CC BY
153
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Генетика дислипидемий
w
Д. Гарсия-Гуистиниани
Научное подразделение генетической лаборатории Health in Code, Университет Ла Корунья, Ла Корунья, Испания
Genetics in dislipidemias
D. Garcia-Giustiniani
Scientific committee Healthincode. La Coruna Spain
#
В большинстве случаев повышение уровня липи-дов и липопротеинов в плазме имеет высокую наследственную предрасположенность. Считается, что эти уровни зависят от генетических причин в 4060% случаев [1], что объясняет частое присутствие этого нарушения у нескольких членов одной семьи. В то же время аномальные уровни этих липопротеинов вызывают риск развития кардиоваскулярных заболеваний атеросклеротического генеза у около 50% населения [2, 3], который включает и другие фенотипы со значительным наследственным компонентом: сахарный диабет, ожирение и метаболический синдром. Недавно была опубликована серия крупных исследований населения, проводимая генетической ассоциацией, которая выявила более 100 генов, которые оказывают непосредственное влияние на уровень липидов. Эти гены влияют на плазменные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП и триглицеридов и в целом представляют собой сложные фенотипы. Тем не менее среди генов, идентифицированных в этих исследованиях, находятся ранее известные и хорошо охарактеризованные группы генов, ответственных за моногенные дислипидемии, при которых изменения в одном гене четко объясняют фенотип. В то время как в целом эти заболевания считаются редкими, воздействие вариантов этих генов, как правило, очень интенсивное, что приводит к экстремальным значениям уровня ли-пидов. Учитывая, что процесс развития атеросклеро-тических кардиоваскулярных заболеваний начинается в детстве и прогрессирует на протяжении всей жизни индивидуума, раннее выявление факторов риска очень важно. В этом смысле диагноз моногенных фенотипов, определяемых нарушением липидного метаболизма, заслуживает особого внимания, чтобы выявить крайние фенотипы, как правило, связанные с преждевременным развитием быстропрогрессирующего атеросклероза. В самом деле, недавние исследования генотипирова-
ния методом NGS, выполненные у пациентов с диагнозом инфаркта миокарда (в возрасте до 50 лет у мужчин и до 60 лет у женщин) показали, что присутствие редких генетических вариантов гена LDLR в 4 раза увеличивает риск этого заболевания, а у носителей редких вариантов APOA5 гена, связанного с повышенными уровнями триглицеридов, этот риск увеличивается в 3 раза. Около 2% пациентов были носителями явной патогенной мутации в LDLR, четко предполагая, что эти случаи будут ассоциированы с диагнозом семейной гиперхолестеринемии [28]. В более широком смысле, по данным исследований, около 5% сердечных приступов у людей в возрасте до 60 лет случаются из-за семейной гиперхолестеринемии, а среди лиц до 45 лет эта цифра может подняться до 20%.
Важно отметить, что говоря о моногенных заболеваниях, мутации, выявленные в разных ответственных генах, часто показывают значительную изменчивость в фенотипическом проявлении и связанные с ними риски у носителей одной и той же семьи или даже среди носителей одной и той же мутации, принадлежащих к различным популяциям [7-9]. Иногда этот факт может помешать или увеличить время постановки правильного диагноза пациентам при использовании только клинических диагностических критериев, так как в этих случаях уровни липидов могут перекрываться с уровнями липидов, наблюдаемыми в общей популяции, как описано ниже. Значительные колебания в клинической картине у пациентов с определенной мутацией возникают из-за разных факторов не только окружающей среды, но и генетических факторов, которые действуют в качестве модификаторов в отношении основной мутации, что было продемонстрировано во многих случаях и для многих генов, таких как АРОВ, PCSK9, LRP1 и Lp (а), у носителей мутации в гене LDLR с диагнозом семейной гиперхолестеринемии [11-16]. Участие генетических вариантов в качестве модификаторов в выражении фенотипа объясняется тем,
: Статья написана специально для журнала "Кардиология: новости, мнения, обучение".
48
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
Д. Гарсия-Гуистиниани ГЕНЕТИКА ДИСЛИПИДЕМИЙ
Критерии голландских клиник для диагностики семейной гиперхолестеринемии (оценка)
Семейная история болезни
Родственники первой степени с ранней ишемической болезнью сердца (мужчины <55 лет и женщины <60 лет)
Родственники первой степени с уровнем cLDL >210 мг/дл
Родственники первой степени, имеющие сухожильные ксантомы и/или роговичную дугу <45 лет
Родственники <18 лет с cLDL >150 мг/дл,
История болезни
1
2
Пациенты с ранней ишемической болезнью сердца (мужчины <55 лет и женщины <60 лет) 2
Пациенты с ранними цереброваскулярными заболеваниями или заболеваниями периферических артерий (мужчины <55 лет и женщины <60 лет) 1
Осмотр больного
Сухожильные ксантомы 6
Роговичная дуга <45 лет 4
Лабораторная диагностика
cLDL >330 мг/дл 8
cLDL 250-329 мг/дл 5
cLDL 190-249 мг/дл 3
cLDL 155-189 мг/дл 1
Генетический анализ
Выявление мутации в генах LDLR, APOB или PCSK9 8
Диагноз семейной гиперхолестеринемии:
Точный: >8 баллов Вероятный: 6-7 баллов Возможный: 3-5 баллов
что участвующие гены могут быть независимо связаны с повышением или, наоборот, со снижением уровня ли-попротеинов, т.е. эффекты взаимодействия и риск могут быть ослаблены или усилены для увеличения уровня ли-пидов у носителей. Аналогично некоторые варианты могут влиять не только на экспрессию фенотипа, но и на медикаментозное лечение, определяя его неэффективность в снижении связанного риска [17, 18].
Гены, связанные с повышением уровня LDL
Семейная гиперхолестеринемия
Семейная гиперхолестеринемия является одним из наиболее распространенных моногенных заболеваний. В целом распространенность заболевания составляет 1:500 человек населения, хотя считается, что в некоторых европейских субпопуляциях, эта частота еще выше и имеет порядок 1:250 человек [19]. В предыдущие годы характеристика семейной гиперхолестеринемии была основана исключительно на клинических и лабораторных критериях. Знание основных ограничений этой стратегии с точки зрения низкой чувствительности для диагностики индекса случаев [20, 21] привело к изменению 2 из 3 основных диагностических критериях заболевания. В настоящее время критерии, установленные Simon Broome Registry и рядом голландских клиник (Dutch Lipid Clinic Criteria) для диагностики этого заболевания (см. таблицу), включают идентификации патогенных му-
таций, что следует рассматривать как окончательный диагноз семейной гиперхолестеринемии, и дополнительные клинические критерии. Выявление патогенных мутаций у пробандов является первым шагом для генетического семейного скрининга. Этот подход принципиально важен у родственников педиатрических больных, у которых клинические диагностические критерии могут не определяться, в то время как болезнь начинает оказывать свое действие на сосудистом уровне. Такое поведение в настоящее время поддерживается руководящими принципами, установленными некоторыми крупнейшими медицинскими обществами, таких как Канадское, Великобритании (NICE), Австралии/Новой Зеландии и Испании для диагностики и лечения этого заболевания [22-25].
Гены с доказанной ассоциацией с семейной гиперхо-лестеринемией - LDLR, APOB, PCSK9 y LDLRAP1. Основное изменение фенотипа липопротеинов связано с повышенным уровнем ЛПНП, хотя некоторые вариации генов APOB и PCSK9 могут определить уменьшение этого липопротеи-на. Фенотип первых трех генов (LDLR, PCSK9 и APOB) имеет структуру аутосомно-доминантной передачи, в то время как фенотип, определяющийся мутациями в LDLRAP1, передается исключительно по аутосомно-рецессивному признаку.
Ситостеролемия
Ситостеролемия - один из основных дифференциальных диагнозов, рассматриваемых у больных с подозрением на семейную гиперхолестеринемию. Это заболевание вызвано аномальной абсорбцией холе-
Ф
КАРДИОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №3 2015
49
$
стерина и накоплением стеролов, особенно растительного происхождения (отсюда название). Клинические характеристики включают ксантомы, преждевременный коронарный атеросклероз, гемолитическую анемию и/или заболевания печени. Гены, связанные с этим заболеванием, - ЛБСвБи ЛБСв8.
Другие гены, изменяющие метаболизм ЛПНП, связаны со снижением его уровня (семейные гипобеталипопроте-инемии), с возможным защитным действием от кардиова-скулярных заболеваний у носителей [26]. Гены, включенные в эту группу, - Л№РГ13, МТТР и МШР.
Гены, связанные с изменением в метаболизме триглицеридов
Роль генетической этиологии гипертриглицеридемии как фактора риска для сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического происхождения была хорошо известна. В статье, опубликованной недавно, описано исследование, в которое входила большая когорта пациентов с ранним инфарктом миокарда (до 50 лет). Им последовательно проводили NGS. Было отмечено, что у носителей вариантов в гене ЛР0Л5 риск развития инфаркта был увеличен в 3,3 раза по сравнению с неносителями [28]. Такая же ассоциация была выявлена в исследовании другой большой когорты (когорта Копенгаген), которая также оценивала ген LPL. Исследование показало, что для каждого 1 ммоль/л (39 мг/дл) повышения уровня холестерина (триглицеридов), вызванного генетической причиной, увеличение риска ишемической болезни сердца составила 2,8 по сравнению с контрольной группой [28].
Основные гены, связанные с повышением уровня триглицеридов, - ЛР0Л5, ЛР0С2, АРОЕ, вР01, БР1НБР1, Н^1Л, ¡МП, ¡Р- и 31£25Л40. При этом ранее было продемонстрировано, что группа редких вариантов гена ЛР0С3 ассоциируется со снижением уровня триглицеридов и связанным с этим уменьшением до 40% риска атеросклероза коронарных артерий [29].
Гены, отвечающие за уровень холестерина липопротеинов высокой плотности
Обратная связь между уровнем холестерина ЛПВП и риском ишемической болезни сердца была четко установлена в крупных эпидемиологических исследованиях, проведенных ранее [30]. Эта ассоциация, кажется, больше связана с качеством частиц ЛПВП, вторичных структурных аномалий мутаций, а не с абсолютным количеством липопротеинов [31, 32], что могло бы объяснить недавнее анкетирование значении ЛПВП в развитии ишемической болезни сердца [33]. Парадигматический пример отношения структуры/функции представляют собой мутации, затрагивающие ЛР0Л1 аполипопротеин А1, который является основной составляющей ЛПВП липопротеинов, связанной с противоположным эффектом. Эта мутация (Агд173Суэ) определяет производство димеров ЛР0Л1,
определяющее содержание ЛПВП на крайне низком уровне. Тем не менее эти частицы являются чрезвычайно эффективными в обратном транспорте холестерина, так что носители имеют очень низкую частоту сердечно-сосудистых заболеваний, несмотря на чрезвычайно низкий уровень ЛПВП.
В любом случае низкий уровень ЛПВП моногенной этиологии определяет группу заболеваний, которые имеют высокую вероятность развития раннего атеросклероза. Гены, связанные с низким уровнем ЛПВП моногенной этиологии, - APOA1, ABCA1, ЛХАТ, SAR1B и ABCG1.
APOA1 отвечает за фенотип семейной гипоальфали-попротеинемии, имеющей аутосомно-доминантную этиологию. ABCA1 связан с болезнью Танжера, имеющую ау-тосомно-рецессивный тип передачи так же, как ген LCAT, связанный с развитием болезни рыбьих глаз, и SAR1B, связанный с сохранением хиломикронов, которые тоже характеризуются снижением уровней ЛПНП.
Существует группа генов, связанных с повышением уровня ЛПВП. Несмотря на данный факт, доказанного антиатеросклеротического защитного эффекта не выявлено. Это происходит потому, что варианты в этих генах изменяют распределение подклассов частиц ЛПВП, чаще кодируя те частицы, которые обладают меньшей степенью защиты [34]. С помощью этой информации можно будет учитывать повышение уровня этого липо-протеина для расчета риска кардиоваскулярных заболеваний, связанных с отношениями между липопротеи-нам. Гены, связанные с повышением ЛПВП, - LIPC, PLTP и SCARB1.
Вторичные дислипидемии
Липодистрофии
Липодистрофии - это гетерогенная группа редких заболеваний, общей особенностью которых является селективная потеря жировой ткани. Однако эта группа заболеваний имеет предрасположенность к развитию аналогичных метаболических осложнений, которые характерны при ожирении. Они включают изменения в метаболизме липидов (увеличение уровня триглицеридов и снижение ЛПВП), а также резистентность к инсулину и диабет, состояния, связанные с повышенным риском преждевременного атеросклероза [35, 36].
Гены, связанные с этой патологией, - LPL, AGPAT2, BSCL2, CAV1, CIDEC, LMNA, PLIN1, PPARG, PTRFy ZMPSTE24.
Гены, ответственные за моногенный диабет (диабет mody)
Моногенный диабет - это группа аутосомно-доми-нантных заболеваний, примерно в 1-2% всех случаев вызывающая диабет, она характеризуется относительно высокой распространенностью среди других моногенных заболеваний. Диагноз ставится, как правило, до 25 лет, пациенты не нуждающихся в лечении инсулином, в отличие от остальных случаев сахарного диабета типа 1 [38].
Генетическая характеристика этой группы заболеваний очень важна, так как имеются существенные различия в управлении заболевания и прогнозом, связанные с ге-
50
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
нетической диагностикой (прогностическая ценность), к тому же очень важно установить дифференциальный диагноз с более распространенными формами диабета. Например, при определении мутаций в НИНА или НИГ4А генах заболевание можно лечить препаратами сульфо-нилмочевины. У носителей мутаций в НИР1А гене риск развития атеросклероза повышен, поэтому сопутствующая терапия статинами рекомендуется им независимо от уровня липидов. Пациентам с мутациями в вСК гене вообще не требуется медицинское лечение, так как риск развития диабетических осложнений низкий, хотя они часто неправильно диагностируются как диабет типа 1 или 2. В любом случае беременные женщины с мутациями в этом гене, как правило, имеют макросомию плода, и в этом случае требуется инсулиновая терапия. Беременность также ассоциируются с осложнениями, если мать или отец ребенка является носителями мутации в НИГ4А, в этом случае требуется особый подход. Дети также могут иметь гипогликемические осложнения. 3 гена, упомянутые выше, обнаружены у более 90% пациентов с этим заболеванием.
Д. Гарсия-Гуистиниани ГЕНЕТИКА ДИСЛИПИДЕМИЙ
Другие патологии Миопатия статинов
Вторичная миопатия, связанная с терапией статинами, - наиболее распространенный побочный эффект данной группы препаратов. По данным исследований, 1-10% пациентов имеют это осложнение [37], однако наблюдается гиподиагностика осложнений [38]. Тяжесть и высокий риск развития таких осложнений, как острый некроз скелетных мышц, связана с комбинированным использованием статинов, дозировкой, полом и возрастом, а также с использованием других лекарственных средств, изменяющих бионакопление этих соединений. Генетические детерминанты риска, связанного с возникновением этих состояний, состоят из генов, кодирующих ферменты, влияющих на метаболизм этих препаратов и их транспорт, а также генов, связанных с митохондриальными дисфункциями. Все это в комплексе суммирует эффекты статинов, являясь этиологией повреждения мышц [39].
Гены, с наиболее высоким уровнем доказательных данных для ассоциации с этим осложнением, - AMPD1, Ш02, СРТ2, CYP2D6, РРАЯА, РУвМ и 51.С22А8.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Гарсия Диего (Garria-Giustiniani Diego) - врач-кардиолог научного подразделения генетической лаборатории Health in Code, Университета Ла Корунья, Ла Корунья, Испания E-mail: [email protected]
Ф
ЛИТЕРАТУРА
1. Weiss L.A., Pan L., Abney M., Ober C. The sex specific genetic architecture of quantitative traits in humans // Nat. Genet. 2006. Vol. 38. P. 218-222.
2. Arsenault B.J., Boekholdt S.M., Kastelein J.J. Lipid parameters for measuring risk of cardiovascular disease // Nat. Rev. Cardiol. 2011. Vol. 8. P. 197-206.
3. Di Angelantonio E., Sarwar N., Perry P., Kaptoge S. et aL; Emerging Risk Factors Collaboration. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease // JAMA. 2009. Vol. 302. P. 1993-2000.
4. Asselbergs F.W., Guo Y., van Iperen E.P., Sivapalaratnam S. et al. Large-scale gene-centric meta-analysis across 32 studies identifies multiple lipid loci // Am. J. Hum. Genet. 2012. Vol. 91, N 5. P. 823-838.
5. Berenson G.S., Srinivasan S.R., Bao W., Newman W.P. II et al. Association between multiple cardiovascular risk factors and the early development of atherosclerosis. Bogalusa Heart Study // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 338. P. 1650-1656.
6. Hopkins P.N., Toth P.P., Ballantyne C.M., Rader D.J.; National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Familial hypercholesterolemias: prevalence, genetics, diagnosis and screening recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia // J. Clin. Lipidol. 2011. Vol. 5, N 3. Suppl. P. S9-S17.
7. Slimane M.N., Lestavel S., Sun X. et aL: Fh-Souassi: a founder frameshift mutation in exon 10 of the LDL-receptor gene, associated with a mild phenotype in Tunisian families // Atherosclerosis. 2001. Vol. 154. P. 557-565.
КАРДИОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №3 2015
8. JeLassi A., SLimani A., Jguirim I. et aL. Moderate phenotypic expression of familial hypercholesterolemia in Tunisia // Clin. Chim. Acta. 2010. Vol. 411. P. 735-738.
9. Kotze M.J., Davis H.J., Bissbort S., Langenhoven E. et aL. Intrafa-miLiaL variability in the clinical expression of familial hypercholesterolemia: importance of risk factor determination for genetic counselling // CLin. Genet. 1993. VoL. 43, N 6. P. 295-299.
10. Pimstone S.N., Sun X.M., du Souich C. Phenotypic variation in heterozygous familial hypercholesterolemia: a comparison of Chinese patients with the same or similar mutations in the LDL receptor gene in China or Canada // ArterioscLer. Thromb. Vasc. BioL. 1998. VoL. 18, N 2. P. 309-315.
11. Dedoussis G.V.Z. ApoLipoprotein poLymorphisms and famiLiaL hyper-choLesteroLemia // Pharmacogenomics. 2007. VoL. 8. P. 1179-1189.
12. SLimani A., JeLassi A., Jguirim I., Najah M. et aL, Effect of mutations in LDLR and PCSK9 genes on phenotypic variabiLity in Tunisian famiLiaL hyperchoLesteroLemia patients // AtheroscLerosis. 2012. VoL. 222, N 1. P. 158-166.
13. ALedo R., ALonso R., Mata P., LLorente-Cortes V. et aL. LRP1 Gene PoLymorphisms Are Associated with Premature Risk of CardiovascuLar Disease in Patients with FamiLiaL HyperchoLesteroLemia. LRP1 gene poLymorphisms are associated with premature risk of cardiovascuLar disease in patients with famiLiaL hyperchoLesteroLemia // Rev. Esp. CardioL. (EngL. Ed.). 2012. VoL. 65, N 9. P. 807-812.
14. CLarke A. Commentary: Lipoprotein (a) and atheroscLerosis // Int. J. EpidemioL. 2011. VoL. 40, N 2. P. 478-479.
51
$
15. Huijgen R., Sjouke B., Vis K., de Randamie J.S. et al. Genetic variation in APOB, PCSK9, and ANGPTL3 in carriers of pathogenic autosomal dominant hypercholesterolemia mutations with unexpected low LDL-Cl Levels // Hum. Mutat. 2012. Vol. 33, N 2. P. 448-455.
16. Emi M., Hegele R.M., Hopkins P.N., Wu L.L. et al. Effects of three genetic loci in a pedigree with multiple lipoprotein phenotypes // Arterio-scler. Thromb. 1991. Vol. 11, N 5. P. 1349-1355.
17. Peters B.J., Pett H., Klungel O.H., Stricker B.H. et al. Genetic variability within the cholesterol lowering pathway and the effectiveness of statins in reducing the risk of MI // Atherosclerosis. 2011. Vol. 217, N 2. P. 458-464.
18. Choumerianou D.M., Dedoussis G.V.Z. Familial hypercholesterolemia and response to statin therapy according to LDLR genetic background // Clin. Chem. Lab. Med.: CCLM/FESCC. 2005. Vol. 43. P. 793-801.
19. Nordestgaard B.G., Chapman M.J., Humphries S.E. et al. Familial hypercholesterolemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society // Eur. Heart J. 2013. Vol. 34. P. 3478a-3490a.
20. Kwiterovich P.O.Jr, Fredrickson D.S., Levy R.I. Familial hypercholesterolemia (one form of familial type II hyperlipoproteinemia). A study of its biochemical, genetic and clinical presentation in childhood // J. Clin. Invest. 1974. Vol. 53. P. 1237-1249.
21. Marks D., Thorogood M., Neil H.A. et al. A review on the diagnosis, natural history, and treatment of familial hypercholesterolemia // Atherosclerosis. 2003. Vol. 168. P. 1-14.
22. Genest J., Hegele R.A., Bergeron J., Brophy J. et al. Canadian Cardiovascular Society position statement on familial hypercholesterolemia // Can. J. Cardiol. 2014. Vol. 30, N 12. P. 1471-1481.
23. URL: https://www.nice.org.uk/guidance/cg71
24. URL: http://www.csanz.edu.au/wp-content/up1oads/2013/03/ downl.oad_document.png
25. Mata P., Alonso R., Ruiz A., Gonzalez-Juanatey J.R., Badimon L. et a!. Diagnostico y tratamiento de la hipercolesterolemia familiar en Espana: documento de consenso // Aten. Primaria. 2015. Vol. 47, N 1. P. 56-65.
26. Sankatsing R.R., Fouchier S.W., de Haan S., Hutten B.A. et al. Hepatic and cardiovascular consequences of familial hypo-beta-lipopro-
teinemia // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005. Vol. 25, N 9. P. 19791984.
27. Do R., Stitziel N.O., Won H.H., Jorgensen A.B. et al. Exome sequencing identifies rare LDLR and APOA5 alleles conferring risk for myocardial infarction // Nature. 2015. Vol. 518, N 7537. P. 102-106.
28. Varbo A. et al. Remnant cholesterol as a causal risk factor for ischemic heart disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2013. Vol. 61. P. 427-436.
29. Jorgensen A.B., Frikke-Schmidt R., Nordestgaard B.G., Tybjaerg-Hansen A. Loss-of-function mutations in APOC3 and risk of ischemic vascular disease // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 371, N 1. P. 32-41.
30. Assmann G., Schulte H., von Eckardstein A., Huang Y. High-density lipoprotein cholesterol as a predictor of coronary heart disease risk. The PROCAM experience and pathophysiological implications for reverse cholesterol transport // Atherosclerosis. 1996. Vol. 124, suppl. P. S11-S20.
31. Sirtori C.R., Calabresi L., Franceschini G. et al. Cardiovascular status of carriers of the apolipoprotein A-IMilano mutant. The Limone sul Garda Study // Circulation. 2001. Vol. 103. P. 1949-1954.
32. Rader D.J. Lecithin: cholesterol acyltransferase and atherosclerosis: another high density lipoprotein story that doesn't quite follow the script // Circulation. 2009. Vol. 120. P. 549-552.
33. Voight B.F., Peloso G.M., Orho-Melander M., Frikke-Schmidt R. et al. Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian randomisation study // Lancet. 2012. Vol. 380. P. 572-580.
34. Calabresi L., Gomaraschi M., Simonelli S., Bernini F. et al. HDL and atherosclerosis: Insights from inherited HDL disorders // Biochim. Bio-phys. Acta. 2015. Vol. 1851, N 1. P. 13-18.
35. Simha V., Garg A. Lipodystrophy: lessons in lipid and energy metabolism // Curr. Opin. Lipidol. 2006. Vol. 17, N 2. P. 162-169.
36. Hegele R.A. Premature atherosclerosis associated with monogenic insulin resistance // Circulation. 2001. Vol. 103, N 18. P. 2225-2229.
37. Thompson P.D., Clarkson P., Karas R.H. Statin-associated myopathy // JAMA. 2003. Vol. 289, N 13. P. 1681-1690.
38. Law M., Rudnicka A.R. Statin safety: a systematic review // Am. J. Cardiol. 2006. Vol. 97, N 8A. P. 52C-60C.
39. Feng Q., Wilke R.A., Baye T.M. Individualized risk for statin-induced myopathy: current knowledge, emerging challenges and potential solutions // Pharmacogenomics. 2012. Vol. 13, N 5. P. 579-594.
52
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Гиподинамия - болезнь века: низкая физическая активность как фактор риска заболеваний сердечно-сосудистой системы и преждевременного старения
О.М. Драпкина, Р. Н. Шепель
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Гиподинамия - один из основных факторов риска развития многих возраст-зависимых заболеваний, к числу которых относятся и болезни сердечно-сосудистой системы. Теломеры многими учеными признаются как биологический маркер старения. Низкий уровень физической активности ассоциируется с меньшей длиной теломер. Короткие теломеры в свою очередь служат предвестниками старения клетки и организма в целом. В данной статье проведен обзор наиболее значимых клинических исследований, которые подтверждают связь между гиподинамией, старением и сердечно-сосудистыми заболеваниями.
#
Ключевые слова:
теломеры, старение, сердечно-сосудистая система, фактор риска, физическая активность
#
Physical inactiv'ty is a disease of the century: physical inactiv'ty as risk factor for diseases of the cardiovascular system and premature aging
O.M. Drapkina, R.N. Shepet I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Physical inactivity is major risk factors for the development of many age-related diseases, which include and diseases of the cardiovascular system. Telomeres many scientists are recognised as a biological marker of aging. Low levels of physical activity are associated with shorter telomeres. Short telomeres, in turn, serve as harbingers of aging of cells and the organism as a whole. In this article the authors review the most significant clinical studies that confirm the Association between physical inactivity, aging and cardiovascular diseases.
Keywords:
telomeres, aging, cardiovascular system, risk factor, physical activity
В XXI в. в России, как и в странах Европы и в США, на смену инфекционным заболеваниям - ведущей причине смерти населения - пришли неинфекционные, и среди них по-прежнему лидируют болезни сердечно-сосудистой системы (ССС). По этой причине были установлены факторы риска, которые способствуют развитию и прогрессированию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).
Гиподинамия является одним из модифицируемых факторов риска ССЗ. Проблема малоподвижного образа жизни стала наиболее актуальной в середине прошлого века, когда ввиду технического прогресса увеличилось число лиц с постоянным недостатком физической активности. И в настоящее время, по оценке Всемирной организации здравоохранения, физическая активность около 60% насе-
КАРДИОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №3 2015
ления Земли не достигает уровня, необходимого для поддержания и сохранения здоровья [1], вызывая ежегодно около 1,9 млн смертей в мире [2]. Таким образом, низкая физическая активность служит одной из основных причин смертности [3] и рассматривается как один из главных корригируемых факторов риска ССЗ [4].
Связь физической активности и сердечно-сосудистых заболеваний
Существует внушительная доказательная база, свидетельствующая о связи между степенью физической активности и риском развития ССЗ.
J. Morris и соавт. проанализировали состояние здоровья у 667 водителей и кондукторов лондонских ав-
53
