CC BY
14
Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(11):3430. doi:10.15829/1728-8800-2022-3430 ISSN 1728-8800 (Print) ISSN 2619-0125 (Online)
KS
ропниз
f)V0
'««и»' ^^
РОССИЙСКОЕ
КАРДИОЛОГИЧЕСКОЕ
ОБЩЕСТВО
Популяционный биобанк как основа для выявления пространственной изменчивости клинически значимых фармакогенетических биомаркеров сердечно-сосудистых заболеваний
2,3
1,2
Пылёв В. Ю.1'2, Агджоян А. Т.1'2, Горин И. О.1, Петрушенко В. С.1, Почешхова Э. А, Мирзаев К. Б.1'4, Балановская Е. В
1ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. Н. П. Бочкова". Москва; 2АНО "Биобанк Северной Евразии". Москва; 3ФГБОУ ВО "Кубанский государственный медицинский университет" Минздрава России. Краснодар; 4ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России. Москва, Россия
Внедрение фармакогенетических тестов среди населения России сталкивается с фундаментальным ограничением — выраженными генетическими различиями между популяциями. Снять эти ограничения помогает геногеография фармакогенетических маркеров дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК-маркеров). Цель. Выявить пространственную изменчивость генофондов коренного населения европейской части России по ДНК-маркерам, значимым для фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), используя коллекции популяционного биобанка. Материал и методы. 3170 образцов 61 популяции "Биобанка Северной Евразии", репрезентативно представляющих генофонды коренного населения Восточной Европы, изучены по двум массивам фармакогенетических ДНК-маркеров: 60 наиболее значимым маркерам и 24, связанным с сердечно-сосудистой патологией. Методами многомерной статистики и геногеографии проведено сравнение изменчивости генофонда по двум указанным массивам ДНК-маркеров.
Результаты. Создан картографический атлас, включающий карты распространения среди народонаселения Восточной Европы 24 фармакогенетических маркеров ССЗ. Картографические модели атласа, благодаря невербальному представлению большого объема информации, позволяют специалистам разного профиля анализировать закономерности в распространении фармакогенетиче-ских маркеров. Общие закономерности дополнены региональными исследованиями на Северном Кавказе, в Приуралье и Русской равнине, выявляющими группы населения со сходным фармакоге-нетическим статусом. Для каждого региона проведено сравнение изменчивости генофонда по двум массивам фармакогенетических ДНК-маркеров — общему и ССЗ.
Заключение. Созданный картографический атлас является основой для развития фармакогенетических исследований, проводимых методами геногеографии по единой панели фарма-маркеров и по репрезентативным выборкам, обеспеченным популяционными биобанками. Надежность результатов обеспечена подробной гене-
алогической и популяционной аннотацией каждого образца биобанка и репрезентативными выборками из популяций. Ключевые слова: популяционный биобанк, ДНК-маркеры, фар-макогенетика, сердечно-сосудистые заболевания, популяционная генетика, геногеография.
Отношения и деятельность. Исследование выполнено при поддержке гранта РНФ № 21-14-00363 (биоинформатический анализ, картографический анализ) и Государственного задания Министерства науки и высшего образования РФ для Медико-генетического научного центра им. акад. Н. П. Бочкова (статистический анализ, интерпретация результатов, написание статьи).
Благодарности. Авторы благодарят АНО "Биобанк Северной Евразии" за предоставление коллекций ДНК. Исследование выполнено при поддержке гранта РНФ № 21-14-00363 (биоинформа-тический и картографический анализ) и Государственного задания Минобрнауки России для ФГБНУ "МГНЦ" (статистический анализ, интерпретация результатов).
Поступила 22/09-2022 Рецензия получена 03/10-2022 Принята к публикации 23/10-2022
Для цитирования: Пылёв В. Ю., Агджоян А. Т., Горин И. О., Петрушенко В. С., Почешхова Э.А., Мирзаев К. Б., Балановская Е. В. Популяционный биобанк как основа для выявления пространственной изменчивости клинически значимых фармакогене-тических биомаркеров сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(11):3430. doi:10.15829/1728-8800-2022-3430. EDN OHEXFD
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): e-mail: balanovska@mail.ru
[Пылёв В. Ю. — н.с. лаборатории популяционной генетики человека, генеральный директор, ORCID: 0000-0001-9541-8319, Агджоян А. Т. — к.б.н., в.н.с. лаборатории популяционной генетики человека, н.с., ORCID: 0000-0002-8776-2934, Горин И. О. — н.с. лаборатории популяционной генетики человека, ORCID: 0000-0001-9532-8954, Петрушенко В. С. — н.с. лаборатории популяционной генетики человека, ORCID: 0000-0002-5763-5280, Почешхова Э. А. — учредитель, д.м.н., доцент, профессор кафедры биологии с курсом медицинской генетики, ORCID: 0000-0002-8991-7194, Мирзаев К. Б. — с.н.с. лаборатории популяционной генетики человека, д.м.н., зав. лабораторией геномных предикторов нежелательных лекарственных реакций, проректор по научной работе и инновациям, ORCID: 0000-0002-9307-4994, Балановская Е. В.* — д.б.н., профессор, г.н.с., зав. лабораторией популяционной генетики человека, учредитель, ORCID: 0000-0002-3882-8300].
Population biobank as a basis for determining spatial variation of clinically relevant pharmacogenetic biomarkers of cardiovascular diseases
Pylev V. Yu.1,2, Agdzhoyan A. T1,2, Gorin I. O.1, Petrushenko V. S.1, Pocheshkhova E. A.2,3, Mirzaev K. B.1,4, Balanovskaya E. V.1,2
1Bochkov Medical Genetics Research Center. Moscow; 2Biobank of Northern Eurasia. Moscow; 3Kuban State Medical University. Krasnodar;
4Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. Moscow, Russia
The introduction of pharmacogenetic tests among the Russian population faces a fundamental limitation — pronounced genetic differences between populations. The genetic geography of pharmacogenetic markers of deoxyribonucleic acid (DNA) helps to remove these limitations.
Aim. To reveal the spatial variation of the gene pools of the indigenous European Russian population in terms of DNA markers that are significant for the pharmacotherapy of cardiovascular diseases (CVDs) using the population biobank collections.
Material and methods. A total of 3170 samples from 61 populations of the Biobank of Northern Eurasia, which represents the gene pools of the indigenous Eastern Europe population, were studied using two pharmacogenetic DNA marker arrays as follows: 60 most significant markers and 24 markers associated with CVDs. Using the multivariate statistics and genetic geography, a comparison of gene pool variation was made.
Results. A cartographic atlas has been created that includes maps of the distribution among the Eastern Europe population of 24 pharmacogenetic CVD markers. These cartographic models allow various specialists to analyze patterns in the distribution of pharmacogenetic markers. General patterns are supplemented by regional studies in the North Caucasus, the Cisurals and the Russian Plain, which identify population groups with similar pharmacogenetic status. For each region, a comparison of gene pool variation for two arrays of above-mentioned DNA markers was made.
Conclusion. The created atlas is the basis for the development of pharmacogenetic studies conducted by genetic geography methods using a single panel of markers and representative samples provided by population biobanks. The reliability of the results is ensured by a detailed genealogical and population annotation of each biobank sample and representative samples from the populations. Keywords: population biobank, DNA markers, pharmacogenetics, cardiovascular diseases, population genetics, genetic geography.
Relationships and Activities. The study was supported by the Russian Science Foundation grant № 21-14-00363 (bioinformatic analysis, cartographic analysis) and the State Assigment of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation for the Bochkov Medical Genetics Research Center (statistical analysis, interpretation of the results, writing the article).
Acknowledgments. The authors are grateful to the Biobank of Northern Eurasia for providing the DNA collections. The study was supported by the Russian Science Foundation grant № 21-14-00363 (bioinformatics and cartographic analysis) and the State Assignment of the Russian Ministry of Education and Science for the Medical Genetics Research Center (statistical analysis, interpretation of the results).
Pylev V. Yu. ORCID: 0000-0001-9541-8319, Agdzhoyan A. T. ORCID: 0000-0002-8776-2934, Gorin I. O. ORCID: 0000-0001-9532-8954, Petrushenko V. S. ORCID: 0000-0002-5763-5280, Pocheshkhova E. A. ORCID: 0000-0002-8991-7194, Mirzaev K. B. ORCID: 0000-0002-93074994, Balanovskaya E.V.* ORCID: 0000-0002-3882-8300.
'Corresponding author: balanovska@mail.ru
Received: 22/09-2022 Revision Received: 03/10-2022 Accepted: 23/10-2022
For citation: Pylev V. Yu., Agdzhoyan A. T., Gorin I . O., Petrushenko V. S., Pocheshkhova E. A., Mirzaev K. B., Balanovskaya E. V. Population biobank as a basis for determining spatial variation of clinically relevant pharmacogenetic biomarkers of cardiovascular diseases. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2022;21(11):3430. doi:10.15829/1728-8800-2022-3430. EDN OHEXFD
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота, ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, SNP — Single Nucleotide Polymorphism.
Введение
Биобанки, осуществляя сбор и систематизацию биологических материалов, нацелены на анализ данных для решения научных и практических задач. Для такого популярного объекта, как человек, известны два основных типа биобанков.
Первый тип — биобанки образцов пациентов — хранят образцы людей с известным медицинским диагнозом и служат для разработки методов профилактики, диагностики, выявления предрасположенности к заболеваниям и лечения в русле персонализированной медицины.
Биобанки второго типа — популяционные — хранят образцы, представляющие группы населения, неассоциированные с заболеваниями. Обычно популяционные биобанки нацелены на проблемы
фундаментальной науки: междисциплинарного изучения путей формирования генофонда в широком контексте современного и древнего населения. Они имеют непреходящее значение, поскольку хранят информацию о генетическом разнообразии человека: в эпоху глобализации генофонды многих народов исчезают с лица земли или утрачивают генетическую память под давлением миграционных потоков.
К популяционному биобанку, кроме общих требований биобанкирования, предъявляются высокие требования к популяционной репрезентативности коллекций. Ключевое значение имеет первичный этап — корректное формирование выборок из популяций. По мере развития технологий генотипирования этот этап становится все более
Ключевые моменты Что известно о предмете исследования?
ДНК-полиморфизмы, значимые при фармакотерапии сердечно-сосудистой патологии, встречаются с разными частотами в разных популяциях России, что затрудняет внедрение фармакогене-тических тестов.
Что добавляют результаты исследования? Созданный геногеографический атлас выявляет закономерности в пространственной изменчивости 24 ДНК-маркеров, информативных при кардиологической патологии (3170 образцов, 61 популяция коренного населения Восточной Европы). Пространственная изменчивость популяций Восточной Европы по "кардио"-маркерам иная, чем по совокупности 60 разных фармакогенетических ДНК-маркеров.
Сравнение карт коренного населения Северного Кавказа, Приуралья и Центральной России показывает отсутствие единого правила при переходе от общей совокупности фармакогенетических маркеров к ДНК-маркерам отдельной группы заболеваний.
Key messages What is already known about the subject?
DNA polymorphisms that are significant in the CVD therapy have different prevalence in different populations of Russia, which makes it difficult to implement pharmacogenetic tests.
What might this study add?
The created genetic geographic atlas reveals patterns in the spatial variation of 24 cardiac DNA markers (3170 samples, 61 indigenous populations of Eastern Europe).
Spatial variation of Eastern Europe populations for cardiac markers is different than for the totality of 60 different pharmacogenetic DNA markers. Comparison of maps of the indigenous population of the North Caucasus, the Cisurals and Central Russia does not show a single rule in the transition from the total set of pharmacogenetic markers to DNA markers of a separate disease group.
критичным. Ошибка в формировании выборки может обернуться ложными результатами на всех последующих этапах: её не устранят самые эффективные методы биоинформатики. Поэтому кроме общих правил (письменное информированное согласие, конфиденциальность, этика), при создании популяционных биобанков руководствуются рядом особых правил [1]. Правило "коренное население" следует общепринятому в мировой популяцион-ной генетике требованию изучать именно коренное население региона. Правило "максимум разнообразия" указывает на необходимость формирования выборки из разных подразделений популяции, позволяя охватить ее генетическое разнообразие. Правило "три поколения" означает включение в выборку только тех индивидов, все предки которых относили себя к данной популяции на протяжении, как минимум, 3-х поколений. Правило "не родственники" — исключение родства до 3-го поколения — обеспечивает нескоррелированность генотипов.
Использование популяционных биобанков не исчерпывается проблемами фундаментальной науки. Постоянно расширяется сфера их практического использования для судебно-медицинской экспертизы (формирование референсных баз данных для идентификации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК)-идентификации, определение вероятного этногеографического происхождения, поиск
генов, определяющих внешность человека) и здравоохранения.
По мере развития персонализированного подхода в медицине и перехода к геномной медицине, популяционно-генетические исследования играют все более важную роль в сфере здравоохранения: популяционная генетика представляет данные о генетических маркерах, ассоциированных с заболеваниями, но с разной частотой распространенных в популяциях, что важно учитывать при планировании и эффективной организации здравоохранения. Каталог ассоциаций с заболеваниями проекта "1000 геномов" показал, что 35% геномных вариаций не являются общими для населения даже в пределах одного континента. Поэтому необходимо создание региональных биобанков коренного населения, обеспечивающих случай-контроль, непараллельный контроль, когортные исследования, GWAS (genome-wide association studies), EWAS (epigenome-wide association studies) и важных для поиска ассоциаций с заболеваниями, прогноза заболеваемости и планирования их лечения. Кроме решения таких уже ставших традиционными задач, как формирование контрольных выборок, прогноз и мониторинг груза наследственной патологии, анализ географического распространения отдельных генов, ассоциированных с заболеваниями, новым перспективным направлением является фармакогено-мика и районирование генофонда.
Коллекции Биобанка Северной Евразии1, созданного под руководством О. П. Балановского и Е. В. Балановской, на протяжении четверти века используются в многочисленных работах о происхождении генофондов как коренного населения региона, так и всего мира (обобщены в монографиях [2-5]). Наряду с решением задач фундаментальной науки данные Биобанка используются в таких областях как криминалистика и медицина: генетический контроль пигментации [6-8], выявление маркеров этногеографического происхождения индивида [9, 10], геногеография фармакогенетиче-ских маркеров (фарма-маркеров) [11-14], геногео-графии онкогенов [15, 16], трегалазы [17] и маркеров, связанных с тяжелым протеканием COVID-19 (COronaVIras Disease) [18, 19].
Фармакогенетика становится важным инструментом персонифицированной медицины. Однако для населения России внедрение фармакогенетиче-ских тестов сталкивается с фундаментальным ограничением — выраженными генетическими различиями между популяциями. Для снятия этих ограничений необходимо детальное исследование геногеографи-ческой изменчивости фармакогенетически значимых ДНК-маркеров, обеспеченное созданием популяци-онных биобанков.
Важность изучения фарма-маркеров сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) обусловлена их лидирующим местом среди причин смерти: по данным Всемирной организации здравоохранения2 ежегодно в мире от ССЗ умирает 17,5 млн человек с наиболее высокими показателями смертности в Восточной Европе и Центральной Азии [20]. В Европе ССЗ составляют 45% смертей: в странах-членах Евросоюза на ССЗ приходится 3,1 млн летальных исходов в год [21, 22], причем ишемическая болезнь сердца и инсульт являются причиной смерти, соответственно, 44 и 21% мужчин, 38 и 26% женщин [22]. Согласно данным Росстата, суммарная смертность от ССЗ в России составляет 856,1 тыс. человек в год, достигая 46,8% от смерти от всех причин [23].
Показано, что геногеографический ландшафт фарма-маркеров отличается [11-14] от паттерна селективно-нейтральных ДНК-маркеров, однако анализ геногеографических закономерностей для конкретных групп заболеваний не проводился.
Цель настоящей работы — выявить пространственную изменчивость генофондов коренного населения европейской части России по панели полиморфизмов, значимых для фармакотерапии ССЗ.
Для этого необходимо создать на основе коллекций Биобанка Северной Евразии картографический атлас пространственной изменчивости 24 SNP
1 https://6Mo6aHK^/.
2 https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-
diseases-(cvds)/.
(Single Nucleotide Polymorphism)-маркеров ССЗ; оценить положение генофондов народонаселения европейской части России в многомерном генетическом пространстве как 24 SNP-маркеров ССЗ, так и по спектру 60 основных фарма-маркеров; сравнить паттерны генетического сходства популяций по кардиологическим маркерам (кардио-маркерам) с паттерном по всей панели фарма-маркеров для трех региональных популяций Восточной Европы.
Материал и методы
Изучены 3170 образцов ДНК индивидов из 61 популяции коренных народов Восточной Европы (Приложение, таблица 1), сформированных в ходе экспедиционных обследований коренного населения по единой технологии [1] и предоставленных Биобанком Северной Евразии (Москва). В выборки включены образцы неродственных между собой индивидов, предки которых на глубину не <3-х поколений относили себя к данному этносу и популяции. Обследование проведено на добровольной основе с письменным информированным согласием, одобренным Этическим комитетом ФГБНУ "МГНЦ" (Заключение от 29.06.2020г).
Генотипирование проведено методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с использованием TaqMan-зондов и технологии OpenArray на амплифика-торе QuantStudio 12 Flex по кастомной панели 60 SNP-маркеров, информативных для фармакогенетики (Приложение, таблица 2) и включающих 24 SNP-маркера, значимых при ССЗ (таблица 1). Наибольшее клиническое значение для персонализации терапии ССЗ имеют фармакокинетические и фармакодинамические генетические биомаркеры, кодирующие транспортеры лекарственных средств и ксенобиотиков (ABCB1, ABCG2, SLCO1B1), изоферменты семейства цитохрома Р-450 и другие ферменты метаболизма (CYP2C19, CYP2C9, CYP2C8, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F2, CES1, PON1), фармакодинамические мишени и рецепторы (VKORC1, ADRB1, P2RY12), а также другие компоненты метаболических путей3.
Картографический анализ проведен с помощью оригинального картографического программного обеспечения GeneGeo [24] аналогично описанному в [11-14]. Карты построены методом средневзвешенной интерполяции со степенной функцией k=3 по данным о популяциях (Приложение, таблица 1) в радиусе R (для Восточной Европы R=800 км).
Карты генетических расстояний для трех регионов (Восточной Европы — от удмуртов и бесермян, Центральной России — от рязанских русских, Северного Кавказа — от осетин) созданы по единому алгоритму. Для популяций каждого региона получена матрица частот по каждому ССЗ-маркеру, по которой рассчитаны генетические расстояния Нея от реперной популяции (удмурты, осетины или рязанские русские) до остальных популяций региона и созданы региональные карты генетических расстояний. Их усреднением получена карта средних генетических расстояний от реперной популяции. Аналогично созданы региональные карты по частотам 60 фарма-маркеров.
3 https://www.pharmgkb.org/.
Рис. 1 Генетический ландшафт распространения маркеров СУР2Б6 и СУР3Л5: А) маркера ге3892097 (Т) гена СУР206; Б) маркера ге1065852
(А) гена СУР206; В) маркера ге28371725 (Т) гена СУР206; Г) маркера ге776746 (Т) гена СУР3А5. Примечание: на каждой карте в легенде слева дана шкала цветовых интервалов: красно-фиолетовые тона — высокая частота (>50%), желто-оранжевые — средний диапазон (20-50%), зеленые и салатовые — низкие значения (1-20%), серый цвет <1%. Изученные популяции на картах обозначены темно-синими кружками и сопровождаются номером согласно таблице 1 Приложения. Цветное изображение доступно в электронной версии журнала.
Рис. 2 Генетический ландшафт распространения маркеров CYP2C19 и CYP3A4: А) маркера ге 12248560 (Г) гена CYP2C194; Б) маркера
ге4244285 (А) гена CYP2C19; В) маркера М986893 (А) гена CYP2C19; Г) маркера ге2242480 (Г) гена CYP3A4. Примечание: см. рисунок 1. Цветное изображение доступно в электронной версии журнала.
Таблица 1
Изученные 24 8КР-маркера, значимые при персонализации лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ)
Идентификатор Хромосома Позиция в сборке GRCh37 Название гена Препараты для лечения ССЗ
rs3892097 22 42524947 CYP2D6 1.* р-блокаторы
rs1065852 22 42526694 CYP2D6 1. р-блокаторы
rs28371725 22 42523805 CYP2D6 1. р-блокаторы
rs776746 7 99270539 CYP3A5 1. Статины
rs12248560 10 96521657 CYP2C19 1. Антиагреганты, ингибиторы протонной помпы
rs4244285 10 96541616 CYP2C19 1. Антиагреганты, ингибиторы протонной помпы
rs4986893 10 96540410 CYP2C19 1. Антиагреганты, ингибиторы протонной помпы
rs2242480 7 99361466 CYP3A4 1. Статины
rs1057910 10 96741053 CYP2C9 1. Антикоагулянты, НПВС
rs1799853 10 96702047 CYP2C9 1. Антикоагулянты, НПВС
rs2108622 19 15990431 CYP4F2 1. Антикоагулянты непрямые, антиагреганты
rs2244613 16 55844609 CES1 1. Антикоагулянты прямые оральные, антиагреганты
rs7294 16 31102321 VKORC1 1. Антикоагулянты непрямые
rs9923231 16 31107689 VKORC1 1. Антикоагулянты непрямые
rs9934438 16 31104878 VKORC1 1. Антикоагулянты непрямые
rs4149056 12 21331549 SLCO1B1 1. Статины
rs1045642 7 87138645 ABCB1 2. Антиагреганты, гипотензивные препараты
rs4148738 7 87163049 ABCB1 2. Антикоагулянты прямые оральные
rs2046934 3 151057642 P2RY12 2. Антиагреганты
rs662 7 94937446 PON1 2. Антиагреганты
rs2231142 4 89052323 ABCG2 3. Статины
rs2231137 4 89061114 ABCG2 3. Розувастатин
rs1801252 10 115804036 ADRB1 3. р-блокаторы
rs10509681 10 96798749 CYP2C8 3. Антиагреганты
Примечания: * — цифры 1-3 указывают на степень значимости в ССЗ по 3-балльной шкале; НПВС — нестероидные противовоспалительные средства.
Статистический анализ проведен методом главных компонент по частотам SNP-маркеров (Приложение, таблица 2) в 13 метапопуляциях Восточной Европы (Приложение, таблица 1) с помощью программного обеспечения PLINK 1.94 и библиотеки scikit-learn5 для языка программирования Python 3.
Результаты
1. Картографический атлас изменчивости в народонаселении Восточной Европы частот ДНК-маркеров, связанных с сердечно-сосудистой патологией
Для каждого из 24 ССЗ-маркеров создана карта его распространения в коренном населении Восточной Европы. На рисунках 1-4 приведены карты 16 наиболее значимых кардио-маркеров (таблица 1), остальные 8 приведены в (Приложение, рисунки 1, 2).
Основной особенностью в изменчивости кар-дио-маркеров оказалось сходство генетических ланд-
4 https://www.cog-genomics.org/plink/.
5 http://jmlr.csail.mit.edu/papers/v12/pedregosa11a.html/.
шафтов Кавказа и Восточно-Европейской равнины (за исключением паттернов СУР4Е2, СЕ81, ЛОКВ1). Поскольку и селективно-нейтральный генетический ландшафт [3], и ДНК-маркеры, ассоциированные с тяжелым течением С0УГО-19 [19], фиксируют отличие генофонда Кавказа от остального населения Восточной Европы, важно подчеркнуть выявленное своеобразие в распределении кардио-маркеров.
Генетический ландшафт распространения маркеров CYP2D6 и CYP3A5
Маркеры гена CYP2D6 (рисунки 1 А-В) относятся к р-блокаторам и характеризуются сходным паттерном распространения в населении Восточной Европы. Пространственное распределение ге776746_Т гена CYP3A5 (рисунок 1 Г), функционально связанного с остановкой кровотечений, имеет похожий паттерн. В целом их генетический ландшафт сглажен. При небольшом диапазоне частот географически близкие популяции отличаются друг от друга, маскируя слабо выраженную клинальную изменчивость с вектором "запад-восток".
Рис. 3 Генетический ландшафт распространения маркеров СУР2С9, СУР4Б2, СЕ81: А) маркера ге1057910 (С) гена CYP2C9; Б) маркера
ге1799853 (Т) гена CYP2C9, В) маркера гв2108622 (Т) гена CYP4F2; Г) маркера ге2244613 (О) гена CES1. Примечание: см. рисунок 1. Цветное изображение доступно в электронной версии журнала.
Рис. 4 Генетический ландшафт распространения маркеров УКОЯО и 8ЬС01Б1: А) маркера ге7294 (Г) гена ¥КОЯС1; Б) маркера ге9923231
(С) гена УКОЯС1; В) маркера ге9934438 (О) гена УКОЯС1; Г) маркера М149056 (С) гена ЗЬСОШ. Примечание: см. рисунок 1. Цветное изображение доступно в электронной версии журнала.
Л. Клрелы
СЕВЕРНЫЙ
Вепсы
Руе-Арч
Номн-пери
Руе-С^мр
Рус-Юг "Ч»*» УкраНк
западный
Рус-Ценгр
Удмурты
восточный
ТиГпры
Чу^лши
Чдрн
Карелы ■1 ; '^Г
северный Чуваши Мери
Вепсы
Руе-Ар*
Украйн Цордва
Рус* Север
западный РУе^ЮГ Няи^пври Удмурты Тагтзры * восточный
Рус-Центр
Рис. 5 Положение изученных популяций Восточной Европы в генетическом пространстве 1 и 2 главных компонент: А) по общей панели
60 фармакогенетических маркеров; Б) по панели 24 кардиологических маркеров. Примечание: на обоих графиках зеленым цветом отмечены метапопуляции славянских народов, красным — финноязычных, фиолетовым — тюркоязычных. Названия метапопуляций расшифрованы в таблице 1 Приложения. Цветное изображение доступно в электронной версии журнала.
ге3892097 (!) гена СУР2Бв (рисунок 1 А) при слабо выраженном тренде падения частоты с запада на восток обнаруживает максимумы частоты не только в русских популяциях (в Рязанской и Калужской областях 28%, в Ярославской, Новгородской и Псковской — 22%), но и в Приуралье у коми-пермяков (19-21%). На Кавказе также немало максимумов: на Восточном Кавказе — 20%, Западном — 18%, Центральном — 16%. Минимумы (0-5%) сосредоточены не только в Волго-Уральском регионе и южном Урале, но и на северо-востоке у северных русских, ненцев и манси.
ге1065852 (А) гена СУР2В6 (рисунок 1 Б) по своему генетическому ландшафту почти идентичен предыдущему. Можно отметить повышение частоты у белорусов (21%), казаков (30%) и лезгин (33%).
ге28371725 (Т) гена СУР2В6 (рисунок 1 В) обладает иным паттерном, хотя и крайне слабо выраженном из-за малого диапазона частоты и средней частоты почти в 3 раза меньшей, чем на предыдущей карте. Максимумы сосредоточены на западе (украинцы 21%) и на юге (17-18% у народов Западного Кавказа, крымских и астраханских татар), но коридор минимумов тянется от карел до Центрального Кавказа и калмыков, захватывая многие русские популяции, мордву, коми-пермяков. Однако в Волго-Уральском регионе частота выше, чем в окружающем поясе низких частот.
^776746 (Т) гена СУР3А5 (рисунок 1 Г) обнаруживает нечеткий градиент увеличения частоты в обратном направлении: с запада на восток. Низ-
кие частоты (2-4%) характерны для рязанцев, коми-пермяков, украинцев. Повышенные частоты обнаруживаются и на северо-западе (у финнов — 21%, у северных русских и манси — 15%), и на юге (в Молдавии — 20%, у калмыков — 15%), и в популяциях Кавказа.
Генетический ландшафт распространения маркеров СУР2С19 и СУР3А4
Рассматриваемые маркеры гена СУР2С19 относятся к антиагрегантам и ингибиторам протонной помпы, но их генетические ландшафты при отсутствии клинальной изменчивости и сходстве многих очертаний альтернативны — с повышением часто -ты одного маркера соотносится падение частоты другого.
ге 12248560 (Т) гена СУР2С19 (рисунок 2 А) имеет в картографируемом ареале при диапазоне частот 8-38% обширный ареал средних частот («23%). Общий паттерн без клинальной изменчивости: высокие частоты сосредоточены в центре с неравномерным снижением к окраинам. Однако максимумы встречены и в Украине, и на Русском Севере. Поэтому на севере снижение частоты зафиксировано лишь на западной периферии у северных карел и саамов, а на восточной периферии у манси. В славянских популяциях частота маркера велика — в среднем, 29%. У финно-угров при средней частоте 24% размах различий очень велик — от 11 до 35%. На Кавказе максимумы обнаруживаются и на западе у адыгов, и на востоке у азербайджанцев.
Рис. 6 Карты генетических расстояний по частотам общей фармакогенетической панели 60 ДНК-маркеров (слева) и 24 кардиологических ДНК-маркеров (справа): А, Б — от осетин до популяций Центрального Кавказа; В, Г — от русских Рязанской и Калужской областей до популяций Центральной России; Д, Е — от удмуртов и бесермян до популяций Восточной Европы. Примечание: звездой обозначены реперные популяции (русские, удмурты, осетины), от которых рассчитаны генетические расстояния Нея до каждой из групп сравнения (обозначены кружками). Минимальные генетические расстояния (сходство с генофондом реперной популяции) обозначены зелеными тонами; максимальные генетические расстояния (несходство с генофондом реперной популяции) обозначены красно-бордовыми тонами; шкала переходов приведена в легенде каждой карты. Цветное изображение доступно в электронной версии журнала.
ге4244285 ^ гена СУР2С19 (рисунок 2 Б) со средней частотой 15% обладает более сглаженным генетическим рельефом. Но теперь в центре сосредоточены минимумы, а на периферии разбросаны популяции с повышенными частотами — 26% у калмыков, 24% у степных тюрок и северных карел. В славянских популяциях средняя частота всего 12%. У западных финно-угров средняя частота (16%) и размах различий (10-24%) больше, чем у приуральских (12%, 6-15%). Для Кавказа харак-
терны невысокие частоты, лишь у чеченцев и ингушей поднимающиеся до 19%.
Ы986893 гена СУР2С19 (рисунок 2 В) крайне редок. Но и области нулевой частоты, и наличия маркера являются сплошными, а не случайными пятнами, поэтому ландшафт нельзя объяснить ошибками выборки. Регионы, в которых маркер встречен, вновь находятся на периферии: с максимумом на севере у манси (12%), на юге вновь у тюрок степи (8%), на Кавказе вновь у чеченцев и ингушей (7%).
^2242480 (Т) гена СУР3А4 (рисунок 2 Г) функционально связан с остановкой кровотечений. В его ландшафте вновь отсутствует клинальная изменчивость. Область низких частот тянется от запада до востока. А всплески частоты обнаруживаются на периферии: и на севере у финнов (24%) и в Архангельской области (16%); на юге в Молдавии (25%) и у башкир (21%). У славян и западных финно-угров частота, в среднем (12%), выше, чем у поволжских финно-угров (8%).
Генетический ландшафт распространения маркеров СУР2С9, СУР4Р2, СЕ81
Все картографированные маркеры этих генов относятся к различным антикоагулянтам: СУР2С9 — к нестероидным противовоспалительным, СУР4Р2 — к непрямым антикоагулянтам, антиагрегантам; СБ81 — к прямым оральным, ан-тиагрегантам. Их генетические ландшафты различаются: у СУР2С9 клинальная изменчивость практически отсутствует, а у СУР4Б2 и СБ81 выражена весьма убедительно.
^1057910 (С) гена СУР2С9 (рисунок 3 А) вновь являет сглаженный генетический рельеф с экстремумами на периферии: на севере падение частоты до нуля у ненцев и всплеск у северных карел до 19%, на юге — падение частоты до нуля у калмыков и всплеск частоты у адыгов (26%), и на Кавказе средняя частота (15%) выше среднерегиональной (8%). На остальном пространстве Восточной Европы встречаются лишь локальные невыразительные колебания частоты.
^1799853 (Т) гена СУР2С9 (рисунок 3 Б) хотя имеет в 2 раза больший диапазон частоты (0-50%), но его генетический ландшафт почти столь же невыразителен. Дело в том, что максимальная частота 50% обнаружена лишь у фарсиязычных народов Закавказья. Но на Кавказе средняя частота (9%) такая же, как и в регионе, варьирует в тех же пределах: от 0 до 18% в Дагестане. Хотя просматривается тенденция клинальной изменчивости (снижение частоты с запада на восток), но она скрыта локальными колебаниями частоты.
^2108622 (Т) гена СУР4Ж2 (рисунок 3 В) демонстрирует четко выраженную клинальную изменчивость увеличения частоты с северо-запада (9%) на восток и юго-восток (46%), нарушенную коридором повышенных частот (20-27%), тянущимся от белорусов через Рязань до юга Архангельской области. Высокие частоты сосредоточены на северо-востоке (поморы, ненцы, манси), левобережье Волги и юге региона, включая Крым и Кавказ.
^2244613 (С) гена СББ1 (рисунок 3 Г) характеризуется выраженным вектором увеличения частоты с северо-запада (18% у карел) на восток (46-54% у ненцев, манси, башкир) и юг (46% у калмыков и в Дагестане). Область высоких частот охватывает популяции правобережья Волги (35-44% у марий-
цев и чувашей), многие народы Северного Кавказа (33-45%) и Закавказья (33-38%).
Генетический ландшафт распространения маркеров УХ0ЯС1 и 8ЬС01Б1
Маркеры гена УКОЯС1 влияют на эффективность применения антикоагулянтов непрямого действия, например, варфарина. Ген БЬСО1Б1 кодирует полипептид-переносчик органических анионов, участвующий в транспорте статинов. В их изменчивости проявляется тенденция падения частоты с северо-запада на юго-восток.
^7294 (Т) гена УКОЯС1 (рисунок 4 А) характеризуется повышенными частотами на северо-западе (44% у вепсов, 45% у белорусов). Средняя частота маркера одинакова у западных финно-угров и славян (37%). У южных русских ~42%, в Калужской и Рязанской областях поднимается до 50%. Минимумы обнаруживаются на севере у ненцев (9%) и манси (15%), в Приуралье у удмуртов (16%), на юге у калмыков (7%). Но в целом низкие частоты сосредоточены на юго-востоке, формируя вектор падения частоты с северо-запада на юго-восток. На Кавказе обнаружены локальные максимумы (46% у чеченцев и ингушей, 42-44% у армян и грузин).
^9923231 (С) гена УКОЯС1 (рисунок 4 Б) полностью вторит предыдущему генетическому ландшафту, но отличается не только в два раза большей средней частотой (62%) но и намного большим разбросом частот (73 вместо 43%). При этом становятся заметнее перепады частоты у русских Архангельской области (48-64%).
^9934438 (С) гена УКОЯС1 (рисунок 4 В) обладает генетическим ландшафтом, практически неотличимым от предыдущего.
^4149056 (С) гена БЬСО1Б1 (рисунок 4 Г) характеризуется тем же вектором снижения частоты с северо-запада (33% у карел и вепсов) на юг (6-10% в Крыму и на Кавказе) и юго-восток (14-15% у башкир и калмыков). Полоса повышенных частот (2830%) тянется от нижегородцев к казакам, а с юга ее огибает полоса низких частот (10-14% в Молдавии, у степных тюрков и калмыков). Локальный минимум у манси (5%) соседствует с повышенными частотами (24-27%) на Русском Севере и у ненцев.
2. Положение популяций Восточной Европы в генетическом пространстве изменчивости фармако-генетических ДНК-маркеров
Созданный картографический атлас позволяет выявлять и сравнивать пространственную изменчивость каждого из 24 кардио-маркеров. Но для того, чтобы получить общую картину, необходимы методы многомерной статистики. Из них наиболее подходящим является метод главных компонент, учитывающий скоррелированность маркеров. Для большей репрезентативности анализа были отобраны популяции, для которых проведено генотипиро-вание по единой панели 60 фарма-маркеров, объ-
единены популяции одного этноса и анализ проведен дважды — как для 24 кардио-ДНК-маркеров, так и для общей фарма-панели, включающей кроме кардио-маркеров еще 36 фарма-маркеров (Приложение, таблица 1). В итоге в оба вида анализа включены 13 метапопуляций (рисунок 5) со средней выборкой 158 человек.
В генетическом пространстве главных компонент изменчивости 60 фарма-маркеров выделились три кластера (рисунок 5 А), условно названные "Северный", "Западный" и "Восточный", поскольку согласовываются с географическим пространством (но положение популяций в кластере не всегда соответствует географии). "Северный" кластер включил западные финноязычные популяции (вепсов, водь, ижору, карел, саамов) и русских Архангельской области. "Западный" кластер включил все остальные русские популяции, украинцев и субэтносы мордвы, для которых выявлен значительный вклад в геномы широкого круга русских популяций [13]. "Восточный" кластер включил все тюрко- и финноязычные популяции Приуралья, за исключением самых северных коми-пермяков, приближающихся к "Северному" кластеру. Иными словами, кластеры, выделившееся при использовании общей фарма-панели, не противоречат географии и приближаются к селективно-нейтральному паттерну [3], но противоречат лингвистике — каждый кластер включает народы, говорящие на языках разных лингвистических семей — индоевропейской (русские, украинцы), уральской (вепсы, карелы, коми-пермяки, марийцы, удмурты) и алтайской (татары, чуваши).
При выделении из широкой фарма-панели только кардио-маркеров (рисунок 5 Б) сохраняются все три кластера, но есть и перемены. "Северный" кластер становится очень "рыхлым" за счет больших отличий карел. "Западный" кластер, напротив, уплотняется. Но оба кластера не меняют состав в отличие от "Восточного", в который вошли коми-пермяки, но ушли "на север" марийцы и чуваши.
Обсуждение
В генетическом пространстве главных компонент кластеры кардио-панели вступают в противоречие не только с лингвистикой, но и с географией, и с селективно-нейтральным паттерном, хотя сами кластеры и их положение сохраняются такими же, как и при всей фарма"-панели. И такое противоречие не удивительно — мы видели его на картах атласа. В чем причина своеобразия кардио-панели? Само сокращение числа маркеров с 60 до 24 вряд ли сказалось, но могло проявить действие отбора из-за функциональной системности кардио-панели. В общую фарма-панель включены маркеры разной направленности, которые, работая как лебедь, рак и щука, не могут отодвинуть "воз" от селективно-
нейтрального паттерна ("Из кожи лезут вон, а возу все нет ходу!"6). При более гармоничном действии "специализированных" кардио-маркеров эффект отбора может стать более зримым.
С помощью картографирования можно своими глазами увидеть, насколько отличается изменчивость популяций по маркерам кардио-панели от общей фарма-панели. В работах [12-14] приведены карты генетических расстояний от разных народов (удмуртов, русских и осетин) до окружающих популяций по фарма-панели и проведено сравнение с селективно-нейтральным генетическим ландшафтом. Увеличение фарма-панели (с 45 до 60 маркеров) и средней выборки из популяции (до 145 человек), позволяет теперь сравнить с ней генетический ландшафт по 24 кардио-маркерам (рисунок 6).
На Кавказе по кардио-панели (рисунок 6 Б) все народы генетически сходны — Кавказ окрашен в зеленые тона малых генетических расстояний (небольшие отличия обнаруживаются лишь у степных ногайцев). Но по "общей" фарма-панели (рисунок 6 А) область сходства с генофондом осетин крайне мала — почти все генофонды Кавказа от них резко отличаются. Относительно близкими к осетинам (0,06<ё<0,07, желтые тона) оказались только адыги, грузины, ингуши, чеченцы.
Для русских популяций обнаруживаем противоположную картину. Различий по "общей" фарма-панели почти нет (рисунок 6 В) — весь ландшафт окрашен в зеленые тона генетического сходства, охватывающее и русское, и финноязычное, и тюр-коязычное население региона (лишь чуваши Татарстана ненамного отличаются от рязанцев). Однако по кардио-панели (рисунок 6 Г) число популяций, генетически несходных с рязанцами, уже заметно больше: и чуваши отличаются значительней, и к ним присоединяются удмурты, бесермяне и горные марийцы (ё>0,08).
Но еще более яркую метаморфозу демонстрируют карты генетических различий между удмуртами и народами Восточной Европы. Если по "общей" фарма-панели генетически сходные популяции расположены на западе (рисунок 6 Д), то по кардио-панели вектор меняется на противоположный (рисунок 6 Е): западные популяции резко отличны от удмуртов, а область генетического сходства тянется на восток.
Визуализация генетического сходства показывает, что для разных регионов нет единого правила при переходе от совокупности фарма-маркеров к ДНК-маркерам отдельной группы заболеваний. Совокупность результатов позволяет предполагать, что действие отбора различно и по разным группам заболеваний, и по разным факторам воздействия
6 И. А. Крылов. "Лебедь, Щука и Рак".
на организм в рамках одной группы заболеваний, и в разных регионах. Поэтому основной стратегией должно быть массовое генотипирование по единой обширной панели фарма-маркеров репрезентативных выборок народонаселения России, которое обеспечивается популяционными биобанками.
Создание картографического атласа распространения ДНК-маркеров, связанных с сердечно-сосудистой патологией, позволяет специалисту любого профиля, не прибегая к понятийному аппарату по-пуляционной генетики и фармакогенетики, получить ответы на многие вопросы. Можно извлечь информацию о степени распространения любого из 24 ДНК-маркеров в любой части Восточной Европы, выявить регионы с его наибольшей частотой, определить закономерности в изменчивости и многое другое. Важное преимущество атласа — создание всех карт по единой технологии, единым параметрам и в одной шкале — позволяет корректно сравнивать любые карты друг с другом, получая некое многомерное пространство изменчивости изучаемых ДНК-маркеров.
Однако, для полноценного использования атласа важно обсудить две проблемы.
Во-первых, проблема соотношения коренного и "тотального" населения. Популяционная генетика во всем мире работает с коренным населением, и именно его частоты представлены на картах. Медицина обычно работает с "тотальным" населением, не оценивая его этническую разнородность. Как разрешить это противоречие? С помощью данных демографии, которая указывает, какую долю составляют разные этносы в "тотальной" популяции: зная частоту ДНК-маркера в каждом из этносов и взяв как вес долю этого этноса в тотальной популяции, с легкостью оцениваем искомую частоту в "тотальном" населении.
Вторая проблема связана с надежностью исходных данных, используемых для построения карт. В отличие от статистического анализа, для картографирования важно иметь как можно больше дробных популяций, покрывающих пространство карты. Но при таком дроблении снижается размер выборки и растет случайная ошибка. Отчасти она компенсируется за счет интерполяционной процедуры построения карты — соседние популяции как бы "корректируют" эту случайную ошибку. Но основным выходом служит увеличение объема выбор-
ки, что обеспечивается развитием популяционных биобанков.
Заключение
Изучение частоты носительства полиморфных генов является важным этапом внедрения фар-макогенетического тестирования в клиническую практику. Решение о необходимости фармакоге-нетического тестирования для персонализации терапии может приниматься в зависимости от этнической принадлежности пациента, что исключает необходимость избыточного необоснованного назначения тестирования пациентов. Проведение широких популяционных фармакогенетических исследований необходимо для выявления частоты носительства клинически значимых полиморфных генов и определения этнических групп, в которых проведение фармакогенетического тестирования может применяться для снижения нежелательных реакций и/или увеличения эффективности фармакотерапии и будет экономически обоснованно.
Созданный картографический атлас изменчивости кардиологических маркеров в населении Восточной Европы является стартовой площадкой для развития геногеографических исследований разных групп населения в разных регионах, которые должны базироваться на изучении популяций по единой панели фармакогенетических маркеров и по репрезентативным выборкам народонаселения, которое обеспечивается популяционными биобанками.
Благодарности. Авторы благодарят АНО "Биобанк Северной Евразии" за предоставление коллекций ДНК. Исследование выполнено при поддержке гранта РНФ № 21-14-00363 (биоинформатиче-ский и картографический анализ) и Государственного задания Минобрнауки России для ФГБНУ "МГНЦ" (статистический анализ, интерпретация результатов).
Отношения и деятельность. Исследование выполнено при поддержке гранта РНФ № 21-14-00363 (биоинформатический анализ, картографический анализ) и Государственного задания Министерства науки и высшего образования РФ для Медико-генетического научного центра им. академика Н. П. Бочкова (статистический анализ, интерпретация результатов, написание статьи).
Литература/References
1. Balanovska EV, Zhabagin MK, Agdzhoyan AT, et al. Population biobanks: organizational models and prospects of application in gene geography and personalized medicine. Russ J Genetics. 2016;52(12):1371-87. (In Russ.) Балановская Е. В., Жабагин М. К., Агджоян А. Т. и др. Популяционные биобанки: принципы организации и перспективы применения в ге-ногеографии и персонализированной медицине. Генетика. 2016;52(12):1371-87. doi:10.7868/S001667581612002X.
2. Balanovska EV, Balanovsky OP. Russian gene pool on the Russian Plain. Moscow: Luch, 2007. p. 412. (In Russ.) Балановская Е. В., Балановский О. П. Русский генофонд на Русской равнине. М.: Луч, 2007. 412 с. ISBN: 978-5-87140-267-2.
3. Balanovsky OP. The Gene Pool of Europe. Moscow: Tova-rishhestvo nauchnyh izdanij KMK, 2015. p. 354 (In Russ.) Балановский О. П. Генофонд Европы. М.: Товарищество научных изданий КМК, 2015. 354 с. ISBN: 978-5-9907157-0-7.
4. Balanovsky O, Dibirova K, Dybo A, et al. Parallel evolution of genes and languages in the Caucasus region. Mol Biol Evol. 2011;28(10):2905-20. doi:10.1093/molbev/msr126.
5. The Human Population Genetics. In. Medical genetics: National guidelines. Moscow: GEHOTAR-Media, 2022:216-54. (In Russ.) Популяционная генетика человека. В кн: Медицинская генетика: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022:216-54. doi:10.33029/9704-6307-9-GEN-2022-1-896. ISBN: 978-5-9704-6307-9.
6. Balanovska E, Lukianova E, Kagazezheva J, et al. Optimizing the genetic prediction of the eye and hair color for North Eurasian populations. ВМС Genomics. 2020;21(Suppl 7):527. doi:10.1186/ s12864-020-06923-1.
7. Balanovsky OP, Petrushenko VS, Gorin IO, et al. The accuracy of predicting eye and hair pigmentation based on genetic markers in Russian populations. Bulletin of RSMU. 2019;(5):25-41. (In Russ.) Балановский О. П., Петрушенко В. С., Горин И. О. и др. Точность предикции пигментации волос и глаз по генетическим маркерам для популяций России. Вестник РГМУ. 2019;5:25-41. doi:10.24075/vrgmu.2019.069.
8. Balanovska EV, Gorin IO, Koshel' SM, et al. Gene geographic atlas of DNA markers controlling the color of human eyes and hair. Russ J Genetics. 2021;57(12): 1356-75. (In Russ.) Балановская Е. В., Горин И. О., Кошель С. М. и др. Геногеогра-фический атлас ДНК-маркеров, контролирующих цвет глаз и волос человека. Генетика. 2021;57(12):1356-75. doi: 10. 31857/S0016675821120031.
9. Gorin IO, Petrushenko VS, Zapisetskaya YS, et al. Application of the population biobank for analysis of the distribution of the clinically significant DNA markers in the Russian populations: bioinformatic aspects. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2020;19(6):2732. (In Russ.) Горин И. О., Петрушенко В. С., Записецкая Ю. С. и др. Применение популяционного биобанка для анализа распространенности клинически значимых ДНК-маркеров в населении России: биоинформатиче-ские аспекты. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020;19(6):2732. doi:10.15829/1728-8800-2020-2732.
10. Gorin IO, Balanovsky OP, Kozlov OV, et al. Determining the area of ancestral origin for individuals from North Eurasia based on 5,000 SNP markers. Front. Genet. 2022;13:902309. doi:10.3389/ fgene.2022.902309.
11. Balanovska EV, Petrushenko VS, Koshel SM, et al. Cartographic atlas of frequency variation for 45 pharmacogenetic markers in populations of Russia and its neighbor states. Bulletin of RSMU. 2020;(6):39-52. (In Russ.) Балановская Е. В., Петрушенко В. С.,
Кошель С. М. и др. Картографический атлас распространения 45 фармакогенетических маркеров в народонаселении России и сопредельных стран. Вестник РГМУ. 2020;(6):39-52. doi:10.24075/vrgmu.2020.080.
12. Balanovska EV, Napol'skikh VV, Churakov VS, et al. Gene pools of Udmurts and Besermyans in the context of Finno-Ugric and other neighboring ethnic groups: the genome-wide and pharmacogenetic data. Yearbook of Finno-Ugric Studies. 2022;16(20):328-46. (In Russ.) Балановская Е. В., Напольских В. В., Чураков В. С. и др. Генофонды удмуртов и бесермян в контексте финно-угорских и других окружающих народов: полногеномные и фармакогенетиче-ские данные. Ежегодник финно-угорских исследований. 2022; 16(2):328-46. doi: 10.35634/2224-9443-2022-16-2328-346.
13. Balanovska EV, Gorin IO, Ponomarev GY, et al. Footprints of interaction among Finn^-speaking, Slavic, and Turkic-speaking populations in modern gene pool and their reflection in pharmacogenetics. Bulletin of RSMU. 2022;(2):20-9. (In Russ.) Балановская Е. В., Горин И. О., Пономарев Г. Ю. и др. Следы взаимодействия финноязычного, славянского и тюркоязыч-ного населения в современном генофонде и их отражение в фармакогенетике. Вестник РГМУ. 2022;2:20-9. doi:10.24075/ vrgmu.2022.019.
14. Balanovska EV, Agdzhoyan AT, Gorin IO, et al. In search of the Alan heritage: the genetic history of the North Caucasus according to genome-wide data on the autosomal gene pool. Moscow University Anthropology Bulletin. Series 23. 2022;3(2022):48-62. (In Russ.) Балановская Е.В., Агджоян А. Т., Горин И. О. и др. В поисках аланского следа: генетическая история Северного Кавказа по полногеномным данным об аутосомном генофонде. Вестник Московского университета. Серия XXIII. Антропология. 2022;3(2022):48-62. doi:10.32521/2074-8132.2022.3.048-062.
15. Ol'kova MV, Petrushenko VS, Ponomarev GY. Analysis of 13 TP53 and WRAP53 polymorphism frequencies in Russian populations. Bulletin of RSMU. 2021;(1):33-42. (In Russ.) Олькова М. В., Петрушенко В. С., Пономарев Г. Ю. Анализ частот 13 полиморфизмов в генах ТР53 и WRAP53 в российских популяциях. Вестник РГМУ. 2021;(1):33-42. doi:10.24075/vrgmu.2021.001.
16. Ol'kova MV, Balanovsky OP. 10 CDKN2A and RB1 genes' markers frequency research in Russian populations. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2021;172(9):347-55. (In Russ.) Олькова М. В., Балановский О. П. Исследование частот 10 полиморфных маркеров генов CDKN2A и RB1 в российских популяциях. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2021; 172(9):347-55. doi: 10.47056/0365-96152021-172-9-347-355.
17. Kozlov AI, Balanovsky OP, Vershubskaya GG, et al. Genetically determined trehalase deficiency in various population groups of Russia and neighboring countries. Vopr Pitan. 2021;90(5):96-103. (In Russ.) Козлов А. И., Балановский О. П., Вершубская Г. Г. и др. Генетически детерминированная недостаточность трегалазы в различных группах населения России и сопредельных стран. Вопросы питания. 2021;90(5):96-103. doi:10.33029/0042-8833-2021-90-5-96-103.
18. Balanovsky О, Petrushenko V, Mirzaev K, et al. The variation of genome sites associated with severe COVID-19 across populations the worldwide and national patterns. Pharmgeno-moc Pers Med. 2021;14:1391-402. doi:10.2147/PGPM.S320609.
19. Balanovska EV, Gorin IO, Petrushenko VS, et al. Gene Geography in Russia and the world of SNP markers of the LZTFL1 gene associated with severe COVID-19. Bulletin of RSMU. 2022;(5):31-40. (In Russ.) Балановская Е. В., Горин И. О., Петрушенко В. С. и др. Геногеография в России и мире SNP-маркеров гена LZTFL1, ассоциированных с тяжелым течением COVID-19. Вестник РГМУ. 2022;(5):31-40. doi:10.24075/vrgmu.2022.047.
20. Vos T, Lim S S, Abbafati C, et al. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet. 2020;396(10258):1204-22. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30925-9.
21. Piepoli MF, Abreu A, Albus C, et al. Update on cardiovascular prevention in clinical practice: A position paper of the European Association of Preventive Cardiology of the European Society
of Cardiology. Eur J Prev Cardiol. 2020;27(2): 181-205. doi:101177/2047487319893035.
22. Timmis A, Townsend N, Gale CP, et al. European Society of Cardiology: Cardiovascular Disease Statistics 2019. Eur Heart J. 2020;41(1):12-85. doi:10.1093/eurheartj/ehz859.
23. Health care in Russia. 2019: Statistical compendium. Moscow. 2019. p. 170. (In Russ.) Здравоохранение в России. 2019: Статистический сборник. Москва. 2019. 170 с. ISBN: 978-589476-470-2.
24. Koshel SM. Geoinformation technologies in Gene Geography. In. Sovremennaja geograficheskaja kartografija. Moscow: Data+. 2012;158-66. (In Russ.) Кошель С. М. Геоинформационные технологии в геногеографии. В кн: Современная географическая картография. М.: Дата+. 2012;158-66. ISBN: 978-5-94559-012-0. EDN: TBEVEF.
Приложение
А. Полиморфный маркер г»И)45642^<3
\Ы«
ч......./■
«¿а ,1 '.Г
* к» ■.....-
1ШЯ
01
:—I 0«
У::
Щ ац
-V гйл .■ ■■, V ........ .....
■л .jhi.ii.iw': -
'■»т . • . с ■ , . Г
■ШВЯШк
АмнС* ■■
I
¿ти ■ кньи
^-е». \ кншнмп
Полиморфный мар««р гз662,С
Ю .....к -
агН ■'•
Л К С ■ г
-----?
Приложение. Рис. 1 Генетический ландшафт распространения маркеров АВСВ1, Р2ЯУ12 и РОШ: А) маркера ге1045642 (О) гена АВСВ1;
Б) маркера ге4148738 (С) гена АВСВ1; В) маркера ге2046934 (О) гена Р2ЯУ12; Г) маркера ге662 (С) гена РОЮ. Примечание: на каждой карте в легенде слева дана шкала цветовых интервалов: красно-фиолетовые тона — высокая частота (>50%), желто-оранжевые — средний диапазон (20-50%), зеленые и салатовые — низкие значения (1-20%), серый цвет <1%. Изученные популяции на картах обозначены темно-синими кружками и сопровождаются номером согласно таблице 1 Приложения. Цветное изображение доступно в электронной версии журнала.
Приложение
А. 11,,?.!11.-.ч -г-2¿Т.} 11■'
1 к &А-:ЯН' вк
Ру I
¿,ЖЖ..... „
г^г ПЦН» г>
Р? □ ■■
и
-и
■ О** й 1
и>
41
«Д|
ы
(К ПИ
ш
' -- ..... ••■
ЛА
Полныерфмьт маркер гз2231137_Т
:
1«
П
I'
'(Мал™)»"
( 1 V
лщ-
и
........I ".
! ■- ' «
Приложение. Рис. 2 Генетический ландшафт распространения маркеров ЛВСО2, ЛОКБ1 и СУР2С8: А) маркера ге2231142 (Т) гена АЕС02;
Б) маркера ге2231137 (Т) гена АВС02; В) маркера ге1801252 (О) гена АБШ; Г) маркера ге10509681 (С) гена CYP2C8. Примечание: см. рисунок 1 Приложения. Цветное изображение доступно в электронной версии журнала.
Приложение. Таблица 1
Изученные популяции
Номер популяции* Популяция Объем выборки из популяции (п, человек) Название метапопуляции на графике главных компонент** Объем выборки из метапопуляции (п, человек) Лингвистическая принадлежность метапопуляций
1 Русские северные поморы (Приморский и Онежский р-ны Архангельской обл.) 55 Рус-Арх 213 Славяне
2 Русские северные Лешуконского р-на Архангельской обл. 35 Рус-Арх Славяне
3 Русские северные Пинежского р-на Архангельской обл. 66 Рус-Арх Славяне
4 Русские северные Красноборского р-на Архангельской обл. 57 Рус-Арх Славяне
5 Русские северные Вологодской и Костромской обл. 55 Рус-север 205 Славяне
6 Русские центральные Новгородской и Псковской обл. 77 Рус-север Славяне
7 Русские центральные Ярославской обл. 73 Рус-север Славяне
8 Русские центральные Тверской, Брянской и Смоленской обл. 63 Рус-центр 142 Славяне
9 Русские центральные Нижегородской обл. 30 Рус-центр Славяне
10 Русские южные Калужской и Рязанской обл. 49 Рус-центр Славяне
11 Русские южные Тамбовской и Воронежской обл. 42 Рус-юг 166 Славяне
12 Русские южные Орловской, Курской и Белгородской обл. 60 Рус-юг Славяне
17 Казаки (донские, кубанские, некрасовские, терские) 64 Рус-юг Славяне
13 Украинцы юго-восточные 36 Украинцы 206 Славяне
14 Украинцы северо-восточные 72 Украинцы Славяне
15 Украинцы центральные 38 Украинцы Славяне
16 Украинцы западные 60 Украинцы Славяне
18 Белорусы 50 - - -
20 Карелы тверские 80 Карелы 157 Финно-угры
21 Карелы Карелии южные 55 Карелы Финно-угры
22 Карелы Карелии северные, саамы 22 Карелы Финно-угры
23 Вепсы 39 Вепсы 87 Финно-угры
19 Ижора иводь 48 Вепсы Финно-угры
24 Финны 37 - - -
25 Ненцы 21 - - -
26 Удмурты и бесермяне 90 Удмурты 90 Финно-угры
27 Коми-пермяки северные 86 Коми-перм 218 Финно-угры
28 Коми-пермяки юго-восточные 81 Коми-перм Финно-угры
29 Коми-пермяки юго-западные 51 Коми-перм Финно-угры
30 Мари горные 52 Мари 129 Финно-угры
31 Мари луговые 77 Мари Финно-угры
32 Чуваши верховые 37 Чуваши 134 Тюрки
33 Чуваши низовые 18 Чуваши Тюрки
34 Чуваши средненизовые 79 Чуваши Тюрки
35 Татары казанские и кряшены Татарстана, татары Башкирии 85 Татары 156 Тюрки
36 Татары мишари 71 Татары Тюрки
37 Мордовия (мокша, шокша) 65 Мордва 155 Финно-угры
38 Мордовия (эрзя) 90 Мордва Финно-угры
39 Башкиры западные и северные 63 - - -
40 Башкиры юго-восточные 37 - - -
41 Манси 40 - - -
42 Ханты 56 - - -
43 Адыгейцы 45 - - -
Приложение. Таблица 1. Продолжение
Номер Популяция Объем Название Объем Лингвистическая
популяции* выборки из метапопуляции выборки из принадлежность
популяции на графике метапопуляции метапопуляций
(п, человек) главных (п, человек)
компонент**
44 Кабардинцы, черкесы, абазины 48 - - -
45 Шапсуги, убыхи 34 - - -
46 Тюрки Кавказа (карачаевцы, балкарцы, кумыки) 40 - - -
47 Ногайцы (кубанские, караногайцы, ставропольские, 56 - - -
астраханские)
48 Крым (крымские татары, караимы, греки) 39 - - -
49 Осетины 39 - - -
50 Нахские народы (чеченцы, ингуши) 45 - - -
51 Рутульцы, цахуры 40 - - -
52 Даргинцы, кубачинцы, кайтагцы, лакцы 36 - - -
53 Аварцы, дидойцы, гинухцы 44 - - -
54 Агульцы, табасаранцы, лезгины 35 - - -
55 Азербайджанцы 74 - - -
56 Армяне 37 - - -
57 Грузия 32 - - -
58 Фарсиязычные народы, курды, езиды, талыши 38 - - -
59 Славяне Балкан 70 - - -
60 Молдавия (молдаване, гагаузы) 20 - - -
61 Калмыки 36 - - -
Примечания: * — номер популяции на картах рисунков 1-5 статьи, рисунков 1 и 2 Приложения; ** — метапопуляции на графиках главных компонент на рисунке 5 статьи.
Приложение. Таблица 2
Состав общей фармакогенетической панели ("фарма"-панели)
Идентификатор Хромосома Позиция в сборке ОЯСИ37 Название гена/фрагмента генома Приоритет при ССЗ
ге3892097 22 42524947 СУР206 1
ге1065852 22 42526694 СУР206 1
ге28371725 22 42523805 СУР206 1
ге776746 7 99270539 СУР3Л5 1
ге12248560 10 96521657 СУР2С19 1
ге4244285 10 96541616 СУР2С19 1
М986893 10 96540410 СУР2С19 1
ге2242480 99361466 СУР3Л4 1
ге1057910 10 96741053 СУР2С9 1
ге1799853 10 96702047 СУР2С9 1
ге2108622 19 15990431 СУР4Б2*3 1
ге2244613 16 55844609 СБ81 1
ге7294 16 31102321 УКОЯС1 1
ге9923231 16 31107689 УКОЯС1 1
ге9934438 16 31104878 УКОЯС1 1
М149056 12 21331549 8ЬСО1Е1 1
ге1045642 7 87138645 ЛВСВ1 2
ге4148738 7 87163049 ЛВСВ1 2
ге2046934 3 151057642 Р2ЯУ12 2
ге662 7 94937446 РОЫ1 2
ге2231142 4 89052323 ЛВС02 3
ге2231137 4 89061114 ЛВС02 3
ге1801252 10 115804036 ЛВЯВ1 3
ге10509681 10 96798749 СУР2С8 3
Приложение. Таблица 2. Продолжение
Идентификатор Хромосома Позиция в сборке GRCh37 Название гена/фрагмента генома Приоритет при ССЗ
rs657152 9 136139265 ABO (Intron Variant)
rs11385942 3 45876460 LZTFL1 (Intron Variant)
rs2032582 7 87160618 ABCB1
rs1128503 7 87179601 ABCB1
rs4680 22 19951271 COMT
rs28399433 19 41356379 CYP2A6
rs5031016 19 41349774 CYP2A6
rs8192726 19 41354496 CYP2A6
rs3745274 19 41512841 CYP2B6
rs2279343 19 41515263 CYP2B6
rs3211371 19 41522715 CYP2B6
rs11572080 10 96827030 CYP2C8
rs1801160 1 97770920 DPYD
rs1801159 1 97981395 DPYD
rs1801265 1 98348885 DPYD
rs6277 11 113283459 DRD2
rs1801028 11 113283484 DRD2
rs1800497 11 113270828 DRD2
rs1695 11 67352689 GSTP1
rs1138272 11 67353579 GSTP1
rs1801131 1 11854476 MTFHR
rs1801133 1 11856378 MTFHR
rs4271002 8 18248268 NAT2
rs1041983 8 18257795 NAT2
rs1801280 8 18257854 NAT2
rs1799929 8 18257994 NAT2
rs1799930 8 18258103 NAT2
rs1208 8 18258316 NAT2
rs1799931 8 18258370 NAT2
rs1495741 8 18272881 NAT2
rs4646244 8 18247718 NAT2
rs116855232 13 48619855 NUDT15
rs1051266 21 46957794 SLC19A1
rs4148323 2 234669144 UGT1A1
rs3064744 2 234668881 UGT1A1
rs2236757 21 34624917 IFNAR2 (Intron Variant)
