Генно-инженерная биологическая терапия у детей с ювенильным идиопатическим артритом и другими ревматическими заболеваниями в городе Москве Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ

© Севостьянов В.К., Жолобова Е.С., 2015

В.К. Севостьянов1, Е.С. Жолобова2

ГЕННО-ИНЖЕНЕРНАЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ У ДЕТЕЙ С ЮВЕНИЛЬНЫМ ИДИОПАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ И ДРУГИМИ РЕВМАТИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ В ГОРОДЕ МОСКВЕ

1ГБУЗ «Детская городская поликлиника № 122 ДЗМ»; 2Московский городской центр детской ревматологии ГБУЗ Морозовская детская городская клиническая больница, ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, Москва, РФ

V.K. Sevostyanov1, E.S. Zholobova2

GENE-ENGINEERING BIOLOGICAL THERAPY IN CHILDREN WITH JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS AND OTHER RHEUMATIC

DISEASES IN MOSCOW

1Municipal Children's Polyclinic № 122; 2Moscow City Center of Pediatric Rheumatology, Morozov Children's City Clinical Hospital, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia

В исследование включены 206 пациентов в возрасте 1—17 лет с ревматическими заболеваниями (РЗ), находящихся на генно-инженерной биологической терапии (мальчиков — 64, девочек — 142). Среди всех пациентов 47,1% страдают полиартикулярным серонегативным вариантом ювенильного идиопатического артрита (ЮИА), 23,8% — олигоартикулярным вариантом ЮИА, 20,4% — системной формой ЮИА, 9,7% приходится на иные формы ЮИА и иные РЗ. Наиболее часто назначаются ингибиторы ФНО альфа — этанерцепт (42,7%) и адалимумаб (29,1%). Пациенты с системной формой ЮИА в 64% получают тоцилизумаб. В структуре базисной терапии ЮИА 80,8% пациенты получают метотрексат.

Ключевые слова: ревматические заболевания у детей, ювенильный артрит, генно-инженерная биологическая терапия.

The study included 206 patients aged 1-17 years with rheumatic diseases (RD) recieving gene-engineering biological therapy (boys - 64, girls - 142). Among all patients, 47,1% have polyarticular seronegative form of juvenile idiopathic arthritis (JIA), 23,8% - oligoarticular form of JIA, 20,4% - systemic form of JIA, 9,7% have other JIA forms and other RD. Most often, patients receiving TNF alpha inhibitors - etanercept (42,7%), and adalimumab (29,1%). Patients with systemic form of JIA in 64% of cases receive tocilizumab. In basic structure of JIA therapy 80,8% of patients received methotrexate. Keywords: rheumatic diseases in children, juvenile arthritis, gene-engineering biological therapy.

В последние годы проблемы детской ревматологии становятся одними из актуальных областей педиатрии. В лечении ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) с конца ХХ века совершен поистине революционный прогресс

благодаря появлению генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). Их внедрение в практику привело к успешному лечению ЮИА и других ревматических заболеваний (РЗ), профилактике инвалидности у большинства паци-

Контактная информация:

Севостьянов Владислав Константинович - врач ревматолог ГБУЗ «Детская городская поликлиника № 122 ДЗМ»

Адрес: Россия, 107207, г. Москва, ул. Байкальская, 28

Тел.: (495) 467-73-38, E-mail: sewvlad@mail.ru Статья поступила 25.11.15, принята к печати 16.01.16.

Contact Information:

Sevostyanov Vladislav Konstantinovich- rheuma-tologist, Municipal Children's Polyclinic № 122 Address: Russia, 107207, Moscow, Baikalskaya str., 28,

Tel.: (495) 467-73-38, E-mail: sewvlad@mail.ru

Received on Nov. 25, 2015,

submitted for publication on Jan. 16, 2016.

51

ентов. Произошла смена концепции самой цели терапии: если раньше целью лечения ЮИА и других РЗ у детей являлись снижение активности заболевания, улучшение качества жизни, сохранение функциональной активности суставов, то в настоящее время целью терапии является достижение полной ремиссии заболевания или неактивной стадии болезни. В настоящее время подходы к лечению РЗ у детей существенно не отличаются среди ревматологов разных стран. В основе ведения пациента с ювенильным артритом лежат раннее назначение базисной противовоспалительной терапии, постоянный мониторинг ее эффективности, своевременная коррекция лечения как в виде увеличения дозы базисного препарата, так и подключения/переключения на другой препарат либо назначения ГИБП.

Однако остаются открытыми вопросы, связанные с выбором базисного препарата либо ГИБП, частотой и последовательностью инициации или отмены препарата, сменой тактики лечения при неэффективности базисной терапии. Чтобы своевременно реагировать на изменения в состоянии ребенка, течение его заболевания, должна работать четко отлаженная служба оказания медицинской помощи детям с РЗ. Начало такой службе положено в г. Москве в апреле 2014 г. В соответствии с Приказом Департамента здравоохранения г. Москвы от 28.04.2014 № 415 «Об организации ревматологической помощи в городе Москве» открыт городской детский ревматологический центр (МДГРЦ) на базе Морозовской ДГКБ. В настоящее время медицинская помощь разделена на 3 уровня. Первый уровень представляет участковый педиатр, который проводит первичное выявление пациентов с подозрением на РЗ, далее пациент направляется на второй уровень - к детскому ревматологу округа, который углубленно изучает анамнез, клинику, лабораторную активность и инструментальные данные. Первично устанавливает диагноз и при необходимости направляет ребенка на третий уровень в городской детский ревматологический центр. В задачи городского ревматологического центра входят специализированное развернутое обследование пациента, подтверждение или опровержение диагноза, инициация базисной терапии, при неэффективности назначение ГИБП, создание регистра детей с РЗ города Москвы, контроль за использованием ГИБП, взаимосвязь с окружными ревматологами, поликлиниками г. Москвы.

Актуальным является вопрос о месте Федеральных центров в ведении пациентов. Медицинская помощь детям с РЗ в городе Москве оказывается в ряде федеральных лечебных учреждений, таких как ФГБНУ НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой, ФГБНУ НЦЗД, УДКБ ПМГМУ им. И.М. Сеченова. В этих учреждениях за долгие десятилетия работы с пациентами ревматологического профиля сложились свои научные школы, традиции и тактики

ведения больных. Эти учреждения, стоящие в авангарде современной медицины, обследуют и наблюдают наиболее сложных больных не только из Москвы, но и из разных регионов России и ближнего зарубежья, требующих обследования, подбора эффективной терапии, ведут большую образовательную деятельность среди ревматологов. До 2012 г. инициация генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) осуществлялась только в Федеральных центрах г. Москвы.

Одним из приоритетных направлений работы МГДРЦ является создание единого регистра пациентов с РЗ в Москве, что позволит провести анализ ГИБТ, получаемой детьми с РЗ (в первую очередь, ЮИА), контролировать эту терапию, прогнозировать прирост потребности в ГИБП.

Цель исследования - провести анализ ГИБТ и базисной противовоспалительной терапии в г. Москве у детей с различными формами ЮИА и другими РЗ.

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 206 пациентов, проживающих в г. Москве, в возрасте от 1 года до 17 лет с РЗ, находящихся на ГИБТ, из них мальчиков - 64 (31,1%), девочек - 142 (68,9%), средний возраст составил 10 лет (3-17 лет).

Все данные о пациентах были занесены в единый московский регистр. Наполнение регистра проводили по выпискам из стационаров, данным окружных детских специалистов ревматологов, данным городской комиссии по контролю за терапией ГИБП. Нами проанализированы следующие показатели: нозологические формы и варианты течения РЗ (ЮИА, ювенильный спо-дилоартрит - ЮСА, системная склеродермия - ССД, системная красная волчанка - СКВ); структура ГИБП (этанерцепт, адалимумаб, тоци-лизумаб, абатацепт); сопутствующая базисная противовоспалительная терапия (метотрексат, циклоспорин А, колхицин, сульфасалазин, леф-лунамид, азатиоприн, гидроксихлорохин).

Результаты

Структура нозологических форм РЗ у пациентов г. Москвы, получающих ГИБТ. Всего в Москве на 1.09.2015 получают ГИБТ 206 детей, среди них 97 (47,1%) страдают полиар-тикулярным серонегативным по РФ вариантом ЮИА, 49 (23,8%) - олигоартикулярным вариантом, 42 (20,4%) - системной формой, 9,7% приходится на иные формы ЮИА и другие РЗ (табл. 1).

На рисунке показана структура ГИБП у детей с РЗ в г. Москве.

Частота назначения ГИБП при различных вариантах ЮИА и других РЗ. В структуре ГИБП у детей преобладают ингибиторы ФНОа (этанерцепт и адалимумаб - 71,8%). Этанерцепт получают 42,7%всех детей, находящихся на ГИБТ, адалимумаб - 29,1% (см.

52

Распределение пациентов по нозологическим формам РЗ в зависимости от применяемого ГИБП

Нозология Этц Ада Тцз Абц Всего Доля, %

Системный артрит вариант ЮИА 5 5 31 1 42 20,4

Полиартикулярный РФ (-) ЮИА 46 31 8 12 97 47,1

Полиартикулярный РФ (+) ЮИА 1 1 2 0,9

Олигоартикулярный ЮИА 24 21 1 3 49 23,8

Псориатический артрит 3 3 1,5

Ювенильный спондилоартрит 3 3 6 2,9

Системная склеродермия 1 1 0,5

Недифференцированная форма ЮИА 6 6 2,9

Всего детей на терапии 88 60 41 17 206 100

Здесь и в табл. 3: Этц - этанерцепт, Ада - адалимумаб, Тцз- тоцилизумаб, Абц - абатацепт.

4 - 8,3%

1 - 42,7%

2 - 29,1%

Рисунок. Распределение назначения ГИБП среди исследуемой группы пациентов.

1 - Этанерцепт, 2 - Адалимумаб, 3 - Тоцилизумаб, 4 -Абатацепт.

рисунок). Причинами более частого назначения этанерцепта являются длительность опыта его использования в детской ревматологической практике (более 15 лет мирового опыта с момента регистрации препарата), доказанная высокая клиническая эффективность при различных вариантах ЮИА, низкий риск иммуногенности, относительно низкая стоимость этанерцепта [1, 2]. Адалимумаб также является высоко эффективным препаратом для лечения ЮИА, в первую очередь ювенильного артрита с увеитом, для этого варианта заболевания адалимумаб является препаратом выбора. По данным нашего регистра, 79% (37) пациентов от общего числа имеющих увеит получают адалимумаб [3, 4].

Следующим по частоте назначения является тоцилизумаб, представляющий антитело к ТЬб (19,9%). Его назначение целесообразно, в

первую очередь, при системной форме ЮИА. В настоящее время доказана эффективность данного препарата при полиартикулярном варианте ЮИА. Как видно из табл. 1, 8 пациентов с полиартикулярным вариантом ЮИА получают в Москве именно этот препарат [5].

Анализ терапии в зависимости от варианта заболевания показывает, что при системной форме ЮИА, помимо тоцилизумаба, 11 детей получают другие препараты: этанерцепт (5), адалимумаб (5), абатацепт (1). Использование ингибиторов ФНО у больных с системным ЮИА объясняется тем, что инициация ГИБП проводилась до 2012 г., когда в России еще не был зарегистрирован препарат тоцилизумаб. Терапия ГИБП была назначена пациентам с системными проявлениями в дебюте заболевания, однако ко времени инициации ГИБП системные проявления были купированы и преобладал суставной синдром, который успешно контролируется ингибиторами ФНО - этанерцептом и адалимумабом у данных пациентов.

При полиартикулярном варианте ЮИА самым частым из назначенных ГИБП является этанерцепт, несколько реже назначались адали-мумаб и абатацепт. Препарат абатацепт назначается при полиартикулярном варианте ЮИА в случае прогрессирующего полиартрита с низкой лабораторной активностью и при необходимости контролировать приверженность пациента к терапии. Введение препарата абатацепт проводится внутривенно в условиях стационара, что позволяет контролировать регулярность и своевременность получения терапии.

Таблица 2

Распределение пациентов, получающих сопутствующую терапию

ГИБП Общее количество пациентов (п) Количество пациентов, получающих БПВП Доля пациентов, получающих БПВП, %

Этанерцепт 88 69 67

Ададимумаб 60 44 73,3

Тоцилизумаб 41 23 56,1

Абатацепт 17 15 88,2

Итого 206 151 -

Рта1_3_1б_пеш.шдд 53

18.05.2016 10:38:20

53

Распределение пациентов по нозологическим единицам в зависимости от применяемого ГИБП и наличия сопутствующей терапии

Нозология Этц Ада Тцз Абц Всего пациентов/ на сопутствующей терапии Доля, %

Системный артрит вариант ЮИА 3 5 16 1 42/25 59,5

Полиартикулярный РФ (-) ЮИА 40 24 5 11 97/80 82,5

Полиартикулярный РФ (+) ЮИА 1 1 2/2 100

Олигоартикулярный ЮИА 16 13 1 3 49/33 67,4

Псориатический артрит 2 3/2 66,7

Ювенильный спондилоартрит 1 1 6/2 33,3

Системная склеродермия 1 1 100

Недифференцированная форма ЮИА 6 6/6 100

Всего детей на терапии 69 44 23 15 206/151 73,3

Таблица 4

Структура БПВТ

ГИБП Метотрексат Циклоспорин А Лефлу-номид Колхицин Сульфаса-лазин Азатиоприн

Этанерцепт 45 2 4

Ададимумаб 42 1 1

Тоцилизумаб 22 1

Абатацепт 13 1 1

Итого 122 2 3 1 4 1

Для лечения олигоартикулярного варианта ЮИА чаще используется этанерцепт или ада-лимумаб (в случае увеита, ассоциированного с ЮИА).

При псориатическом варианте ЮИА и юве-нильном спондилоартрите используется этанер-цепт, однако, вероятно, часть пациентов находится в других подгруппах ЮИА (недифференцированная форма ЮИА, полиартикулярный вариант ЮИА) или просто не находятся на учете у окружных ревматологов г. Москвы и не попали в наш регистр.

Один пациент с системной склеродермией получает тоцилизумаб.

Структура сопутствующей (базисной противовоспалительной) терапии. Как видно из табл. 2, большинство детей - 73,3% (151 пациент из 206) получают сопутствующую, базисную противовоспалительную терапию (БПВТ) различными препаратами. Тоцилизумаб относительно реже других ГИБП назначают в сочетании с базисной противоревматической терапией. Это связано с высокой эффективностью препарата при системной форме ЮИА с преобладанием внесуставных проявлений заболевания и отсутствием выраженного суставного синдрома.

Как видно из табл. 3, сопутствующую терапию получают 73,3% пациентов. Более часто сопутствующая терапия назначается пациентам с полиартикулярным вариантом ЮИА. При системной форме ЮИА доля пациентов, получающих сопутствующую терапию, немногим превышает 50%.

В структуре БПВТ (табл. 4) в доминирующем большинстве пациенты в качестве сопутствующей терапии получают метотрексат (80,8% от всех детей, получающих сопутствующую терапию). Метотрексат является самым востребованным препаратом среди болезнь-модифицирующих препаратов в лечении ЮИА [6]. Иные препараты занимают незначительное место в сопутствующей терапии и, вероятно, используются как препараты второй линии в случае неэффективности, либо непереносимости метотрексата.

Выводы

1. Всего в Москве на 1.09.2015 получают ГИБТ 206 детей в соответствии с регистром, составленным по сведениям окружных ревматологов, и данным комиссии, представленными выписками из федеральных центров. Среди них 97 (47,1%) страдают полиартикулярным серо-негативным вариантом ЮИА, 49 (23,8%) - оли-гоартикулярным вариантом ЮИА, 42 (20,4%) - системной формой ЮИА, 9,7% приходится на иные формы ЮИА и иные РЗ.

2. Наиболее часто среди ГИБТ у детей в возрасте от 1 до 17 лет в г. Москве назначаются ингибиторы ФНО-альфа - этанерцепт (42,7%) и адалимумаб (29,1%).

3. Пациенты с системной формой ЮИА в большинстве случаев находятся на терапии тоцилизумабом (64%).

4. В структуре БПВТ ЮИА в доминирующем большинстве пациенты получают метотрексат (80,8%).

54

Ипа1_3_16_пеш.таа 54 18.05.2016 10:38:20

Литература

1. Зинчук И.Ю., Балунов ПА. Фармакоэкономический анализ применения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) в лечении ревматологических заболеваний. В кн.: Практическая фармакоэкономика (2013). Том III. Ревматология, кардиология, травматология, эндокринология (научный сборник).М.: Форм Медиа, 2013

2. Жолобова Е.С., Конопелько О.Ю., Николаева М.Н., Розвадовская О.С., Ельяшевич В.Я., Афонина Е.Ю. Эффективность этанерцепта в лечении различных вариантов юве-нильного идиопатического артрита. Вопросы современной педиатрии. 2013; 12 (6): 115-119.

3. Алексеева Е.И., Митенко Е.В., Валиева С.И., Бзаро-ва Т.М., Денисова Т.В.., Исаева К.Б., Слепцова Т.В., Чомахид-зе А.М. Эффективность и безопасность терапии адалимума-бом у детей с ювенильным идиопатическим артритом и увеи-

том. Вопросы современной педиатрии. 2012; 11 (1): 111-118.

4. Жолобова Е.С., Галстян ЛА, Николаева М.Н., Лос-кутова О.Ю. Эффективность адалимумаба при лечении юве-нильного идиопатического артрита с увеитом. Педиатрия. 2014; 93 (3): 67-71.

5. Костик М.М., Чикова ИА., Исупова ЕА., Дубко М.Ф., Снегирева Л.С., Масалова В.В., Лихачева Т.С., Калашникова О.В., Часнык В.Г. Применение тоцилизумаба у детей с полиартикулярным вариантом ювенильного идиопати-ческого артрита, резистентного к терапии метотрексатом. Фарматека - Педиатрия. 2015; 1: 66-75.

6. Алексеева Е.И., Валиева С.И., Бзарова Т.М., Денисова Р.В. Метотрексат — «золотой стандарт» лечения ювениль-ного ревматоидного артрита. Вопросы современной педиатрии. 2011; 10 (1): 42-49.

© Каледа М.И., Никишина ИЛ., 2016

М.И. Каледа, И.П. Никишина

СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ВНУТРИСУСТАВНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ЮВЕНИЛЬНЫХ АРТРИТОВ

ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, Москва, РФ

M.I. Khaleda, I.P. Nikishina

MODERN VIEW ON INTRAARTICULAR GLUCOCORTICOIDS IN JUVENILE ARTHRITIS TREATMENT

V.A. Nasonova Research Institute of rheumatology, Moscow, Russia

Внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов (ГК) более 30 лет используются в педиатрической ревматологии. Несмотря на кардинальные изменения в терапии ювенильных артритов (ЮА) в последнее десятилетие интраартикулярное применение ГК не потеряло свою актуальность. Использование ГК у больных ЮА позволяет быстро подавить воспалительные процессы в суставе и обеспечивает существенное клиническое улучшение задолго до того, как будет получен эффект от назначенных болезнь-модифицирующих препаратов, а в ряде случаев и избежать этих назначений. На основе литературных данных и собственных наблюдений в статье рассматриваются аспекты применения внутрисуставных инъекций ГК на современном этапе развития ревматологии с позиции целесообразности, эффективности и безопасности, анализируются факторы, влияющие на эффективность метода.

Ключевые слова: ювенильный артрит, внутрисуставные инъекции, глюкокортикоиды, дети.

Intra-articular injections of glucocorticoids (GC) are used in pediatric rheumatology more than 30 years. Despite fundamental changes in juvenile arthritis (JA) treatment in the last decade, use of intraarticular GC has not lost its relevance. GC in patients with JA allow to suppress the joint inflammation quickly and provide significant clinical improvement long before the effect of disease-modifying drugs, and in some cases they allow to avoid using this drugs. Based on published data and own observations,

Контактная информация:

Каледа Мария Игоревна - к.м.н., врач-ревматолог детского ревматологического отделения ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой Адрес: Россия, 115522, г. Москва, Каширское шоссе, 34а

Тел.: (499) 614-44-64, E-mail: kaleda-mi@yandex.ru Статья поступила 25.02.16, принята к печати 29.04.16.

Contact Information:

Khaleda Maria Igorevna - MD, rheumatologist of Children Rheumatology Department, V.A. Nasonova Research Institute of rheumatology Address: Russia, 115522, Moscow, Kashirskoye sh., 34a

Tel.: (499) 614-44-64, E-mail: kaleda-mi@yandex.ru

Received on Feb. 25, 2016,

submitted for publication on Apr. 29, 2016.

55