CC BY
297
2013
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11
Вып. 1
ПСИХИАТРИЯ. ПСИХОЛОГИЯ. НЕВРОЛОГИЯ
УДК 616-009.021.1-039.13 З. Г. Тадтаева
ГЕНЕТИКА МИГРЕНИ
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Мигрень — одна из наиболее распространенных форм первичной головной боли, проявляющаяся приступами пульсирующей головной боли, чаще по гемитипу, сопровождающаяся в большинстве случаев тошнотой, иногда рвотой, плохой переносимостью яркого света (фотофобией) и громких звуков (фонофобией). Почти у трети больных приступ сопровождается преходящими неврологическими симптомами — мигренозной аурой. Диагностические критерии мигрени отражены в Международной классификации головной боли [1], согласно которой выделяют первичные, вторичные формы головной боли, а также краниальные невралгии, центральные и первичные лицевые боли и другие головные боли. Первичные головные боли включают в себя:
— мигрень, которая делится на типы: мигрень без ауры и мигрень с аурой;
— головную боль напряжения;
— пучковую (кластерную) головную боль и другие тригеминальные вегетативные (автономные) цефалгии;
— другие первичные головные боли.
Согласно эпидемиологическим исследованиям мигренью страдает от 5 до 38% населения земного шара [2]. В 2000 г. мигрень была включена в список заболеваний, представляющих существенную проблему для человечества, что связано с ее широкой распространенностью, значительным влиянием на качество жизни пациентов и социально-экономическими последствиями [3].
Несмотря на то что семейная отягощенность не входит в число диагностических критериев мигрени, вклад генетических факторов в детерминацию патогенеза болезни весьма значимый. Тиссот (1790) одним из первых предположил роль семейной отяго-щенности в развитии мигрени (цит. по: [4]). Исследования отечественных и зарубежных ученых позволили сделать вывод о семейной предрасположенности к мигрени. Показано, что частота встречаемости мигрени среди родственников больных выше по сравнению с популяцией [5]. Относительный риск развития мигрени у членов семьи пробанда с мигренью варьируют от 1,4 при мигрени без ауры (МбА) до 4,0 при мигрени с аурой (МА), при этом вклад генетической составляющей при МбА составляет
Тадтаева Зара Григорьевна — канд. мед. наук, невролог, Санкт-Петербургская Педиатрическая медицинская академия; e-mail: Tadtaeva2003@mail.ru
© З. Г. Тадтаева, 2013
61%, а при мигрени с аурой — 65% [6]. В большинстве случаев мигрень передается по женской линии. Показано, что наличие у индивида положительного семейного анамнеза увеличивает риск развития мигрени до 70%, если болеет мать, и до 30%, если болеет отец, а при наследовании по обеим линиям риск еще выше и достигает 90% [2].
Подтверждение генетической роли в развитии мигрени получено по результатам близнецовых исследований [7]. В крупном международном исследовании, проведенном по проекту GenomEUtwin, охватившем 29 717 близнецовых пар, показана высокая частота наследования по мигрени: от 34 до 57% [8]. Выявлена более высокая степень конкордантности, т. е. сходства по генотипу среди моно- и дизиготных близнецов, составляющая 28-52% соответственно. С одной стороны, это подтверждает наличие генетического компонента, с другой — указывает на участие внешних факторов в развитии заболевания [6].
Наиболее весомым доказательством генетического происхождения мигрени выступают молекулярно-генетические исследования: идентификация на хромосомах ряда генов и локусов риска мигрени, а также изучение ассоциаций генов-кандидатов с риском развития мигрени [9].
Согласно современным представлениям генетическая компонента при разных формах мигрени различается, что позволяет условно выделить две группы мигрени:
— моногенную форму — наследуемую в соответствии с менделевскими законами, при которой роль генетической составляющей определяющая, так как мутация в гене может привести к развитию заболевания независимо от действия внешних факторов [2; 9]; представитель моногенной формы мигрени — семейная гемиплегическая мигрень (СГМ);
— мультифакторные формы: мигрень с аурой (МА) и мигрень без ауры (МбА); в их развитии имеет значение генетическая предрасположенность, которая подразумевает взаимодействие множества генов предрасположенности и факторов внешней среды, характерных для полигенно-мультифакторных заболеваний [6].
Генетика семейной гемиплегической мигрени. Семейная гемиплегическая мигрень по Международной классификации головной боли (2004) [1] представляет собой редкий тип мигрени с аурой, наследуемой в ряду поколений по аутосомно-до-минантному типу с выраженной пенетрантностью [2]. Распространенность СГМ составляет 0,01% [9]. К настоящему времени установлено, что семейная гемиплегическая мигрень — генетически гетерогенное заболевание, т. е. каждому фенотипическому варианту соответствуют вариации определенных мутаций генов. Доказано существование СГМ I, II и III типов, характеризующихся врожденным дефектом кальциевых, натриевых и потенциалзависимых каналов, приводящих к нарушению генерации потенциалов действия, ионной проводимости и возбудимости клеточных мембран в нейронах [16].
При семейной гемиплегической мигрени I типа выявлена мутация гена CAC-NA1A, расположенного на хромосоме 19р13 [10]. Ген CACNA1A кодирует альфа-1А — субъединицу нейрональных Cav2.1 (P/Q-тип) потенциалзависимых кальциевых каналов в головном мозге: пресинаптических мембранах нейронов коры головного мозга, тройничном ганглии, ядрах ствола мозга, участвующих в ноцицепции. Все выявленные к настоящему времени 21 мутация — это миссенс-мутации и обнаруживаются у 5075% семей [9]. Мутации, ассоциированные с СГМ I типа, имеют широкий спектр кли-
нических проявлений. Установлено, что этот ген отвечает за фенотипические проявления эпизодической атаксии 2-го типа [11], хроническую спино-мозжечковую атрофию 6-го типа [12] и эпилепсию [13]. При этом они могут возникать изолированно [13] или в сочетании с мигренью [14]. Описано также развитие миастенического синдрома, так как ген CACNA1A экспрессируется на пресинаптической мембране, способствуя выделению нейромедиатора даже при отсутствии мышечной слабости [15].
Функциональные особенности мутаций в гене СГМ, изученные экспериментально на модели трансгенных мышей, показали, что дефект Cav2.1 субъединицы P/Q кальциевых каналов приводит к нарушению работы кальциевых каналов: увеличению проницаемости ионов кальция в клетку на фоне сниженной мембранной возбудимости. Возникает gain-of-function эффект, т. е. избыточное поступление ионов кальция в клетку и усиление выброса нейромедиаторов, прежде всего допамина, глютамина, се-ротонина, ответственных за развитие приступа [16]. Пароксизмальность клинических проявлений мигрени, атаксии и эпилепсии, отсутствие симптомов в межприступном периоде, а также специфичность гена CACNA1A, кодирующем альфа-1А субъединицу кальциевого канала нейрона, привели к выводу, что мигрень выступает кальциевой каналопатией в нервной ткани мозга [2].
Второй ген АТР1А2, ассоциированный с развитием СГМ II типа, локализуется на хромосоме 1q23 [17] и кодирует альфа 2 субъединицу Na/K помпы нейронов. Мутация в гене АТР1А2 приводит к loss-of-function эффекту: нарушению регуляции транспорта ионов Na+ и K+ в клетке [17], обратному захвату нейромедиаторов из синаптической щели и соответственно к гипервозбудимости нейронов [16]. Известно свыше 30 мутаций этого гена. Они были обнаружены в итальянских семьях и фенотипически проявлялись изолированной гемиплегической мигренью II типа [17]. В последние годы спектр фенотипических проявлений семейной гемиплегической мигрени II типа, обусловленной мутацией в гене АТР1А2, расширился такими заболеваниями, как доброкачественные семейные инфантильные фебрильные судороги [18], детская альтернирующая гемиплегия [19], базилярная мигрень [20] и даже мигрень с аурой [9]. В семьях с семейной гемиплегической мигренью II типа была описана мозжечковая атаксия, ассоциированная с эпилепсией и задержкой психического развития [18].
При семейной гемиплегической мигрени III типа выявлена мутация в гене SCN1A, располагающаяся в коротком плече хромосомы 2 (2q24) [16]. Этот ген кодирует а1-субъединицу нейронального Nav1-1 потенциалзависимого натриевого канала, который локализуется в трансмембранном сегменте S4 домена II и IV, отвечающего за генерацию и проведение потенциала действия [21]. В норме натрий попадает в клетку после деполяризации мембраны, которая приводит к быстрому открытию натриевого канала из-за конформационных изменений потенциал-зависимого 4-го сегмента. Мутация в гене SCN1A приводит к более быстрому восстановлению мембранного потенциала после деполяризации натриевых каналов нейронов Nav1-1 и gain-of-function эффекту, т. е. избыточному выбросу нейромедиаторов [22] и соответственно гипервозбудимости нейронов. Такая мутация, описанная сравнительно недавно [22], имеет 5 мутаций (L263V, Q1489K, Q1489H, F1499L и L1649Q) и более 100 миссенс мутаций. Ранее она ассоциировалась с эпилепсией детского возраста: генерализованной эпилепсией с фе-брильными судорогами (GEFS+) — обширной группой заболеваний, объединяющей такие, как фебрильные судороги, абсансы, миоклонии, атонические судороги, и тяжелой миоклонической эпилепсией новорожденных (SMEI) [9]. Четверо из 5 носителей
мутации Q1489 гена SCN1A, помимо гемиплегической мигрени, страдали повторными эпизодами транзиторной потери зрения (ERDB) без головной боли или других неврологических симптомов [23].
Поскольку мутации генов, ассоциированных с СГМ, фенотипически могут проявляться эпилепсией, можно предположить, что генетически детерминированная дисфункция ионных транспортеров представляет собой общий патофизиологический механизм развития для мигрени и эпилепсии [24]. Усиление корковой возбудимости, характерное для обоих заболеваний, составляет основу не только их коморбидности, но и эффективности противосудорожной терапии при мигрени [2]. Подтверждением коморбидности мигрени и эпилепсии может стать клиническое описание семьи, члены которой страдали височно-затылочной формой эпилепсии и мигренью с аурой, которые при генетическом исследовании были картированы на хромосоме 9q21-q22 [9].
Л. Томсен с соавт. (2003) выделили так называемую спорадическую форму гемиплегической мигрени (SHM), распространенность которой в популяции, также как и СГМ, равна 0,01% [25]. Отличие SHM от гемиплегической формы — отсутствие заболевания среди родственников первой или второй степени родства. Рядом исследователей предпринимались попытки обнаружения генов, общих для СГМ и спорадической формы гемиплегической мигрени [9]. Генетические исследования, проведенные в голландской клинике, выявили мутации в гене ATP1A2 примерно у 15% больных SHM [25]. В другом датском исследовании с включением 100 пациентов связи гена ATP1A2 с развитием SHM обнаружено не было [9]. Возможно, в развитии SHM играет роль полигенная предрасположенность, при которой реализуется модель ряда «малых» генов, совокупное действие которых должно превысить пороговый уровень, приводящий к развитию болезни, или низкая пенетрантность гена.
Поскольку СГМ имеет сходную клиническую картину с мигренью с аурой, за исключением наличия в структуре ауры гемипареза, возникло предположение об общности их генов. Генетическое исследование с включением 2800 больных мигренью из Европейских стран на наличие вариантных транспортных ионных генов не выявило их значимой роли в развитии «обычных» форм мигрени [26]. По данным других исследований, обнаружено повышение доли общих маркерных аллелей при мигрени с аурой [27].
Мигрень, прежде всего мигрень с аурой, может быть ведущим клиническим синдромом ряда генетических цереброваскулярных синдромов. К их числу относится церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией — ЦАДАСИЛ (англ. CADASIL); митохондриальная энцефало-миопатия, лактат-ацидоз и инсультоподобные эпизоды (синдром MELAS) и аутосом-но-доминантная ретинальная васкулопатия с церебральной лейкодистрофией (RVCL) [15].
Синдром ЦАДАСИЛ — редкая моногенная форма ишемического инсульта, которая проявляется повторными ишемическими инсультами или ПНМК и мигреноз-ными приступами, на смену которым приходят прогрессирующая деменция, псевдо-бульбарный и мозжечковый синдромы [28]. Синдром ЦАДАСИЛ, обусловленный повреждением гена Notch3, кодирующего мембранный рецептор Notch3, локализуется на хромосоме 19q12 и имеет ключевое значение в функционировании гладкомышечных клеток, прежде всего мелких сосудов головного мозга [9; 28]. Головная боль, встречающаяся у 87% пациентов, обычно предшествует инсульту и изменениям вещества мозга
на МРТ в течение многих лет и характеризуется развитием очаговой симптоматики в виде парестезий и выпадением полей зрения с двух сторон [29].
Приступы мигрени часто проявляются в форме митохондриальной энцефаломи-опатии, лактат-ацидоза и инсультоподобных эпизодов, ассоциированных с точечными мутациями митохондриальной ДНК (синдром MELAS). Для синдрома характерна клиническая вариабельность от почти асимптомных случаев до выраженных. При синдроме MELAS могут также наблюдаться повышенная утомляемость и непереносимость физических нагрузок, дегенерация сетчатки, деменция, кардиомиопатия, ней-росенсорная глухота и другие мультиорганные изменения. Головная боль при MELAS, встречающаяся у 77% пациентов, характеризуется наличием рвоты во время приступа. Мигрень может быть симптомом таких митохондриальных заболеваний, как синдром Лебера, миоклоническая эпилепсия с «рваными красными волокнами» и синдромо-комплекса, включающим невропатию, атаксию и пигментный ретинит [30].
Недавно был открыт ген, ассоциированный с аутосомно-доминантной ретиналь-ной васкулопатией с церебральной лейкодистрофией (RVCL) [31]. Заболевание проявляется микроангиопатией сетчатки с нарушением зрения, инсультами, поражением белого вещества головного мозга по данным КТ/МРТ исследований головного мозга, возможны поражение печени и почек [29], при этом частота мигрени при синдроме RVCL встречается у 70% больных [15]. Основными клиническими проявлениями RVCL в голландской семье были мигрень и феномен Рейно [32]. Синдром RVCL обусловлен мутацией гена TREX1, кодирующего 3'-5' регуляторный регион ДНК экзону-клеазы млекопитающих [31]. Ген TREX1 широко экспрессирован в клетках организма и отвечает за защиту клеток от оксидативного стресса и, предположительно, имеет отношение к каспазно-зависимому механизму апоптоза (программированной клеточной смерти) [26]. Механизм влияния мутации TREX1 на развитие церебральной ангиопа-тии при RVCL остается невыясненным.
Таким образом, коморбидность мигрени и генетических цереброваскулярных заболеваний доказывает общность патогенетических механизмов, обусловленных цере-бральной/менингеальной васкулопатией, эндотелиальной дисфункцией [18].
Генетика распространенных форм мигрени: мигрени с аурой и без ауры. Оценка генетической составляющей в развитии «обычных» форм мигрени связана с определенными трудностями, которые обусловлены рядом факторов:
— вариабельностью клинических проявлений мигрени, т. е. частота приступов и симптомы заболевания могут меняться в течение жизни; кроме того, члены одной семьи могут страдать разными формами мигрени, а у 10% больных мигрень проявляется даже после 50 лет, что затрудняет анализ фенотипов у членов отягощенных семей;
— отсутствием биологических или радиологических маркеров болезни.
В последнее десятилетие геномный скрининг семей с МА и МбА позволил идентифицировать хромосомные локусы, обнаруживающие сцепление с мигренью: 1q31, 4q21, 4q24, 6p12.2-p21.1, 10q22-q23, 11q24, 14q21.2-q22.3, 15q11-q13,19p13, Xq25-q28 и локус-ную гетерогенность, т. е. различные вариантные гены локализованы на разных хромосомных локусах. Наиболее часто встречается аутосомный локус на хромосоме 4q. В 50 финских семьях, страдающих МА, он обнаружен на хромосоме 4q24 [7], а позднее выявлен в 103 исландских семьях на хромосоме 4q21 при МбА [33]. Так как хромосомные локусы в финской и исландской семьях совпадают частично, остается невыяснен-
ным, обе формы мигрени разные или представляют собой одно и то же заболевание. Ряд исследователей признают сходство двух форм мигрени, считая симптомы мигрени экспрессией различных локусов [34; 35], независимо влияющих на проявление заболевания, так как у одного и того же пациента обнаруживаются симптомы головной боли, характерные для обоих форм мигрени. Для уточнения сходства и различий МА и МбА будут иметь значение дальнейшие генетические исследования с использованием новых методов диагностики, в частности методы ассоциативного анализа, основанные на фенотипических проявлениях мигрени.
Впервые предложенный Д. Нихольт и соавт. метод латентного классового анализа (LCA) основан на выделении четырех подклассов мигрени в зависимости от наличия и выраженности симптомов мигрени: от асимптомной до тяжелой и не предусматривает разделения форм мигрени на МА и МбА [36]. Так, установлена связь пульсирующей головной боли с хромосомой 5q21, тяжелой формы мигрени c хромосомой 18р11 [37]. Методом компонентного анализа (TCA) выявлена связь односторонней головной боли с хромосомой 10q22-q23 [34].
Результаты исследования ассоциации мигрени с генами-кандидатами. Наиболее широко для изучения роли генов в предрасположенности к мультифакторным заболеваниям, в том числе к мигрени, используются полиморфные маркеры различных генов, для анализа сцепления и/или ассоциаций с заболеванием в дизайне «случай—контроль». В основе этого метода лежит сравнительный анализ частоты встречаемости определенного полиморфного маркера гена-кандидата у больных и в контрольной группе здоровых индивидов из той же популяции. При обнаружении достоверного преобладания частоты встречаемости исследуемого генетического маркера у больных по сравнению с контролем, можно сделать заключение о наличии ассоциации с заболеванием, т. е. определенный генетический маркер может быть одним из генов, определяющим предрасположенность к заболеванию, а его продукт — существенным звеном в патогенезе болезни. При этом общепризнанным доказательством ассоциации выступает обязательное воспроизведение проводимых исследований на других этнических популяциях.
Учитывая сложность патогенеза мигрени, следует предположить, что в патогенезе мигрени принимает участие много разных функционально взаимосвязанных генов (таблица). К сожалению, большинство ассоциативных исследований генетических маркеров часто оказываются ложноположительными или низковоспроизводимыми. Причины, которые приводят к получению таких результатов, связывают с включением в исследование небольшого числа пациентов, различным дизайном генетико-эпиде-миологических исследований, а также со сложностью интерпретаций статистических данных, не учитывающих физиологической значимости тестируемого гена и влияния определенных средовых факторов на его функциональные свойства.
Основные направления генетических исследований связаны с генами, контролирующими метаболизм основных нейромедиаторных систем: серотонинергической и допаминергической. Несмотря на доказательства участия серотонина в патогенезе мигрени, изучение генов для подтипов рецепторов серотонина 5-НТ2А, 5-НТ2В и 5-НТ1В не подтвердило их участия в развитии мигрени [2]. В отдельных исследованиях установлена связь определенных аллелей гена SLC6A4 серотонинового транспортера с мигренью с аурой [38]. Показано, что генотип short/short полиморфизма 5-HT-TLPR гена белка-переносчика серотонина предрасполагает к развитию прежде всего мигрени с аурой [39].
Некоторые изученные ассоциации между генами-кандидатами и мигренью
Ген-кандидат Аллель (полиморфизм) Автор
Дофаминергическая система
дофамин ß-гидроксилаза (FBH) 1021C/T [40; 41]
допаминовый рецептор 2 типа (DRD2) -32+16024Т/С (rs7131056; интрон 1) [41]
переносчик дофамина (SLC6A3) 1840-204G/A (rs40184; интрон 14) [42]
Гены гормональных рецепторов
ген рецептора эстрогена I типа (ESR1) 594G/A [43]
325G/C [44]
ген прогестерона (PGR) PROGINS ins, интрон 7 [45]
Гены воспаления
фактор некроза опухоли (TNF) 308G/A [46]
лимфотоксин a (LTA) 294T/C [47]
Гены рецепторов к инсулину (INSR)
INSR 3255C/T(SNP274) [48]
INSR5,10,- 2842+1451T/A [49]
Метилентетрагидрофолатредуктаза
(МТГФР)* [50-52]
МТГФР 677C/T
Примечания: * ассоциации, которые были воспроизведены на двух и более независимых популяциях; SNP — однонуклеотидный полиморфизм, Ins — инсерция.
Мишенью для пристального изучения являются гены допаминовых рецепторов, так как нарушение метаболизма допаминергической системы приводит к развитию продромального периода и сопутствующих симптомов мигрени: тошноты, рвоты, нарушению моторики желудочно-кишечного тракта [29]. Кроме того, имеются данные об успешном применении антагонистов D2-рецепторов при лечении приступа мигрени [2; 29]. Использование двуступенчатого дизайна при анализе 50 полиморфизмов генов допаминовой системы позволило немецким исследователям установить ассоциацию генов, кодирующих допаминовую 6-гидроксилазу, D2-рецептор дофамина и допами-новый транспортер с развитием мигрени [29]. В другом исследовании, выполненном в дизайне «случай—контроль» анализ 10 генов допаминергической системы показал, что определенные аллели гена SLC6A3 допаминового транспортера ассоциированы лишь с мигренью с аурой [41]. SLC6A3, являясь основным регулятором допаминер-гической нейротрансмиссии, влияет на обратный захват допамина из синаптической щели [29].
Среди большого числа генов-кандидатов, ассоциированных с мигренью, наиболее хорошо изучен и воспроизведен в других независимых популяциях ген фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР). Ген, являющийся ключевым ферментом метаболизма гомоцистеина и фолатов, локализуется на коротком плече первой хромосомы (1р36.3) [53]. Частота гомозиготной мутации составляет около 5-15% населения
США и Западной Европы, гетерозиготная мутация С677Т встречается у 50% популяций указанных регионов. Мутация (полиморфизм) гена — замена С677Т — приводит к появлению термолабильного фермента со значительно сниженной ферментативной функциональной активностью (до 65% от нормального уровня при гомозиготном носительстве) (P. Frost с соавт., 1995) и развитию умеренной гипергомоцистеинемии (ГГЦ) [53]. Большинство исследований указывают на ассоциацию Т-аллели МТГФР С677Т с мигренью [50; 51; 53; 54]. Мета-анализ, включающий 2000 больных с мигренью, показал ассоциацию Т-аллели только при мигрени с аурой [55]. Установлено преобладание носительства 677ТТ гена МТГФР в определенных этнических популяциях: японской при мигрени с аурой [50] и мигрени без ауры среди турецкой популяции больных [51]. В то же время исследователи других стран такой ассоциации не выявили [56]. Результаты мета-анализа, включившего 2000 больных с мигренью, свидетельствуют о том, что носительство Т-аллели гена МТГФР, ответственного за развитие умеренной гипергомоцистеинемии, выступает фактором риска возникновения только мигрени с аурой [55]. По данным ряда исследований частота встречаемости гомозиготного ТТ генотипа МТГФР в разных этнических популяциях составляет от 18 [54] до 40,92% [50]. Полагают, что ГГЦ оказывает возбуждающее действие на нейроны. Действуя как агонист NMDA-рецепторов, гомоцистеиновая кислота способствует возбуждению ЦНС и развитию распространяющейся корковой депрессии, являющейся основным патофизиологическим механизмом развития мигрени, а также приводит к сенситиза-ции болевых рецепторов твердой мозговой оболочки и активации тригемино-васку-лярной системы [57]. Выявление мутации в гене МТГФР у больных с мигренью позволяет осуществлять определенные профилактические мероприятия, направленные на коррекцию уровня гомоцистеина в крови. Назначение фолиевой кислоты, витаминов В2, В6 и В12 приводит к уменьшению частоты и интенсивности приступов мигрени, а также снижению уровня Гц [58].
Учитывая важную роль активации коагуляционных факторов плазмы и усиление агрегационных свойств тромбоцитов при мигрени, активно изучается роль генов системы гемостаза [59-61]. В настоящее время наиболее изученным генетическим дефектом системы гемостаза при мигрени с аурой, который приводит к развитию гипер-коагуляционного состояния, можно назвать резистентность FV к активированному протеину С-РАПС. Обнаружение мутации гена V фактора свертывания у 67% больных, страдающих мигренью с аурой и перенесших ишемический инсульт, подтверждает ее роль в развитии мигрени и коморбидных цереброваскулярных заболеваний [62]. В других исследованиях выявленные полиморфизмы генов тромбоцитарных глико-протеинов, фибриногена, фактора XIII, ингибитора активатора плазминогена PAI-1 не получили достоверного подтверждения по сравнению с контрольной группой или не были обнаружены [60; 61]. Тем не менее изучение молекулярных основ тромбофили-ческих состояний важно для понимания патофизиологических механизмов мигрени и коморбидных с ней состояний.
Фактор некроза опухоли (TNF-a) — продукт гена TNFA — провоспалительный цитокин — представляет собой клеточный медиатор макрофагов и лимфоцитов, играет важную роль в регуляции метаболизма липидов, функции эндотелия, свертывании крови и инсулиновой резистентности [63]. Известно, по крайней мере, 8 полиморфных вариантов гена TNFA. В случае полиморфизма G-308A гена TNF (rs1800629) установлена связь с повышением продукции TNF-a. Точный механизм действия гена TNFA
в патогенезе мигрени до конца не выяснен. Однако наличие аллеля-308А рассматривают как фактор риска мигрени без ауры [64]. В более ранних исследованиях показано увеличение риска мигрени с аурой у носителей гена G-аллели [46].
В проведенном крупном исследовании по типу «случай—контроль» в качестве гена-кандидата для мигрени был идентифицирован ген рецептора к инсулину INSR, локализующийся в области локуса 19p13 [48].
Получены новые данные об ассоциации полиморфизмов c генами гемохроматоза (HFE) [65], аденозиновых рецепторов А2А (A2AR) [66], матричной металлопротеина-зы 3 (ММР3) в сочетании с полиморфизмом гена ангиотензин-превращающего фермента (ACE) [67], но их роль в патогенезе мигрени изучена недостаточно.
Таким образом, генетические исследования первичных форм мигрени показали, что в их развитии задействовано большое число генов, участвующих в различных патофизиологических механизмах. Исследования семейной гемиплегической мигрени (СГМ) выявили три гена, контролирующих ионную проводимость и возбудимость клеточных мембран в нейронах. В отличие от СГМ на формирование риска «обычных» форм мигрени влияют множество «малых» генов, совокупное действие которых должно суммироваться для достижения порогового эффекта (полигенная предрасположенность). Открытие новых генов предрасположенности и выявление лиц с риском развития мигрени позволят выработать новые подходы к терапии и профилактике данного заболевания.
Литература
1. Второй классификационный комитет. Международная классификация головной боли: 2-е изд. Международное общество головной боли, 2003 / пер. В. В. Осиповой, Т. Г. Вознесенской. М.: А. О. «Гедеон Рихтер», 2003.
2. Амелин А. В., Игнатов Ю.Д., Скоромец А. А. Мигрень. СПб., 2001. 199 с.
3. Menken M., Munsat T. L, Toole J. F. The global burden of disease study. Implications for neurology // Arch. Neurol. 2000. Vol. 57. P. 418-420.
4. Merikangas K. L. Genetics of migraine and other headache // Curr. Opin. Neurol. 1996. Vol. 9. P. 202-205.
5. Russel M. B., Olesen J. Increased familial risk and evidence of genetic factor in migraine // BMJ. 1995. Vol. 311. P. 541-544.
6. Ferrari M. D. Migraine genetics: a fascinating journey towards improved migraine therapy // Headache. 2008. Vol. 48. P. 697-700.
7. Wessman M., Kallela M., Kaunisto M. A. et al. A susceptibility locus for migraine with aura on chromosome 4q24 // Am. J. Hum. Genet. 2002. Vol. 70. P. 652-662.
8. Mulder E. J., Van Baal C, Gaist D. et al. Genetic and environmental influences on migraine:a twin study across six countries // Twin. Res. 2003. Vol. 6. P. 422-431.
9. Vries B., de, Frants R. R., Ferrari M. D. Molecular genetics of migraine // Hum. Genet. 2009. Vol. 126. P. 115132.
10. OphoffR. A., Terwindt G. M., Vergouwe M. N. et al. Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca2+ channel gene CACNL1A4 // Cell. 1996. Vol. 87. P. 543-552.
11. Kors E. E., Haan J., GiYn N. J. et al. Expanding the phenotypic spectrum of the CACNA1A gene T666M mutation: a description of 5 families with familial hemiplegic migraine // Arch. Neurol. 2003. Vol. 60. P. 684-688.
12. Zhuchenko O., Bailey J., Bonnen P. et al. Autosomal dominant cerebellar ataxia (SCA6) associated with small polyglutamine expansions in the alpha 1A-voltage-dependent calcium channel // Nat. Genet. 1997. Vol. 15. P. 62-69.
13. Vahedi K., Denier C., Ducros A. et al. CACNA1A gene de novo mutation causing hemiplegic migraine, coma, and cerebellar atrophy // Neurology. 2000. Vol. 55. P. 1040-1042.
14. Kors E. E., Melberg A., Vanmolkot K. R. et al. Childhood epilepsy, familial hemiplegic migraine, cerebellar ataxia, and a new CACNA1A mutation // Neurology. 2004. Vol. 63. P. 1136-1137.
15. Montagna Р. The primary headaches: genetics, epigenetics and a behavioural genetic model // J. Headache Pain. 2008. Vol. 9(2). P. 57-69.
16. Ven R. C. G. van de, Kaja S., Plomp J.J. et al. Genetic models of migraine // Arch. Neurol. 2007. Vol. 64. P. 643-646.
17. De Fusco M., Marconi R., Silvestri L. et al. Haploinsufficiency of ATP1A2 encoding the Na+/K+ pump alpha 2 subunit associated with familial hemiplegic migraine type 2 // Nat. Genet. 2003. Vol. 33. P. 192-196.
18. Vanmolkot K. R., Stroink H., Koenderink J. B. et al. Severe episodic neurological deficits and permanent mental retardation in a child with a novel FHM2 ATP1A2 mutation // Ann. Neurol. 2006. Vol. 59. P. 310-314.
19. Bassi M. T., Bresolin N., Tonelli A. et al. A novel mutation in the ATP1A2 gene causes alternating hemiplegia of childhood // J. Med. Genet. 2004. Vol. 41. P. 621-628.
20. Ambrosini A., D'Onofrio M., Grieco G. S. Familial basilar migraine associated with a new mutation in the ATP1A2 gene // Neurology. 2005. Vol. 65. P. 1826-1828.
21. Булак М. Эпилепсия, ионные каналы и гены // Журнал неврол. и психиат. им. С. С. Корсакова. 2005. № 12. С. 21-25.
22. Dichgans M., Freilinger T., Eckstein G. et al. Mutation in the neuronal voltage-gated sodium channel SCN1A in familial hemiplegic migraine // Lancet. 2005. Vol. 366. P. 371-377.
23. Le Fort D., Safran A. B., Picard F. et al. Elicited repetitive daily blindness: a new familial disorder related to migraine and epilepsy // Neurology. 2004. Vol. 63. P. 348-350.
24. Азимова Ю. Э., Табеева Г. Р. Мигрень и эпилепсия // Эпилепсия. 2009. № 1. С. 21-25.
25. Thomsen L. L., Ostergaard E., Olesen J. et al. Evidence for a separate type of migraine with aura: sporadic hemiplegic migraine // Neurology. 2003. Vol. 60. P. 595-601.
26. Stam A. H., van den Maagdenberg, Haan J. et al. Genetics of migraine: an update with special attention to genetic comorbidity // Neurology. 2008. Vol. 21. P. 288-293.
27. Tervindt G. M., OphoffR. A., Eijk R. van et al. Involvement of the P/Q type calcium channel a1A-subunit (CACNA1A) gene region on 19p13 in migraine with and without aura // Neurology. 2001. Vol. 56. P. 1028-1032.
28. Cуслина З. А. Очерки ангионеврологии. М.: Атмосфера, 2005. 359 с.
29. Charbit A. R., Akerman S., Goadsby J. Dopamine: what's new in migraine // Current Oppinion in Neurol. 2010. Vol. 23. P. 275-281.
30. Finsterer J. Mitochondriopathies // Eur. J. Neurol. 2004. Vol. 11. P. 163-186.
31. Richard A., van den Maagdenberg A. M., Jen J. C. et al. Truncations in the carboxyl-terminus of human 3050 DNA exonuclease TREX1 cause retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy // Nat. Genet. 2007. Vol. 39. P. 1068-1070.
32. Hottenga J. J., Vanmolkot K. R., Kors E. E. et al. The 3p21.1-p21.3 hereditary vascular retinopathy locus increases the risk for Raynaud's phenomenon and migraine // Cephalalgia. 2005. Vol. 25. P. 1168-1172.
33. Bjornsson A., Gudmundsson G., GudWnnsson E. et al. Localization of a gene for migraine without aura to chromosome 4q21 // Am. J. Hum. Genet. 2003. Vol. 73. P. 986-993.
34. Anttila V., Kallela M., Oswell G. et al. Trait components provide tools to disset the genetic susceptibility of migraine // Am. J. Hum. Genet. 2006. Vol. 79. P. 85-89.
35. Kallela M., Wessman M., Havanka H. et al. Familial migraine with and without aura: clinical characteristics and co-occurrence // Eur. J. Neurol. 2001. Vol. 8. P. 441-449.
36. Nyholt D. R., Gillespie N. G., Heath A. C. et al. Latent class and genetic analysis does not support migraine with aura and migraine without aura as separate entities // Genet. Epidemiol. 2004. Vol. 26. P. 231-244.
37. Lea R. A., Dohy A., Jordan K. et al. Evidence for allelic association of the dopamine beta-hydroxylase gene (DBH) with susceptibility to typical migraine // Neurogenet. 2005. Vol. 3. P. 35-40.
38. Marziniak M., Massner R., Schmitt A. et al. A functional serotonin transporter gene polymorphism is assoti-ated with migraine with aura // Neurology. 2005. Vol. 64. P. 157-159.
39. Borroni B., Brambilla C., Liberini P. et al. Functional serotonin 5-HTTLPR polymorphism is a risk factor for migraine with aura // J. Headache Pain. 2005. Vol. 6. P. 182-184.
40. Fernandez F., Colson N., Quinlan S. et al. Association between migraine and a functional polymorphism at the dopamine beta-hydroxylase locus // Neurogenetics. 2009. Vol. 3. P. 82-87.
41. Todt U., Netzer C., Toliat M. et al. New genetic evidence for involvement of the dopamine system in migraine with aura // Hum. Genet. 2009. Vol. 125. P. 265-279.
42. McCallum L. K., Fernandez F., Quinlan S. et al. Association study of a functional variant in intron 8 of the dopamine transporter gene and migraine susceptibility // Eur. J. Neurol. 2007. Vol. 14. P. 706-707.
43. Colson N. J., Lea R. A., Quinlan S. et al. The estrogen receptor 1 G594A polymorphism is associated with migraine susceptibility in two independent case/control groups // Neurogenetics. 2004. Vol. 5. P. 129-133.
44. Oterino A., Toriello M., Cayon A. et al. Multilocus analyses reveal involvement of the ESR1, ESR2, and FSHR genes in migraine // Headache. 2008. Vol. 48. P. 1438-1450.
45. Colson N. J., Lea R. A., Quinlan S. et al. Investigation of hormone receptor genes in migraine // Neurogenetics. 2005. Vol. 6. P. 17-23.
46. Rainero I., Grimaldi L. M., Salani G. et al. Association between the tumor necrosis factor-alpha -308 G/A gene polymorphism and migraine // Neurology. 2004. Vol. 62. P. 141-143.
47. Lee H., Sininger L., Jen J. C. et al. Association of progesterone receptor with migraine-associated Vertigo // Neurogenetics. 2007. Vol. 8. P. 195-200.
48. McCarthy L. C., Hosford D. A., Riley J. H. et al. Single-nucleotide polymorphism alleles in the insulin receptor gene are associated with typical migraine // Genomics. 2001. Vol. 78. P. 135-149.
49. Netzer C., Freudenberg J., Heinze A. et al. Replication study of the insulin receptor gene in migraine with aura // Genomics. 2008. Vol. 91. P. 503-507.
50. Kowa H., Yasui K., Takeshima T. et al. The homozygous C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is a genetic risk factor for migraine // Am. J. Med. Genet. 2000. Vol. 96. P. 762-764.
51. Kara I., Sazci A., Ergul E. et al. Association of the C677T and A1298C polymorphisms in the 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase gene in patients with migraine risk // Brain. Res. Mol. Brain. Res. 2003. Vol. 111. P. 84-90.
52. Rubino E., Ferrero M., Rainero I. et al. Association of the C677T polymorphism in the MTHFR gene with migraine: a meta-analysis // Cephalalgia. 2007. Vol. 32. P. 614-620.
53. Lea R. A., Ovcaric M., Sundholm J. et al. The methylenetetrahydrofolate reductase gene variant C677T influences susceptibility to migraine with aura // BMC Medicine. 2004. Vol. 2. P. 3.
54. Oterino A., Valle N., Pascual J. et al. Thymidylate synthase promoter tandem repeat and MTHFD1 R653Q polymorphisms modulate the risk for migraine conferred by the MTHFR T677 allele // Brain. Res. Mol. Brain Res. 2005. Vol. 139. P. 163-168.
55. Rubino E., Ferrero M., Rainero I. et al. Association of the C677T polymorpyism in the MTHFR gene with migraine: a meta-analysis // Cephalalgia. 2009. Vol. 29. P. 818-825.
56. Kaunisto M. A., Kattela M., Hamalainen E. et al. Testing of variants of the MTHFR and EDR1 genes in 1798 Finnish individuals fails to conform the association with migraine with aura // Cephalalgia. 2006. Vol. 26. P. 1462-1472.
57. Bianchi A., Salomone S., Caraci F. et al. Role of magnesium, coenzyme Q10, riboflavin, and vitamin B12 in migraine prophylaxis // Vitam. Horm. 2004. Vol. 69. P. 297-312.
58. Ames B. N., Elson-Schwab I., Silver E. A. High-dose vitamin therapy stimulates variant enzymes with decreased coenzyme binding affinity (increased Km): relevance to genetic disease and polymorphisms // Am. J. Clin. Nutr. 2002. Vol. 75. P. 616-658.
59. Табеева Г. Р., Васильев С. А., Азимова Ю. Э. Мигрень, ассоциированная с полиморфизмом генов свертывающей системы крови // Неврологический журнал. 2007. С. 25-29.
60. Corral J., Iniesta J. A., Gonzales-Conejero R., Lozano M. L. et al. Migraine and pro-thrombotic genetic risk factors // Cephalalgia. 1998. Vol. 18. P. 257-260.
61. Crassard I., Conard J., Bousser M.-G. Migraine and haemostasis // Cephalalgia. 2001. Vol. 21. P. 630-636.
62. D'Amico D., Moschiano F., Leone M. et al. Genetic abnormalities of the protein C system: shared risk factors in young adults with migraine with aura and with ischemic stroke? // Cephalalgia. 1998. Vol. 18. P. 618-622.
63. Schurks M., Rist P. M., Kurth T. MTHFR 677C/T and D/I polymorphisms in migraine: a systematic review and meta-analysis // Headache. 2009. Vol. 50. P. 588-599.
64. Mazaheri S, Hajilooi M, Rafiei A. The G-308A promoter variant of the tumor necrosis factor-alpha gene is associated with migraine without aura // J. Neurol. 2006. Vol. 253. P. 1589-1593.
65. Rainero I., Rubino E., Rivoiro C. et al. Haemochromatosis gene (HFE)polymorphisms and migraine: an as-sotiation study // Cephalalgia. 2007. Vol. 27. P. 9-13.
66. Hohoff C., Marziniak M., Lesch K. P. et al. An adenosine A2A receptor gene haplotype is associated with migraine with aura // Cephalalgia. 2007. Vol. 27. P. 177-181.
67. Kara I., Ozkok E., Aydin M. et al. Combined effects of ACE and MMP-3 polymorphisms on migraine development // Cephalalgia. 2007. Vol. 27. P. 235-243.
Статья поступила в редакцию 5 декабря 2012 г.
