CC BY
8
ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА, МЕТОДЫ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ В МИКРОХИРУРГИИ ГЛАЗА И ОФТАЛЬМОТРАВМАТОЛОГИИ Салдан Ю. И., Назарчук Г. Г., Назарчук А. А. Обзор литературы посвящен изучению этиологической структуры постоперационных и посттравматических инфекционных осложнений в плановой и ургентной микрохирургии глаза. Особенное внимание уделено вопросу резистентности возбудителей к антибиотикам. Намечено возможные пути усовершенствования методов профилактики .
Ключевые слова: инфекционные осложнения, эндофтальмит, антибиотики, антисептики.
Стаття надшшла 16.05.2016 р.
ETIOLOGICAL STRUCTURE, PROPHYLAXIS, TREATMENT OF POSTOPERATIVE AND POSTTRAUMATIC INFECTIOUS COMPLICATIONS IN EYE MICROSURGERY Saldan Y. I., Nazarchuk G. G., Nazarchuk O. A.
The review of literature is dedicated to the study of postoperative and posttraumatic infectious complications' etiological structure. Special attention is paid to the problem of resistance of stains to antibiotics. The probable ways of prophylactic methods' perfection are described.
Key words: infectious complications, endophthalmitis, antibiotics, antiseptics.
УДК 616-006.44:575.2
ГЕНЕТИЧН1 АСПЕКТИ МНОЖИННОÏ М1СЛОМИ
Множинна мieлома (ММ) характеризуемся значною гетерогеншстю кл1шчних проявiв, бюлопчних характеристик i вщповщдю на лжування. Отримаш на сьогодшшнш день даш свщчать на користь ппотези, що дана гетерогеншсть обумовлена головним чином молекулярними характеристиками пухлинного клону. Карютип при ММ зазвичай складний, включаючи як юльюсш (число хромосом), так i яюсш (структуру хромосом) складовi.
Ключов! слова: множинна ¡шелома, бюлопчна характеристика.
Транслокаци важких ланцюпв 1муноглобул1н1в вщграють важливу роль у патогенез захворювання приблизно половини пащенпв. Визначною рисою карютипу пащенпв без даних транслокацш е гшерплощя.
До змш карютипу, що повторюються частше за rnmi, вщносяться гшерпло1дая, втрата 13 хромосоми (2) та таю специф1чн1 транслокаци як t(11;14)(q13;q32), t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q23;q32) (3). У представленому огляд1 буде проанал1зовано вплив вщомих генетичних аномалш на патогенез ММ та прогноз переб^у захворювання для вибору оптимально! тактики лшування пащента. За допомогою карютипування можна бшьш точно визначати кшьюсш хромосомш змши. Обмеження методу звичайного цитогенетичного анатзу при ММ пов'язаш ¡з низькою прол1феративною здатшстю плазматичних клгтин, а також р1зним ступенем шфшьтраци цими кл1тинами юсткового мозку. За допомогою цього методу цитогенетичш аномали виявляються у 40% випадках, i ильки у 20-35% у момент встановлення д1агнозу (6). Частота i число змiн карiотипу при ММ корелюе зi стадiею захворювання, вщповщдю на лiкування. Так, у пащенпв з I стадiею цитогенетичнi аномали визначаються у 20%, при III стади цей показник сягае 60%, а при екстрамедулярнш формi захворювання складае бiльmе 80%.
Метод штерфазного FISH аналiзу з успiхом застосовуеться для вивчення ММ, оскiльки може застосовуватися i на клiтинах, що не знаходяться у фазi дшення (11).
Довгий час вважалося, що трисоми при ММ зустрiчаються частше у порiвняннi з моносмiями, однак, насправдi виявилося навпаки. Аналiз анеуплощп дозволив роздiлити пацiентiв на 4 групи: гшодиплощш (44-45 хромосом), псевдодипло!дп (44/45 до 46/47 хромосом), гшердипло!дш (бiльmе 47 хромосом) та майже тетрапло1дш або ппотетраплощш (75 i бiльmе хромосом) (14).
Детальний анатз числових аномалiй при ММ встановив ряд закономiрностей. Наприклад, чатота транслокацш IgH значно вище при негшердипло!дному наборi хромосом (бiльmе 85%) у порiвняннi з даним показником при гшердипло1дному наборi (менmе 30%). Моносомiя 13 хромосоми частimе зустрiчаеться при у пащенпв з негшердипло!дгим карютипом (9).
Досi залиmаеться вiдкритим питання, що виникае ранimе анеупло1дая чи транслокаци при ММ. Обидва види генетичних аномалш зустрiчаються i при раншх стадiях захворювання. Висока частота делеци 13 хромосоми у пащенпв з t(4;14)(p16.3;q32) та t (14;16)(q32;q23) дозволяе припустити первиннiсть делеци 13 хромосоми, але також можливо, що саме транслокаци зумовили появу делеци (8)
Зпдно результатам деяких дослщжень наявшсть трисомш (6) асощюеться з бiльшою виживанiстю (1), можливо це обумовлено гшердипло!дним набором хромом. Декшька груп продемонстрували, що гшодипло!дний карiотип при ММ асоцшований з меншою виживанiстю (1,3). Однак це також може бути обумовлено високою частотою транслокацш при такому наборi хромосом i !х негативному впливу (7).
Порушення будови 13 хромосоми (делещя (А) 13) визначасться у 50% пацieнтiв з цитогенетичними аноматями, тобто у 10-20% ушх пацieнтiв методом звичайного цитогенетичного дослщження та у 30-55% методом FISH. Мшмальний розмiр делецп остаточно не встановлений. У бшьшост випадках вiдмiчаeтъся моносомiя (80-90%), в iншиx 15% випадюв вiдмiчаeться внутрiшня делецiя, головним чином дшянки 13q14. (8,10).
Довгий час вважалося, що делецiя 13 хромосоми, визначена методом цитогенетичного аналiзу, асощюеться з меншою виживанютю. Незалежно вщ режиму терапи i методу детекцп (карiотип проти FISH), делещя 13 хромосоми пов'язана з меншою виживанютю i гiршою вiдповiддю на терашю (1, 6). Однак вираженють впливу дано! делеци бiлъше у випадку визначення делеци методом цитогенетичного аналiзу у порiвняннi з штерфазним FISH аналiзом. Це пояснюеться тим, що при карютипуванш аналiзуютъся патолопчш метафази, наявнiстъ яких свiдчитъ про бшьший об'ем пухлинно! маси та бшьш пролiферуючий клон.
Моноалельна делещя 13 хромосоми i гену ретинобластоми, що разтошовуеться на цiй дшянщ, не впливае на експресiю проте!на даного гена. Цей факт тдтверджуе, що даний ген iнактивуетъся за допомогою iншиx меxанiзмiв.
Згiдно з даними Схщно! Кооперативно! Групи з Онкологи, позитивний ефект вщ ВДХТ бiлъш виражений у пацiентiв без делеци 13 хромосоми, визначено! методом FISH (13)
Таким чином залишаеться багато вщкритих питань, щодо визначення величини значимо! дiлянки делеци та гешв, що там розташованi, вплив тако! делеци на бiологiю ММ тощо.
Транслокаци 14q32 хромосоми (транслокаци важких ланцюгiв iмуноглобулiну(IgH)) е важливою i досить ранньою подiею у патогенезi ММ. Деякi з транслокацш 14q не визначаються за допомогою звичайно! цитогенетики у зв'язку з розташуванням локуса транслокаци близько до теломери. Частота даних транслокацiй складае близько 60-65% при штрамедулярнш мiеломi, 7080% при екстрамедулярнiй мiеломi. Хромосомш транслокаци, що включають транскриптивно активний локус важких ланцюпв iмуноглобулiну в обласп 14q32 е визначною рисою злоякюних В-клiтинниx новоутворень. Вони представляють собою меxанiзм активаци декiлъкоx протоонкогешв у В-клiтинаx лiмфопролiферативниx процесiв (5). Даш транслокаци скорше за все е ранньою подiею у розвитку множинно! мiеломи, оскiлъки виникають шд час фiзiологiчного class switch recombination, або рщше пiд час соматично! гiпермутацi!. Обидва процеси проходять у лiмфоiдному гермiналъному центрi В-клiтин. Даш транслокаци як правило е реципрокними i не характеризуються гетерогеннiстю всередиш клону. Bergsagel та Kuehl (3) порiвняли IgH транслокаци та вторинш транслокаци. Вториннi транслокаци виникають шзшше з розвитком захворювання, вони зазвичай складнi i рiдко асоцiйованi з IgH.
Частота IgH транслокацш при МГНГ складае 50%, що також тдтверджуе ранню появу. Однак висока частота даних транслокацш у пащенпв з МГНГ доводить також недостатнють наявност лише трансформацш для прогресування у ММ. Ще один доказ цього, це наявшсть IgH транслокацш у В-кттинах здорових людей. Бшьше того, частота IgH транслокацш збшьшуеться з прогресуванням хвороби, що свщчить про появу даних транслокацiй i у бiлъш пiзнix стадiяx патогенезу. Встановлено, що бшьше 20 рiзниx хромосомних областей е партнерами у траслокаци з 14q32, однак лише деяю з них визначаються часпше за iншиx. Зупинимося на останшх бiлъш детально.
Транслокацiя t(11;14)(q13;q32) зустрiчаетъся у 15-20% пащенпв з ММ. (2). Дана транслоащя призводить до дизрегуляци циклiну Д1, що у нормi е промоутером прогреси клiтини iз фази G1 у фазу дшення S. У нормi циклiн Д1 не експресуеться плазматичними клiтинами. Остаточно залишаеться не з'ясованим факти, чи гшерекспрешя циклшу Д1 пов'язана з втратою клiтиною контролю клiтинного циклу, чи тшьки iз пiдвищенням концентрацп циклiну Д1. Порушення регуляци циклiну Д1 е визначальною рисою лiмфоми зони манти (МКЛ), однак юнують деякi вiдмiнностi даних транслокацiй при МКЛ та ММ.
Рашше декшька груп дшшли висновку про асощащю дано! транслокаци та поганого прогнозу при ММ (4). Однак результата великих нещодавшх дослщжень продемонстрували вщсутнють негативного впливу дано! транслокаци на прогноз. Avet-Loiseau et al виявили дану транслокацiю у 16% хворих (23 iз 141 пацiента), але не виявили будь-яко! кореляци зi стадiею,
типом iмуноглобулiну та piBHeM ß2Mr. Нещодавно, Foncesca et al виявили дану транс локащю у 16% (53 Í3 336) i продемонстрували, що дат пащенти частiше мають лiмфоплазматичну морфолопю, низький рiвень моноклонального парапроте!ну, плазматичних клгтин, рiдше виявляються гшердипло!дними. Дане дослщження дало змогу чiтко встановити, що дана транслокащя не мае негативного впливу на прогноз, як вважалося до цього.
Транслокащя ^4;14)(р16.3^32.3) визначаеться у 15% хворих ММ методом FISH та RT-PCR. Дану транс локащю неможливо визначити методом звичайно! цитогенетики у зв'язку з теломерним розташуванням точки розриву на кожнш з хромосом. На хромосомi 4р16 розрив виникае у межах положения 5' екзону гену MMSET clustering область у 60 кв 5' екзону гену MMSET переважно не е кодуючим, однак truncated форми MMSET проте!ну може виникнути при знаходженнi точки розриву вище 4 або 5 екзону. На der4 хромосомi, що виникла у результат транслокаци вiдбуваеться порушення регуляци MMSET гену. Це пов'язано з наявшстю iнтронних IgH iнхенсерiв, у результатi на 4 хромосомi формуються гiбридний мРНК транс крипт мiж IgH (JH та 1ц екзонами) та геном MMSET (12). Даний пбридний транскрипт легко визначаеться за допомогою RT-PCR, хоча вш i не е кодуючим для fusion бшка. Точка розриву на 4 хромосомi виникае 50-100 кв центромерно до гена FGFR3, регулящя якого порушуеться на der14 хромосом^ що утворилася у результатi транслокаци у результатi сильних 3' IgH iнхенсерiв.
Ген MMSET може брати участь у ремоделюванш хроматину, особливо шд час ембрiогенезу i е потенцшним онкогеном. Його постiйна наявшсть при t(4;14) дае змогу припустити, що це найважливiший онкоген, регулящя якого порушуеться при данш транслокаци.
FGFR3 е одним iз родини п'яти факторiв росту тирозинкiназних рецепторiв фiбробластiв родини лiгандiв, що експресуються на усiх клiтинах мезодермального походження. Цi рецептори регулюють багато кттинних процесiв i однозначно задiянi у туморогенезi та ангiогенезi. Дезрегуляцiя даного онкогенну набувае значення пiзнiше у туморогенезi за умови набуття активуючих мутацiй. Таким чином обидва онкогенна е важливими подiями у патогенезi ММ. У приблизно третини пащеннв з даною транслокацiею вiдмiчаеться активащя мутаци FGFR3. Пацiенти без активаци мутаци FGFR3 можуть мати активащю мутаци ras. Однак одночасно мутаци FGFR3 та мутаци ras не можуть мати мюце, що доводить, активащя одше! з перерахованих мутацш може призводити до низки однакових подiй i сприяе виникненню пухлинних плазмацитiв.
Нещодавно двi групи продемонстрували асощащю t(4;14) транслокаци та патолопею будови 13 хромосоми. Avet-Loiseau et al довели, що t(4;14) транслокащя асоцшована з гомогенною групою пащеипв, що характеризуються високою частотою патологи будови 13 хромосоми, шдтипом IgA ММ та поганим прогнозом t(4; 14) транслокацiя е несприятливим прогностичним фактором для пацiентiв з ММ, що отримують звичайну чи високодозову ХТ (10). При наявносп дано! транслокаци немае рiзницi у виживаносн хворих з або без гшерекспреси FGFR3.
Згiдно з результатами кшькох дослiджень, доведенi переваги використання бортезомiбу у пацiентiв з t(4; 14), як в терапи шдукци, так i довгостроково! терапи. Вiддаленi результати деяких з цих дослщжень продемонстрували повне невшювання негативного значення дано! транслокаци. Для шших параметрiв високого ризику, наприклад, делеци 17р наразi не знайдено оптимально! специфiчно! терапи. 1ншим важливим питанням може стати визначення стандартiв терапи пацiентiв з хорошим прогнозом. Однак, ця група пацiентiв ще остаточно не визначена, тому необхщний бiльш тривалий аналiз для визначення цiе! групи, а поим, можливо, i пошуки менш токсичного лiкувания.
Транслокацiя t(14; 16)(q32;q23 визначаеться у 2-10% пащеннв з ММ. У результан цiе! транслокаци вщбуваеться стимуляцiя регуляц^! с-maf.
с-maf е базовим фактором zipper транскрипци, членом велико! родини транскриптивних факторiв, що беруть участь у великш кiлькостi клiтинних процесiв. Яку роль с-maf вщграе у патогенезi ММ залишаеться невiдомим.
t(14;16) надзвичайно рщко виявляеться у пацiентiв з вперше дiагностовано ММ. Наявнiсть транслокац^! часто асоцшована з делещею 13 хромосоми.
Транслокаци t(14;16) та t(4; 14), делещя цiло! чи частини 13 хромосоми, делещя 17р13 свiдчить про поганий прогноз у пащеннв, що отримують ВДХТ, тодi як транслокащя t(11; 14) та гшердипло!дний набiр асоцiюються з кращим прогнозом. Значимють делец^! 13 хромосоми так i
залишасться невщомою, оскшьки дана патолопя також спостернаеться у пащенпв з МГНГ { И зв'язок з трансформащею у ММ дос не встановлений.
З клшчно! точки зору транслокащя 1;(4;14) мае найбшьше значення. Результати багатьох дослщжень свщчать про те, що пащенти з даною транс локащею мають поганий прогноз (14). Цшаво, що цим пащентам показан нов1 специф1чш терапевтичн агенти, як от шпб1тори протеасом чи 1муномодулятори. Уже стало вщомим, що лише делещя 13 хромосоми не е пре диктором поганого прогнозу. Найважлившою для прогнозу е делещя 17р. Дана делещя зустр1чаеться у 8-10% хворих на ММ { асоцшована з надзвичайно короткою виживашстю, не залежно вщ терапп (10). Молекулярною цшлю дано! делеци ми би стати ТР53, але не достатньо бюлопчних доказ1в на користь дано! ппотези, до того ж мутацп даного гену спостерпаються тшьки у пащенпв (1). 1снуе декшька наукових статей щодо додатково! 1q хромосоми (спостерпаеться у третини пащенпв), що також свщчить про поганий прогноз (1). Дана патолопя е вторинною под1ею, не специф1чною для ММ, набутою протягом еволюцп захворювання. (миел-фул).
Таким чином, хоча i велика кшьюсть даних про бiологiю ММ вже отримано, багато питань залишаються вщкритими.
1. Бессмельцев С. С. Множественная миелома / С. С. Бессмельцев, К. М. Абдулкадыров // - СПб: Диалект. - 2004. - 442 с.
2. Белова А. В. Изучение факторов прогноза выживаемости больных с множественной миеломой в условиях городской многопрофильной больницы / А. В. Белова, Л. М. Боженова, О. А. Костина [и др]// Здравоохранение Дальнего Востока. - 2009. - № 2. - С.50-52.
3. Вотякова Ю. М. Множественная миелома: достижения лекарственного лечения ХХ-ХХ1 веков / Ю. М. Вотякова //Современная онкология. - 2004. - Т. 6, №1. - С. 1-6.
4. Виниченко Л. Б. Гематолопя: навч. ПоЫбник /Л.Б. Виниченко, В.Ф. Орловський // - Суми: Вид-во СумДУ. - 2006. -С. 111-123.
5. Вотякова О. М. Использование велкейда при множественной миеломе / О. М. Вотякова, Д. Ш. Османов, Е. А. Демина [и др.] // Тер. Арх. - 2007. - № 7.- С. 70-74.
6. Егоров И. В. Редкие формы миеломной болезни / И. В. Егоров // Клин. медицина. - 2004. - Т. 82, № 2. - С. 52-55.
7. Кобзева И. В. Комплексный подход к лечению больных множественной миеломой / И. В. Кобзева, В. В. Тепляков, В. Ю. Карпенко [и др.] // Тер. Арх. - 2008. - №7. - С. 70-72.
8. Ландьшев Ю. С. Современные аспекты диагностики и лечения множественной миеломы / Ю. С. Ландьшев, В.В. Войцеховский// Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. - 2006. - №4. - С. 18-22.
9. Матлан В. Л. Миеломная болезнь / В. Л. Матлан //Мистецтво лжування. - 2006. - № 1. - С. 10-16.
10. Митина Т. А. Клиническая характеристика кумулятивного эффекта велкейда при резистентной и рецидивирующей множественной миеломе / Т. А. Митина, А. К. Голенков // Тер. Арх. - 2008. - №7. - С. 48-50.
11. Новак В. Л. Гематология в Украине: проблемы, перспективы развития. Мистецтво лкування/ В. Л. Новак // 2006. -№1. (27). - С. 9-11.
12. Сидорович Г. И. Результаты стандартной терапии множественной миеломы / Г. И. Сидорович // Воен.-мед. журн. -2002. - Т. 323, № 2. - С. 58-59.
13. Шулутко Б. И. Стандарты диагностики и лечение внутренних болезней / Б.И. Шулутко, С. В. Макаренко// ЭЛБИ. СПб. - 2007. - С. 381-384.
14. Щербакова Е. О. Трудности диагностики множественной миеломы, дебютировавшей синдромом ОПН / Е.О. Щербакова, А. В. Ватазин, Е. И. Прокопенко [и др.]// Нефрология и диализ. - 2006. - №4. - С. 370-374.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ Яценко Л. Д.
Множественная миелома (ММ) характеризуется значительной гетерогенностью клинических проявлений, биологических характеристик и ответов на лечение. Полученные на сегодняшний день данные свидетельствуют больше о гипотезе , что данная токсичность обусловлена главным образом молекулярными характеристиками опухолевого клона. Кариотип при ММ сложный, включает как количественные (число хромосом), так и качественные(структуру хромосом) составляющие .
Ключевые слова: множественная миелома, биологическая характеристика.
Стаття надшшла 5.06.2016 р.
GENETIC ASPECTS OF MULTIPLE MIELOMA Yatsenko L. D.
Multiple myeloma (MM) is characterized by significant heterogeneity of clinical displays, biological characteristics and effect on treatment. Data, received today, pointed to the hypothesis, that this toxicity is caused by molecular characteristics of the tumor clone. Kariotype at (MM) is complex of cause, including quantity (amount of chromosomes), and quality (structure of chromosomes) components.
Key words: multiple myeloma, biological characteristic.
