора, финны-ингерманландцы) 32 0,612 - - - - 70 0,236
21 Карелы (северные, тверские, южные) 26 0,519 - - - - 103 0,238
22 Карелы (тверские) - - 78 0,108 78 0 - -
23 Карелы (северные), саамы - - 20 0,200 21 0 - -
24 Карелы (южные) - - 50 0,100 53 0 - -
25 Русские Архангельской области (Красноборский, Ленский районы) 29 0,557 - - - - - -
26 Русские Архангельской области (Красноборский район) - - 57 0,114 57 0 - -
27 Русские Архангельской области (Лешуконский, Мезенский районы) - - 31 0,177 34 0 - -
28 Русские Архангельской области (Лешуконский, Пинежский, Мезенский районы) 36 0,500 - - - - - -
29 Русские Архангельской области (Пинежский район) - - 65 0,115 65 0 - -
30 Русские Архангельской области (поморы Зимнего, Летнего, Онежского берегов) 27 0,544 52 0,183 55 0,027 - -
31 Русские северные (Архангельская, Костромская области) - - - - - - 46 0,272
32 Русские северные (Пинежский район Архангельской области) - - - - - - 45 0,322
33 Русские северные (поморы, Мезенский, Лешуконский районы Архангельской области) - - - - - - 40 0,300
34 Финны-ингерманландцы - - 29 0,207 33 0 - -
ЦЕНТР И ЮГ ЕВРОПЕЙСКОЙ ЧАСТИ РОССИИ 35 Казаки (донские, кубанские, некрасовские, терские) 37 0,435 59 0,085 59 0 - -
36 Калмыки 36 0,667 36 0,264 36 0,028 - -
37 Русские Белгородской, Курской, Орловской областей 28 0,500 59 0,093 59 0,008 - -
38 Русские Брянской, Смоленской, Тверской областей 42 0,577 62 0,177 62 0 - -
39 Русские Вологодской, Костромской областей 35 0,378 53 0,075 54 0 - -
40 Русские Воронежской, Тамбовской областей 24 0,677 42 0,143 42 0 - -
41 Русские Калужской, Рязанской областей 32 0,468 47 0,096 47 0 - -
42 Русские Нижегородской, Ярославской областей 29 0,322 - - - - - -
43 Русские Нижегородской области - - 28 0,018 28 0 - -
44 Русские Новгородской, Псковской областей 43 0,550 71 0,127 72 0 - -
45 Русские Ярославской области - - 68 0,132 68 0,015 - -
46 Русские северо-запада (Новгородская, Псковская области) - - - - - - 34 0,309
47 Русские центральные (Нижегородская, Смоленская, Тверская, Ярославская области) - - - - - - 59 0,314
48 Русские южные (Белгородская, Воронежская, Калужская, Курская, Орловская, Рязанская, Тамбовская области) - - - - - - 70 0,293
СЕВЕРНЫЙ КАВКАЗ, КРЫМ, ЗАКАВКАЗЬЕ 49 Западный Кавказ и Крым (Адыгея, Кабардино-Балкария, Карачаево-Черкесия, народы Крыма) 107 0,502 390 0,112 390 0,001 264 0,178
50 Центральный Кавказ (Осетия, Ингушетия, Чечня) 78 0,464 328 0,136 328 0,020 244 0,158
51 Восточный Кавказ (Дагестан) 129 0,452 655 0,079 1003 0,004 648 0,201
52 Закавказье (Азербайджан, Армения, Грузия) 123 0,494 181 0,124 202 0,007 45 0,300
ВОЛГО-УРАЛЬСКИЙ РЕГИОН 53 Башкиры (северные, западные) - - 63 0,127 63 0,016 - -
54 Башкиры (юго-восточные) - - 37 0,135 37 0,014 - -
55 Башкиры (суммарно) 44 0,584 - - - - 52 0,240
56 Коми-пермяки (северные) - - 76 0,145 80 0,006 - -
57 Коми-пермяки (юго-восточные) - - 80 0,144 81 0 - -
58 Коми-пермяки (юго-западные) - - 51 0,137 51 0 - -
59 Коми-пермяки (суммарно) - - - - - - 141 0,252
60 Коми (коми-пермяки, коми-зыряне) 49 0,495 - - - - - -
61 Марийцы (горные) - - 52 0,106 52 0,038 - -
62 Марийцы (луговые) - - 76 0,059 77 0,006 - -
63 Марийцы (суммарно) 31 0,440 - - - - 83 0,313
64 Народы Мордовии (мокша, шокша) - - 72 0,125 72 0 - -
65 Народы Мордовии (эрзя) - - 86 0,099 90 0 - -
66 Народы Мордовии (суммарно) 56 0,463 - - - - - -
67 Ногайцы (астраханские, кубанские, ставропольские, караногайцы) 34 0,642 34 0,1912 35 0,043 - -
68 Татары Поволжья (казанские, астраханские) 26 0,392 83 0,157 84 0,054 - -
69 Татары Поволжья (мишари, кряшены) 29 0,455 79 0,127 79 0,006 - -
70 Татары Поволжья (казанские, кряшены, мишари) - - - - - - 95 0,221
71 Удмурты - - - - - - 47 0,170
72 Удмурты, бесермяне 51 0,594 112 0,121 113 0,018 - -
73 Чуваши (анат енчи) - - 79 0,089 79 0,006 - -
74 Чуваши (анатри, вирьял) - - 55 0,109 55 0 - -
75 Чуваши (суммарно) 34 0,594 - - - - 89 0,281
ЗАПАДНАЯ И СРЕДНЯЯ СИБИРЬ 76 Буряты (Бурятии, Забайкальского края, Иркутской области) 32 0,661 41 0,171 41 0,061 - -
77 Манси - - 40 0,180 40 0,125 - -
78 Народы Западной Сибири (манси, ненцы, ханты) 59 0,521 - - - - - -
79 Ненцы - - 21 0,119 21 0 - -
80 Татары сибирские (барабинские, тобольские, заболотные) 48 0,661 49 0,235 49 0,051 - -
81 Татары сибирские (тюменско-туринские) 35 0,609 45 0,144 45 0,033 - -
82 Угры (манси, ханты) - - - - - - 40 0,200
83 Ханты - - 56 0,054 56 0,009 - -
84 Чукчи - - 35 0 35 0,057 15 0,033
85 Эвенки (байкальские) - - - - - - 29 0,052
86 Эвенки (байкальские), хамнигане 25 0,566 50 0,060 51 0,088 - -
87 Якуты 39 0,599 41 0,159 41 0,037 - -
ЮЖНАЯ СИБИРЬ 88 Алтайцы, шорцы 56 0,655 - - - - 50 0,120
89 Алтайцы северные, шорцы - - 59 0,220 59 0,068 - -
90 Алтайцы южные - - 48 0,156 48 0,042 - -
91 Тофалары - - 29 0,052 29 0 - -
92 Тувинцы, тофалары 62 0,381 - - - - 53 0,075
93 Тувинцы (северные) - - 43 0,047 43 0,047 - -
94 Тувинцы (центральные, южные) - - 41 0,049 41 0,024 - -
95 Хакасы 32 0,559 32 0,141 32 0,063 - -
ДАЛЬНИЙ ВОСТОК 96 Ительмены 29 0,371 29 0,069 29 0 - -
97 Коряки - - 60 0,075 60 0,042 - -
98 Коряки, чукчи 35 0,447 - - - - - -
99 Нанайцы - - 73 0,185 74 0,115 47 0
100 Народы Амура (нанайцы, нивхи, ульчи, негидальцы) 49 0,782 - - - - - -
101 Народы Амура (нивхи, ульчи, негидальцы) - - 30 0,433 30 0,083 - -
102 Народы Камчатки - - - - - - 36 0,028
103 Эвенки, эвены (охотские) - - - - - - 25 0
104 Эвенки (охотские), орочи 25 0,693 34 0,177 35 0,057 - -
105 Эвены (охотские, камчатские) 31 0,596 58 0,112 58 0,078 - -
ЦЕНТРАЛЬНАЯ И ВОСТОЧНАЯ АЗИЯ 106 Дунгане, уйгуры - - 34 0,250 34 0,059 - -
107 Казахи - - 55 0,164 55 0,045 46 0,141
108 Киргизы 43 0,682 51 0,245 51 0,049 - -
109 Народы Восточной Азии - - 504 0,312 504 0,056 504 0,015
110 Народы Монголии (не халха) 70 0,655 94 0,218 94 0,032 - -
111 Народы Монголии (халха) 58 0,731 67 0,224 68 0,088 - -
112 Народы Памира (ваханцы, ринцы, горанцы, шугнанцы, рушанцы, бартангцы, ванчцы, шахдаринцы, язгулямцы) 30 0,548 - - - - 45 0,133
113 Народы Памира (северные) - - 44 0,159 44 0 - -
114 Народы Памира (южные) - - 33 0,106 33 0 - -
115 Народы Средней Азии (казахи, каракалпаки, туркмены) 30 0,516 - - - - - -
116 Народы Средней Азии (каракалпаки, киргизы, таджики, узбеки) - - - - - - 24 0,146
117 Народы Таджикистана (таджики, ягнобцы) 41 0,469 50 0,140 50 0 - -
118 Народы Центральной Азии (дунгане, монголы, уйгуры) - - - - - - 55 0,100
119 Туркмены, каракалпаки - - 30 0,133 30 0,033 - -
120 Узбеки 38 0,628 40 0,200 40 0,038 - -
ЮЖНАЯ АЗИЯ 121 Народы Южной Азии (пания, пуштуны, сакилли, северные каннади, хазарейцы) - - - - 26 0 - -
122 Народы Южной Азии (ладакх, тибетцы, фарси) 15 0,365 15 0,067 15 0 - -
ЗАПАДНАЯ АЗИЯ 123 Арабы - - - - 50 0
124 Евреи-ашкенази - - - - 29 0 - -
125 Евреи - - - - 176 0,003 - -
126 Народы Анатолии, Леванта - - - - 55 0 - -
АФРИКА 127 Народы Африки - - - - 41 0 - -
АМЕРИКА 128 Народы Америки - - - - 39 0 - -
129 Народы Гренландии - - - - 39 0 - -
заметная частота обнаружена только у белорусов, русских Геногеография фармакогенетически значимых генотипов Архангельской области (q = 0,03), русских Ярославской рассмотрена в других разделах (для *2/*3 см. рис. 2Г; для области, а также на Центральном Кавказе (q = 0,02). 3/*17 см. рис. 4Г).
Частота встречаемости ЭИР-варианта CYP2C19*2
1 популяциях коренного населения Северной Евразии
ЩР
ш
■ - ¡шан
кШ
А /1 шшщ
Рис. 2. Пространственная изменчивость CYP2C19*2 в коренном народонаселении России и сопредельных стран. А. Геногеография частоты SNP-варианта CYP2C19'2. Б. Геногеография частоты генотипа *2/*2. В. Геногеография частоты генотипа *2/*1. Г. Геногеография частоты генотипа *2/*3. Д. Геногеография частоты генотипа *2/*17
В целом для варианта *3 характерно постепенное возрастание частоты от нулевых значений на западе Северной Евразии до небольшой частоты (я = 0,12) на востоке и юго-востоке региона. Однако эти невысокие частоты оказываются максимальными в мировом масштабе (рис. 5А): высокие мировые частоты сосредоточены в Восточной Азии с максимумом в Приамурье.
Геногеография CYP2C19*17(рис. 4; табл. 1, 2).
Тренд изменчивости варианта *17 выражен намного ярче и противоположен по направлению вектора: закономерное падение частоты от максимальных значений (q = 0,32) на западе Северной Евразии до нулевой частоты на востоке и юго-востоке региона. Столь четкая изменчивость даже
Таблица 2. Частоты генотипов СУР2С19 в коренном народонаселении России и мира
Регион Популяция Генотип СУР2С19
*1/*1 *1/*2 *1/*3 *1/*17 *2/*2 *2/*3 *2/*17 *3/*3 *3/*17 *17/*17
n Частота n Частота n Частота n Частота n Частота n Частота n Частота n Частота n Частота n Частота
ЕВРОПА ЗАРУБЕЖНАЯ Белорусы 33 0,333 33 0,196 33 0,023 19 0,334 50 0,029 50 0,007 19 0,098 50 0 19 0,012 19 0,084
Восточная Европа 21 0,286 21 0,184 21 0 21 0,164 90 0,030 90 0 49 0,053 149 0 49 0 49 0,023
Народы Балкан северные 51 0
Народы Балкан центральные 80 0
Народы Европы (суммарно) 503 0,021 503 0 503 0
Народы Северной Европы 34 0
Народы Центральной Европы 45 0
Народы Южной Европы 36 0
Украинцы 78 0,243 78 0,123 78 0,015 78 0,303 193 0,015 193 0,004 101 0,076 200 0 101 0,009 101 0,094
СЕВЕР ЕВРОПЕЙСКОЙ ЧАСТИ РОССИИ Западные финноязычные народы 32 0,375 32 0,213 32 0,005 32 0,288 112 0,030 112 0,001 70 0,082 118 0 70 0,002 70 0,056
Карелы,саамы 26 0,269 26 0,122 26 0 26 0,247 148 0,014 148 0 103 0,056 152 0 103 0 103 0,057
Русские северные 92 0,282 92 0,150 92 0,008 92 0,316 205 0,020 205 0,002 131 0,084 211 0 131 0,004 131 0,089
ЦЕНТР И ЮГ ЕВРОПЕЙСКОЙ ЧАСТИ РОССИИ Казаки 37 0,189 37 0,074 37 0 59 0,007 59 0 59 0
Калмыки 36 0,445 36 0,352 36 0,037 36 0,070 36 0,015 36 0,001
Русские северо-восточные 35 0,143 35 0,057 35 0 53 0,006 53 0 54 0
Русские северо-западные 43 0,303 43 0,139 43 0 34 0,340 71 0,016 71 0 34 0,078 72 0 34 0 34 0,095
Русские центральные 71 0,224 71 0,123 71 0,006 59 0,297 158 0,017 158 0,002 59 0,081 158 0 59 0,004 59 0,098
Русские южные 84 0,290 84 0,116 84 0,004 70 0,315 148 0,012 148 0,001 70 0,063 148 0 70 0,002 70 0,086
СЕВЕРНЫЙ КАВКАЗ, КРЫМ, ЗАКАВКАЗЬЕ Западный Кавказ и Крым 107 0,252 107 0,112 107 0,001 107 0,179 390 0,012 390 0 264 0,040 390 0 264 0 264 0,032
Центральный Кавказ 78 0,215 78 0,126 78 0,018 78 0,146 328 0,018 328 0,005 244 0,043 328 0 244 0,006 244 0,025
Восточный Кавказ 129 0,204 129 0,072 129 0,004 129 0,181 655 0,006 655 0,001 648 0,032 1003 0 648 0,002 648 0,040
Закавказье 123 0,244 123 0,123 123 0,007 45 0,296 181 0,015 181 0,002 45 0,075 202 0 45 0,004 45 0,090
ВОЛГО-УРАЛЬСКИЙ РЕГИОН Башкиры 44 0,341 44 0,152 44 0,018 44 0,281 100 0,017 100 0,004 52 0,063 100 0 52 0,007 52 0,058
Коми 49 0,245 49 0,141 49 0,002 49 0,249 207 0,020 207 0,001 141 0,072 212 0 141 0,001 141 0,063
Марийцы 31 0,194 31 0,069 31 0,017 31 0,276 128 0,006 128 0,003 83 0,049 129 0 83 0,012 83 0,098
Народы Мордовии 56 0,214 56 0,103 56 0 158 0,012 158 0 162 0
Ногайцы 34 0,412 34 0,246 34 0,055 34 0,037 34 0,016 35 0,002
Татары Поволжья 55 0,181 55 0,121 55 0,026 55 0,188 162 0,020 162 0,009 95 0,063 163 0,001 95 0,014 95 0,049
Удмурты, бесермяне 51 0,353 51 0,143 51 0,021 47 0,202 112 0,015 112 0,004 47 0,041 113 0 47 0,006 47 0,029
Чуваши 34 0,353 34 0,115 34 0,004 34 0,334 134 0,009 134 0,001 89 0,055 134 0 89 0,002 89 0,079
ЗАПАДНАЯ И СРЕДНЯЯ СИБИРЬ Буряты 32 0,437 32 0,226 32 0,081 41 0,029 41 0,021 41 0,004
Народы севера Западной Сибири 59 0,271 59 0,113 59 0,049 40 0,208 117 0,012 117 0,010 40 0,043 117 0,002 40 0,019 40 0,040
Татары сибирские 83 0,409 83 0,254 83 0,056 94 0,039 94 0,017 94 0,002
Якуты 39 0,359 39 0,190 39 0,044 41 0,025 41 0,012 41 0,001
ЮЖНАЯ СИБИРЬ Алтайцы северные, шорцы 56 0,429 56 0,289 56 0,089 50 0,157 59 0,049 59 0,030 50 0,053 59 0,005 50 0,016 50 0,014
Алтайцы южные 48 0,024 48 0,013 48 0,002
Тувинцы, тофалары 62 0,145 62 0,037 62 0,007 53 0,058 113 0,002 113 0,001 53 0,007 113 0 53 0,001 53 0,006
Хакасы 32 0,312 32 0,157 32 0,070 32 0,020 32 0,018 32 0,004
ДАЛЬНИЙ ВОСТОК Ительмены 29 0,138 29 0,051 29 0 29 0,005 29 0 29 0
Коряки,чукчи 35 0,200 35 0,042 35 0,115 35 0,026 95 0,002 95 0,012 51 0,003 95 0,017 51 0,008 51 0,001
Народы Амура 49 0,612 49 0,402 49 0,165 47 0 103 0,066 103 0,054 47 0 104 0,011 47 0 47 0
Эвенкийские народы 81 0,380 81 0,135 81 0,094 54 0,034 142 0,012 142 0,017 54 0,006 144 0,006 54 0,004 54 0,001
ЦЕНТРАЛЬНАЯ И ВОСТОЧНАЯ АЗИЯ Народы Восточной Азии 504 0,097 504 0,035 504 0,009 504 0,003 504 0,002 504 0
Народы Памира 30 0,300 30 0,149 30 0 30 0,146 77 0,019 77 0 45 0,036 77 0 45 0 45 0,018
Народы Средней Азии 152 0,334 152 0,207 152 0,038 70 0,165 226 0,032 226 0,012 70 0,051 226 0,001 70 0,009 70 0,020
Народы Монголии 128 0,475 128 0,311 128 0,077 55 0,138 195 0,051 195 0,025 55 0,045 196 0,003 55 0,011 55 0,010
ЮЖНАЯ АЗИЯ Народы Южной Азии 15 0,133 15 0,049 15 0 15 0,004 15 0 41 0
ЗАПАДНАЯ АЗИЯ Арабы 50 0 50 0 0 0
Евреи 205 0
Народы Анатолии, Леванта 55 0
АФРИКА Народы Африки 41 0
АМЕРИКА Народы Америки 39 0
Народы Гренландии 39 0
при невысокой средней частоте (- = 0,13) приводит к показателю межпопуляционных различий (0ЗТ = 0,08), в 4 раза превышающему показатели для других вариантов.
Диапазон наибольших частот (0,27 < я < 0,32) включил 12 популяций из 35 изученных по этому БЫР-маркеру: все славянские популяции (белорусов, русских, украинцев), марийцев и чувашей Уральского региона, а также народы Закавказья.
Следующий интервал (0,20 < я < 0,25) объединил финноязычные народы (все западные финноязычные популяции и коми-пермяки), обских угров, тюрков Урала (башкир и поволжских татар), а также народы Дагестана.
Среди других популяций с частотами выше средней (0,13 < я < 0,18) обнаружены лишь две европейские популяции (удмурты и народы Южной Европы), а тренд смещается на юго-восток: наряду с популяциями Западного и Центрального Кавказа уже присутствуют народы Казахстана, Памира и Средней Азии.
Среди популяций с частотами ниже средней (0 < я < 0,12) уже встречаются только народы Азии: Южной Сибири (алтайцы, тофалары, тувинцы, шорцы), Байкальского региона (эвенки), Дальнего Востока (нанайцы, народы Камчатки, эвенки, эвены, чукчи), Восточной и Центральной Азии.
Оба генотипа «ультрабыстрых» метаболизаторов (*17/*17, рис. 4Б; *1/*17, рис. 4В), характеризуются тем же трендом изменчивости — четкого падения частоты с запада на восток. Но диапазон их изменчивости различен: для варианта *17/*17 он мал (0 < я < 0,10), а для *1/*17 в 4 раза выше (0 < я < 0,40).
Гетерозигота *3/*17 (рис. 4Д), кодирующая метаболизаторы промежуточной активности, обнаружена с крайне низкими частотами (0 < я < 0,05) и практически отсутствует как на западе, так и на востоке Северной Евразии. География ее своеобразна: ареал наличия
*3/*17 тянется непрерывной полосой от обских угров на севере до народов Средней Азии, уходя затем на восток в Монголию и Восточную Азию.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Народонаселение Северной Евразии является зоной древнейшего — со времен палеолита — взаимодействия крупнейших расовых стволов человечества: западного (европеоиды) и восточного (монголоиды). Это взаимодействие нашло убедительное отражение на картах БЫР-маркеров СУР2С19 (рис. 1-4). Но при этом не менее убедительно показано, сколь жестким и неточным является сведение реальной картины изменчивости этих вариантов к прямолинейной схеме двух расовых полюсов.
Информация о том, что СУР2С19*2 встречается у европеоидов (15%) в два раза реже, чем у монголоидов Восточной Азии (31%) [5], явно недостаточна. Подлинная ситуация намного сложнее — реальная изменчивость *2 (рис. 2) является наложением на общий долготный вектор изменчивости широтного вектора в Сибири и дополнительного максимума в Европе. Поэтому для применения в фармакогенетике столь востребовано использование конкретных данных о генофондах народов России и сопредельных стран. Такие данные о частотах четырех вариантов СУР2С19 во многих этносах или их группах приведены в табл. 1: для варианта *2 эта информация охватывает 79 популяций с суммарной выборкой 6346 индивидов. И при размахе изменчивости частоты *2 от я = 0 до я = 0,43, как ее минимум (чукчи, я = 0), так и ее максимум (негидальцы, нивхи, ульчи; я = 0,43) находятся в одном регионе — на Дальнем Востоке России. Такой прецедент свидетельствует о невозможности оперировать обобщенными этнорасовыми категориями и необходимости дифференцированного подхода. В русских
Частота встречаемости ЗЫР-варианта СУР2С19*3
1 популяциях коренного населения Северной Евразии
■ _ . J
• метапопуляции
изученные популяции
а ^ Л
- K^i X»' fef&i^Sî
m
ггшЭм!
tiâ
га встречаемости гетерозиготного CYP2C19*2/*3 в популяциях коренного населения Северной Евразии
W Л."-"......
F 'Шемвж-Ш »йР
тота встречаемости гетерозиготного генотипа CYP2C19*3/*17 в популяциях коренного населения Северной Евразии
швщм
Рис. 3. Пространственная изменчивость CYP2C19*3 в коренном народонас CYP2C19*3. Б. Геногеография частоты генотипа *3/*3. В. Геногеография час частоты генотипа *3/*17
популяциях частота CYP2C19*2 составляет около 11% [6], но при этом она варьирует в очень широких пределах: от q = 0,02 в Нижегородской области до q = 0,18 в Архангельской, Брянской и Смоленской областях.
Для варианта *17 в литературе указаны более резкие этнорасовые различия: от q = 0,22 у европеоидов до q = 0,02
нии России и сопредельных стран. А. Геногеография частоты SNP-варианта >1 генотипа *3/*1. Г. Геногеография частоты генотипа *3/*2. Д. Геногеография
у монголоидов Восточной Азии [5]. Для европейских популяций в публикациях отмечено повышение частоты *17 в Центральной и Восточной Европе (0,25 < q < 0,33) при ее понижении на севере (0,19 < q < 0,22), на юге (до q = 0,18) и на западе (q = 0,17) Европы [18, 19]. Полученные нами данные о частоте варианта *17, представленные
40° 60° 80" 100° 120° 140° 160°
Частота встречаемости БЫР-варианта СУР2С19*17 в популяциях коренного населения Северной Евразии
0.01 0.025 0.05 0.075 0.1 0.125 0.15 0.175 0.2 0.225 0.25 0.275 0.3 0.325 0.35
"Я -Vi-*"■es*
'Ю I ° SbuA.- ! -
Рис. 4. Пространственная изменчивость CYP2C19*17 в коренном народонас CYP2C1947. Б. Геногеография частоты генотипа *17/*17. В. Геногеография ча< частоты генотипа *17/*3
в табл. 1 для 35 популяций с суммарной выборкой 3313 индивидов, демонстрируют близкий евразийский диапазон частоты *17 (0 < q < 0,32). При этом у европеоидов она варьирует в пределах от q = 0,15 у народов Южной Европы до q = 0,32 на севере у русских Архангельской области. У широкого круга популяций, условно относимых к монголоидам, размах изменчивости столь же велик: от
нии России и сопредельных стран. А. Геногеография частоты SNP-варианта ы генотипа *17/*1. Г. Геногеография частоты генотипа *17/*2. Д. Геногеография
q = 0 на Дальнем Востоке до q = 0,31 у марийцев Предуралья. Поэтому столь необходим анализ реальной картины геногеографической изменчивости вместо использования прямолинейной схемы «европеоиды-монголоиды».
Представленные в работе данные (табл. 1, 2) несут важную информацию о многих этнических группах России и сопредельных стран, население которых массово
Частота встречаемости маркера гз4986893_А (СУР2С19*3) в мировых популяциях коренного населения
метапопуляции изученные популяции
0.01 0.025 0.05 0.075 0.1 0.125 0.15 0.175 0.2 0.225 0.25 0.275 0.3 0.325 0.35
-- гV л.
Рис. 5. Корреляционные карты между паттернами изменчивости частот вариантов *1, *2, *3, *17 и геногеография CYP2C19*3 в коренном народонаселении мира. А. Пространственная изменчивость CYP2C19*3 в коренном народонаселении мира. Б. Корреляционная карта между паттернами частот вариантов *1 и *2. В. Корреляционная карта между паттернами частот вариантов *1 и *3. Г. Корреляционная карта между паттернами частот вариантов *1 и *17. Д. Корреляционная карта между паттернами частот вариантов *2 и *3. Е. Корреляционная карта между паттернами частот вариантов *2 и *17. Ж. Корреляционная карта между паттернами частот вариантов *3 и *17
мигрировало в Россию. И все же эти данные охватывают лишь часть генетического разнообразия народов нашей страны. Именно поэтому столь важно знание геногеографической изменчивости (рис. 1-5), которая дает прогноз о частоте клинически значимых вариантов CYP2C19 для тех народов, информация о которых пока отсутствует в базах данных и публикациях.
Из общих закономерностей прежде всего подчеркнем, что четкость геногеографического тренда не зависит от частоты встречаемости того или иного варианта CYP2C19 и размаха его изменчивости (рис. 1-4).
Для вариантов *2 и *17 характерен сходный размах изменчивости (0 < q < 0,4) и сходный уровень средней гетерозиготности (0,11 < HS < 0,12). Но если *17 демонстрирует ярко выраженный тренд убывания частоты с запада на восток (рис. 4), то изменчивость *2 значительно сложнее (рис. 2). На это явное различие между *2 и *17 указывает и показатель межпопуляционной изменчивости GST: межпопуляционные различия *2 (GST = 0,02) в 4 раза меньше, чем *17 (GST = 0,08). При этом у более редкого (0 < q < 0,1) маркера *3 тренд выражен очень четко (рис. 3), что и приводит к тому же размаху межпопуляционных различий (GST = 0,02), что и для *2.
Корреляционные карты (рис. 5) указывают на зоны сходства в паттернах изменчивости частот *1, *2, *3, *17 (положительная корреляция отражена на корреляционных картах красными тонами) и на области противоположных векторов их изменчивости (отрицательная корреляция показана на корреляционных картах синими тонами). Совокупность шести корреляционных карт (рис. 5Б-Ж) демонстрирует, что при общем сходстве между паттернами изменчивости частот *1, *2, *3, *17 всегда присутствуют регионы, в которых общая закономерность сменяется на противоположный знак корреляции. Очевидно сходство между геногеографией *1 и *2 (рис. 5Б) по их сочетанию долготного и широтного трендов (красные тона), но на севере обнаруживается ряд исключений с отрицательной корреляцией между картами *1 и *2 (синие тона). Ярко выраженное сходство между паттернами карт *2 и *3 (рис. 5Д) нарушено на северо-востоке региона (синие тона отрицательной корреляции). Хотя в целом векторы изменения частоты *3 и *17 противоположны (отрицательная корреляция), но далеко не всегда альтернативны: в части регионов (Зарубежная Европа, обские угры, Средняя Азия, Южная Сибирь, север Дальнего Востока) наблюдается положительная
корреляция между этими двумя картами (рис. 5Ж). В целом корреляционные карты убедительно показывают, что, даже обнаружив общие тренды в изменчивости биомаркеров фармакогенетики, необходимо продолжать изучение каждого из народов многонациональной России. Сколь эта изменчивость может быть велика, будет показано для народов Кавказского региона в планируемой публикации. Именно поэтому столь необходимо приближение к реальной картине геногеографической изменчивости фармакогенетических биомаркеров и создание их картографических атласов для разных регионов России.
ВЫВОДЫ
В работе приведены данные о частотах SNP-маркеров CYP2C19*1, *2, *3, *17 и их фармакогенетически значимых генотипах в основных этнических группах России и сопредельных стран. Геногеографическая изменчивость CYP2C19*1 (по данным о 2261 индивидах из 53 популяций) совмещает долготный тренд увеличения частоты с запада на юго-восток Северной Евразии и широтную изменчивость роста частоты с севера на юг в азиатской части региона. Пространственная изменчивость CYP2C19*2 (6346 индивидов, 79 популяций) характеризуется сходной изменчивостью с *1, но оба тренда — и долготный, и широтный — нарушаются локальными экстремумами. Геногеография CYP2C19*3 (7517 индивидов, 92 популяции) имеет более ярко выраженный долготный тренд закономерного возрастания частоты от 0 на западе до 12% на востоке и юго-востоке Северной Евразии. Этот максимум является мировым: область высоких частот сосредоточена в Восточной Азии с пиком частоты в Приамурье. Геногеографическая изменчивость CYP2C19*17 (3313 индивидов, 35 популяций) отличается от предыдущих выразительным долготным трендом с противоположным направлением — падения частоты с запада на юго-восток. Корреляционные карты частот вариантов CYP2C19*1, *2, *3, *17 указывают регионы, в которых нарушено сходство между основными паттернами изменчивости частот этих вариантов гена CYP2C19. Для практического использования в фармакогенетике важно, что до тех пор, пока современные данные охватывают не все народы России, карты геногеографической изменчивости впервые дают прогноз о частоте вариантов CYP2C19*1, *2, *3, *17 и их фармакогенетически значимых генотипах для тех популяций, информация о которых отсутствует.
Литература
1. Mini E, Nobili S. Pharmacogenetics: implementing personalized medicine. Clinical cases in mineral and bone metabolism. 2009; 6 (1):17.
2. Samani NJ, Tomaszewski M, Schunkert H. The personal genome — the future of personalised medicine? The Lancet. 2010; 375 (9725): 1497-8.
3. Collins FS, Varmus H. A new initiative on precision medicine. New England journal of medicine. 2015; 372 (9): 793-5.
4. Sinitsina II, Boyarko AV, Temirbulatov II, Sychev DA, Akmalova KA, Sozaeva ZA, et al. CYP2C9 gene polymorphisms influence on antihypertensive effectiveness and hypouricemic effect of losartan among patients with arterial hypertension: an observational study. Drug Metabolism and Personalized Therapy. 2022; 38 (2): 163-8.
5. Lee CR, Luzum JA, Sangkuhl K, Gammal RS, Sabatine MS, Stein CM, et al. Clinical pharmacogenetics implementation consortium
guideline for CYP2C19 genotype and clopldogrel therapy: 2022 update. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2022; 112 (5): 959-67.
6. Niu X, Mao L, Huang Y, Baral S, Li JY, Gao Y, et al. CYP2C19 polymorphism and clinical outcomes among patients of different races treated with clopidogrel: a systematic review and metaanalysis. Journal of Huazhong University of Science and Technology [Medical Sciences]. 2015; 35 (2): 147-56.
7. Gaikovitch EA, Cascorbi I, Mrozikiewicz PM, Brockmoller J, Frotschl R, Kopke K, et al. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population. European journal of clinical pharmacology. 2003; 59: 303-12.
8. Johnson JA, Caudle KE, Gong L, Whirl-Carrillo M, Stein CM, Scott SA, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium
(CPIC) guideline for pharmacogenetics-guided warfarin dosing: 2017 update. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2017; 102 (3): 397-404.
9. Пылёв В. Ю., Агджоян А. Т., Горин И. О., Петрушенко В. С., Почешхова Э. А., Балановская Е. В., и др. Популяционный биобанк как основа для выявления пространственной изменчивости клинически значимых фармакогенетических биомаркеров сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022; 21 (11): 114-34.
10. Балановская Е. В., Петрушенко В. С., Кошель С. М., Почешхова Э. А., Черневский Д. К., Балановский О. П., и др. Картографический атлас распространения 45 фармакогенетических маркеров в народонаселении России и сопредельных стран. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2020 (6): 39-52.
11. Балановская Е. В., Горин И. О., Пономарев Г. Ю., Пылёв В. Ю., Петрушенко В. С., Агджоян А. Т., и др. Следы взаимодействия финноязычного, славянского и тюркоязычного населения в современном генофонде и их отражение в фармакогенетике. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2022; 2: 20-9.
12. Балановская Е. В., Напольских В. В., Чураков В. С., Пислегин Н. В., Записецкая Ю. С., Балановский О. П., и др. Генофонды удмуртов и бесермян в контексте финно-угорских и других окружающих народов: полногеномные и фармакогенетические данные. Ежегодник финно-угорских
исследований. 2022; 2: 328-46.
13. Balanovsky O, Petrushenko V, Gorin I, Agdzhoyan A, Balanovska E, Sychev D, et al. Variation of genomic sites associated with severe Covid-19 across populations: global and national patterns. Pharmacogenomics and Personalized Medicine. 2021: 1391402.
14. Chang CC, Chow CC, Tellier LC, Vattikuti S, Purcell SM, Lee JJ. Second-generation PLINK: rising to the challenge of larger and richer datasets. Gigascience. 2015; 4 (1): s13742-015.
15. GG-base [cited 2022 Sep 10]. Available from: https://gg-base. org/.
16. Балановская Е. В., Жабагин М. К., Агджоян А. Т., Чухряева М. И., Маркина Н. В., Асылгужин Р. Р., и др. Популяционные биобанки: принципы организации и перспективы применения в геногеографии и персонализированной медицине. Генетика. 2016; 52 (12): 1371-87.
17. Кошель С. М. Геоинформационные технологии в геногеографии. Современная географическая картография. 2012; c. 158-8.
18. Petrovic J, Pesic V, Lauschke VM. Frequencies of clinically important CYP2C19 and CYP2D6 alleles are graded across Europe. European journal of Human Genetics. 2020; 28 (1): 88-94.
19. Pedersen RS, Brasch-Andersen C, Sim SC, et al. Linkage disequilibrium between the CYP2C19*17 allele and wildtype CYP2C8 and CYP2C9 alleles: identification of CYP2C haplotypes in healthy Nordic populations. European journal of clinical pharmacology. 2010; 66: 1199-1205.20.
References
1. Mini E, Nobili S. Pharmacogenetics: implementing personalized medicine. Clinical cases in mineral and bone metabolism. 2009; 6
(I):17.
2. Samani NJ, Tomaszewski M, Schunkert H. The personal genome — the future of personalised medicine? The Lancet. 2010; 375 (9725): 1497-8.
3. Collins FS, Varmus H. A new initiative on precision medicine. New England journal of medicine. 2015; 372 (9): 793-5.
4. Sinitsina II, Boyarko AV, Temirbulatov II, Sychev DA, Akmalova KA, Sozaeva ZA, et al. CYP2C9 gene polymorphisms influence on antihypertensive effectiveness and hypouricemic effect of losartan among patients with arterial hypertension: an observational study. Drug Metabolism and Personalized Therapy. 2022; 38 (2): 163-8.
5. Lee CR, Luzum JA, Sangkuhl K, Gammal RS, Sabatine MS, Stein CM, et al. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy: 2022 update. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2022; 112 (5): 959-67.
6. Niu X, Mao L, Huang Y, Baral S, Li JY, Gao Y, et al. CYP2C19 polymorphism and clinical outcomes among patients of different races treated with clopidogrel: a systematic review and meta-analysis. Journal of Huazhong University of Science and Technology [Medical Sciences]. 2015; 35 (2): 147-56.
7. Gaikovitch EA, Cascorbi I, Mrozikiewicz PM, Brockmoller J, Frotschl R, Kopke K, et al. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population. European journal of clinical pharmacology. 2003; 59: 303-12.
8. Johnson JA, Caudle KE, Gong L, Whirl-Carrillo M, Stein CM, Scott SA, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for pharmacogenetics-guided warfarin dosing: 2017 update. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2017; 102 (3): 397-404.
9. Pyljov VJu, Agdzhojan AT, Gorin IO, Petrushenko VS, Pocheshhova JeA, Balanovskaja EV i dr. Populjacionnyj biobank kak osnova dlja vyjavlenija prostranstvennoj izmenchivosti klinicheski znachimyh farmakogeneticheskih biomarkerov serdechno-sosudistyh zabolevanij. Kardiovaskuljarnaja terapija i profilaktika. 2022; 21
(II): 114-34. Russian.
10. Balanovska EV, Petrushenko VS, Koshel SM, Pocheshkhova EA,
Chernevskiy DK, Mirzaev KB, Abdullaev ShP, Balanovsky OP, et al. Cartographic atlas of frequency variation for 45 pharmacogenetic markers in populations of Russia and its neighbor states. Bulletin of RSMU. 2020 (6): 38-51.
11. Balanovska EV, Gorin IO, Ponomarev GYu, Pylev VYu, Petrushenko VS, Markina NV, Mamaeva AD, Larin AK, Agdzhoyan AT et al. Footprints of interaction among Finnic-speaking, Slavic, and Turkic-speaking populations in modern gene pool and their reflection in pharmacogenetics. Bulletin of RSMU. 2022; 2: 20-9.
12. Balanovska EV, Napolskih VV, Churakov VS, Pislegin NV, Zapiseckaja YuS, Balanovsky OP, i dr. Genofondy udmurtov i besermjan v kontekste finno-ugorskih i drugih okruzhajushhih narodov: polnogenomnye i farmakogeneticheskie dannye. Ezhegodnik finno-ugorskih issledovanij. 2022; 2: 328-46. Russian.
13. Balanovsky O, Petrushenko V, Gorin I, Agdzhoyan A, Balanovska E, Sychev D, et al. Variation of genomic sites associated with severe Covid-19 across populations: global and national patterns. Pharmacogenomics and Personalized Medicine. 2021: 1391402.
14. Chang CC, Chow CC, Tellier LC, Vattikuti S, Purcell SM, Lee JJ. Second-generation PLINK: rising to the challenge of larger and richer datasets. Gigascience. 2015; 4 (1): s13742-015.
15. GG-base [cited 2022 Sep 10]. Available from: https://gg-base.org/.
16. Balanovska EV, Zhabagin MK, Agdzhoyan AT, Chuhryaeva MI, Markina NV, Asylguzhin RR, i dr. Populjacionnye biobanki: principy organizacii i perspektivy primenenija v genogeografii i personalizirovannoj medicine. Genetika. 2016; 52 (12): 1371-87. Russian.
17. Koshel SM. Geoinformacionnye tehnologii v genogeografii. Sovremennaja geograficheskaja kartografija. 2012; c. 158-8. Russian.
18. Petrovic J, Pesic V, Lauschke VM. Frequencies of clinically important CYP2C19 and CYP2D6 alleles are graded across Europe. European journal of Human Genetics. 2020; 28 (1): 88-94.
19. Pedersen RS, Brasch-Andersen C, Sim SC, et al. Linkage disequilibrium between the CYP2C19*17 allele and wildtype CYP2C8 and CYP2C9 alleles: identification of CYP2C haplotypes in healthy Nordic populations. European journal of clinical pharmacology. 2010; 66: 1199-1205.20.
