Научная статья на тему 'Генетический полиморфизм рецептора витамина d определяет его метаболизм и эффективность'

Генетический полиморфизм рецептора витамина d определяет его метаболизм и эффективность Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
1241
147
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ВИТАМИН D / РЕЦЕПТОР ВИТАМИНА D / ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ / АССОЦИАЦИИ С ОБСТРУКТИВНЫМИ БОЛЕЗНЯМИ ЛЕГКИХ / ОБЗОР / ВіТАМіН D / РЕЦЕПТОР ВіТАМіНУ D / ГЕНЕТИЧНИЙ ПОЛіМОРФіЗМ / АСОЦіАЦії З ОБСТРУКТИВНИМИ ХВОРОБАМИ ЛЕГЕНЬ / ОГЛЯД / VITAMIN D / VITAMIN D RECEPTOR / GENETIC POLYMORPHISM / ASSOCIATIONS WITH OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASES / REVIEW

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Яковлева О.А., Николова О.М., Дорошкевич И.А., Щербенюк Н.В.

В обзоре представлены результаты исследований свойств рецептора витамина D и его генетического полиморфизма, который отличается вариабельностью в различных популяциях, а также зависит от возраста и пола. Этот полиморфизм определяет ассоциации различных уровней обеспеченности витамином D с возможностью развития бронхиальной астмы или хронической обструктивной болезни легких и, соответственно, различную эффективность фармакологической коррекции дефицита витамина D. Однако научные данные отличаются противоречивостью, молекулярные механизмы связи витамина D с тонусом бронхов или аллергическими реакциями остаются неясными, что подчеркивает важность исследований для уточнения роли витамина D в воспалительных, иммунных нарушениях при бронхообструктивном синдроме.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Яковлева О.А., Николова О.М., Дорошкевич И.А., Щербенюк Н.В.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Genetic polymorphism of vitamin Dreceptor determines its metabolism and efficiency

The review represents the results of researches of vitamin D receptor characteristics and its genetic polymorphism, which is variable in different populations, and also depends on age and gender. This polymorphism determines the association of vitamin D different concentration with the probability of bronchial asthma or chronic obstructive pulmonary disease development, and therefore the different efficacy of drug correction of vitamin D deficiency. However, the scientific data are contradictory, the molecular mechanisms of connection between vitamin D and bronchial tonus or allergic reactions remain unclear, which emphasizes the importance of studies to clarify the role of vitamin D in inflammatory, immune disorders in bronchial obstructive syndrome.

Текст научной работы на тему «Генетический полиморфизм рецептора витамина d определяет его метаболизм и эффективность»

Лекцп, огляди I

Lectures, Reviews

БОЛЬ.

СУСТАВЫ.

ПОЗВОНОЧНИК

УДК577:591.151:577.161.2/121 DOI: 10.22141/2224-1507.7.2.2017.108699

Яковлева О.А., Николова О.М., Дорошкевич И.А., Щербенюк Н.В.

Винницкий национальный медицинский университет имени Н.И. Пирогова, г. Винница, Украина

Генетический полиморфизм рецептора витамина D определяет его метаболизм

и эффективность

For cite: Bol, Sustavy, Pozvonochnik. 2017;7:73-8. doi: 10.22141/2224-1507.7.2.2017.108699

Резюме. В обзоре представлены результаты исследований свойств рецептора витамина D и его генетического полиморфизма, который отличается вариабельностью в различных популяциях, а также зависит от возраста и пола. Этот полиморфизм определяет ассоциации различных уровней обеспеченности витамином D с возможностью развития бронхиальной астмы или хронической обструктивной болезни легких и, соответственно, различную эффективность фармакологической коррекции дефицита витамина D. Однако научные данные отличаются противоречивостью, молекулярные механизмы связи витамина D с тонусом бронхов или аллергическими реакциями остаются неясными, что подчеркивает важность исследований для уточнения роли витамина D в воспалительных, иммунных нарушениях при бронхообструктивном синдроме. Ключевые слова: витамин D; рецептор витамина D; генетический полиморфизм; ассоциации с обструк-тивными болезнями легких; обзор

Введение

Интерес к полиорганным эффектам и недостаточности витамина D стал особенно очевидным в последнее десятилетие; он проявился в научных исследованиях, посвященных оценке роли витамина на протяжении всей жизни человека [1—3]. На основании научных разработок ситуация оценивается как эпидемия D-дефицита в мировых масштабах. Однако противоречия в понимании роли витамина D все еще сохраняются в научных публикациях [4, 5]. Если оценивать степень их доказательности, то становится очевидным, что наиболее известные и убедительные ранние результаты преимущественно относятся к исследованиям минерального обмена, и они соответствуют уровню доказательности А (табл. 1).

В то же время наиболее существенное влияние витамина D на другие системы и органы, как и на здоровье в целом, отражено в меньшем количестве исследований (в соответствии с уровнями доказательности В или С), что, естественно, требует более углубленного осмысления (табл. 1) [6]. Наименее изученной остается проблема взаимосвязи витамина D и респираторной патологии, в частности обструк-тивного синдрома.

В обзоре Ниащ и соавт. (2013) приведены противоречивые ссылки на более чем 100 научных статей [7], отражающих роль витамина D при болезнях органов дыхания, среди них максимальное количество было опубликовано именно в последнее десятилетие или даже после 2010 года [8—11]. Примечательно, что наиболее ранние данные о влиянии витамина D на об-структивный синдром описаны немецкими авторами еще в 1976 году: применение пероральной формы кальция и витамина D2 (кальциферола) при аллергической бронхиальной астме (БА) снижало выраженность обструкции бронхов [12]. В последующем эти исследования, приведенные в обзоре, охватили различные популяции на всех континентах планеты в различных возрастных группах и геозонах. Тем не менее доказательства оказались очень противоречивыми: ряд работ подтверждает роль недостаточности витамина D как причины глобальной эпидемии БА, но другие авторы считают, что концепция «чем больше — тем лучше», наоборот, неадекватна и большие дозы витамина способны причинить вред, особенно при использовании в биологически активных добавках. В Украине также описан дефицит и недостаточность витамина D при хронической обструктивной болезни легких в ассоциации с системным воспалением [13, 14].

© «Боль. Суставы. Позвоночник», 2017 © «Pain. Joints. spine», 2017

© Издатель Заславский А.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017

Для корреспонденции: Яковлева Ольга Александровна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой клинической фармации и клинической фармакологии, Винницкий национальный медицинский университет имени Н.И. Пирогова, ул. Пирогова, 56, г. Винница, 21018, Украина; e-mail: dr_yakovleva@meta.ua

For correspondence: O. Yakovleva, MD, PhD, Professor, Head of the Department of clinical pharmacy and clinical pharmacology, M.I. Pirogov Vin-nytsia National Medical University, Pirogov st., 56, Vinnytsia, 21018, Ukraine; e-mail: dr_yakovleva@meta.ua

Таблица 1. Степень доказательности исследований по витамину D

Степень доказательности Показания

А Семейная гипофосфатемия, вторичный гиперпаратиреоз, гипокальциемия вследствие гипопаратиреоза, остеомаляция, псориаз, рахит

В Мышечная слабость/боль в мышцах, остеопороз, в том числе индуцированный кортикостероидами, почечная остеодистрофия

С Остеомаляция, индуцированная антиконвульсантами, профилактика онкологических заболеваний, остеопороз, сахарный диабет, печеночная остеодистрофия, повышение минеральной плотности костей у детей, беременность, гипертензия, гипертриглицеридемия, рассеянный склероз, миелодиспластический синдром, в том числе при муковисцидозе, рак простаты, проксимальная миопатия, сезонная аффективная болезнь, старческие изменения кожи, несовершенный остеогенез

Одной из причин такого неоднозначного понимания роли витамина D в физиологии органов дыхания могут быть скрытые генетические механизмы, поэтому к числу наиболее сложных аспектов физиологии витамина D можно отнести генетические исследования, которые в значительной степени способны определять его различную роль как в развитии патологии, так и в ответе организма на фармакологическую коррекцию витамином D [15]. Тканевые рецепторы витамина D (РВД) в ядрах более чем 40 тканей-мишеней регулируют транскрипцию генов (геномный механизм) наряду с внегеномными реакциями, которые реализуются путем взаимодействия РВД с поверхностными мембранами ряда клеток (иммунных, кишечных, клеток крови, опухолей, мозга и др.) и создают быстрый синтез активных регуляторов метаболизма. Снижение рецепции к витамину в тканях, т.е. резистентность к гормону, может наблюдаться и при нормальном содержании и продукции его метаболитов в организме [4, 16].

Прежде всего при оценке вариабельности патологии и реакции на фармакотерапию витамином D следует обратить внимание на полиморфизм его рецептора. Ген РВД экспрессируется на коротком плече 12-й хромосомы (12p12-q14), его размер до 75 Кб, имеет 11 эк-зонов. Среди экзонов, которые функционируют как кодирующие сегменты, различают некодирующую область (экзоны 1А, 1В и 1С), расположены на 5'-конце гена, а последующие 8 экзонов (2—9) кодируют структуру белка гена. Полиморфизм гена идентифицируют изоформами ферментов FokI (аллели F/f), ApaI (аллели А/а), BsmI (аллели B/b) и TaqI (аллели T/t). Так, при FokI-полиморфизме наблюдается замена T/C (ATG на ACG) во 2-м экзоне, при TaqI — замена нуклеотидов T/C (ATT на ATC) в 9-м экзоне [17]. При ТТ-генотипе может в 100 % случаев наблюдаться bb-вариант или аа-генотип [18].

Однако значение полиморфизма гена РВД остается неясным, противоречивым, вариабельным в зависимости от пола, возраста, этнической группы, роста костной массы, ассоциации с паратгормоном, влияния кальция, образа жизни и уровня здоровья [19].

Впервые предположение о роли генетического полиморфизма было высказано в 1994 году D. Morrison и соавт., которые оценивали связь снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) поясничного отдела позвоночника и шейки бедренной кости (у женщин европеоидной расы и австралийцев): было

обнаружено, что ВВ-генотип ^т1 RFLP) ассоциирован со снижением МПКТ, против ЬЬ-варианта, при котором выявлен протективный эффект. В 1995 году Т^. Spector и соавт. в Британии также оценивали связь МПКТ у женщин-близнецов в постменопаузе с генетическими особенностями РВД: установили разную степень зависимости для показателей МПКТ, но наиболее она была выражена для проксимального отдела бедренной и лучевой кости; аллели, полиморфные по TaqI для И, составляли 19,5 %, Т — 41,0 % и ТТ — 39,5 % [20].

Особенности генетического полиморфи зма РВД в разных популяциях. Также остаются противоречивыми исследования роли генетического полиморфизма РВД в разных популяциях. В 1997 Н. Аа1 и соавт. исследовали частоту аллелей РВД среди 239 японских женщин, проживающих в префектуре Кавага, в возрасте 24—70 лет и МПКТ у 110 здоровых пременопаузальных женщин в возрасте 24—45 лет с оценкой полиморфизма 2-го экзона ДНК РВД. У 13,4 % женщин установлен генотип ММ, у 31,4 % — тт, и у 55,2 % — Мт, независимо от возраста. МПКТ поясничного отдела в обеих группах не зависела от массы тела, роста, но была достоверно выше при генотипе РВД у гомозигот тт, чем у гетерозигот Мт или гомозигот ММ [21], т.е. очевидно, что разные аллели обусловливают различия в показателях МПКТ

В популяции Индии генотип РВД определяли у здоровых 84 мужчин и 59 женщин в возрасте 25—60 лет в ассоциации с уровнем 25-гидроксивитамина D. Среди 143 образцов установлена частота для полиморфизма FokI и TaqI в следующих вариантах генотипа: FF — 59 %, Ff — 36 %, ff — 5 %, для ТТ — 49 %, Т — 43 % и И — 8 % соответственно, у мужчин — чаще FF-вари-ант (64 против 52,5 % женщин) и ТТ (51 против 45 %), что отражает возможность различий не только в популяциях, но и среди жителей Индии. Причем достоверные различия для сильной корреляции с витамином D имели место только для TaqI SNP, но не для FokI [17]. Из 100 лиц у 34 установлен низкий уровень витамина D. Эти данные отличались и от полиморфизма FokI и TaqI: FF — 44 %, Ff — 49 %, ff — 7 %, и для ТТ — 49 %, Т: — 40 % и :: — 11 % соответственно, подтвержденные для популяции Северной Индии. Тем более эти результаты отличаются при их сравнении на фоне более низкой МПКТ в Индии по сравнению с жителями Северной Америки или Европы [17].

Возрастной аспект полиморфизма РВД. В исследование A. Arabi и соавт. (2010) были включены 460 взрослых в возрасте 65—85 лет. Для уменьшения возможности генетического влияния дополнительные исследования проводили у двух родителей. Из них полиморфизм РВД был оценен у 132 женщин и 71 мужчины, а также у 184 мальчиков и 179 девочек от 10 до 17 лет (из них полиморфизм — у 169 мальчиков и 167 девочек) на фоне приема витамина D. В опросниках выясняли частоту физических нагрузок (час/неделю), прием кальция (мг/сут), уровень солнечной экспозиции. Полиморфизм РВД ассоциировали с рестрикционными энзимами Bsml, TaqI и ApaI. Эти три варианта гетерозиготных генотипов чаще встречались у взрослых и детей, не было различий в частоте генотипов по полу, как и в распределении генотипов РВД среди лиц юного и пожилого возраста. Гетерозиготные мальчики имели более низкие уровни паратиреоидного гормона (ПТГ), с подобной же тенденцией у пожилых женщин; гетерозиготные пожилые женщины имели более высокую плотность костной ткани. Очевидно, что связь полиморфизма РВД и МПКТ различается в зависимости от возраста или пола [19].

В Нигерии (северный регион Джос) у 105 детей (в диете которых содержание кальция составляло до 200 мг/сут) и у 94 пациентов контрольной группы установлены низкие показатели кальция сыворотки крови при выявленном остром рахите против контрольной группы, но нормальные уровни 25(OH)D, хотя и более высокие при рахите; частота аллелей ff снижена, а частота FF-генотипа возрастала при патологии, Ff-аллель реже выявлялась при рахите (17 против 26 %), но индивидуальные различия других вариантов (bb, Bb, BB, aa, Aa, AA, tt, Tt и TT), так же как и частота комбинаций генотипов, статистически не различались для BsmI, ApaI и TaqI полиморфизма [22]. Однако F(FokI)-аллель превалировала, а f-ал-лель была менее представлена при рахите; возможно, ff-тип имеет протекторный эффект (более длинная форма РВД), чем FF (короткая форма) — более чувствительный рецептор к рахиту, но авторы затрудняются объяснить данный феномен [22].

Полиморфизм рецептора РВД влияет на мышечную силу у здоровых пациентов при хронической об-структивной болезни легких (ХОБЛ) [23, 24]. Одно из наиболее углубленных разновекторных исследований проведено в Национальном институте здоровья (Лондон) с акцентом на оценке генетических механизмов влияния витамина D в мышцах путем сравнения физиологии, морфологии и генетики мышечных волокон при ХОБЛ [25].

В исследовании участвовали 104 пациента с ХОБЛ и 100 здоровых добровольцев (группа контроля). Авторы не обнаружили корреляционных связей между уровнями кальцидиола или кальцитриола, ПТГ с измерением мышечной силы при ХОБЛ, хотя в контрольной группе эта ассоциация сохранялась. Оценка силы квадрицепса (выносливость в ответ на стимуляцию), достоверно редуцированной при ХОБЛ, также

не ассоциировалась с уровнем витамина D в каждой из групп, как и с измерением мышечной силы при ХОБЛ, в то время как в контроле уровень кальцитри-ола независимо ассоциировался с мышечной силой. Уровни кальцитриола и ПТГ были достоверно ниже при ХОБЛ. Биопсия мышц (с оценкой методом по-лимеразной цепной реакции (ПЦР) тяжелых цепей мышечного миозина, с вариантами МНС1, 11а, 11х) позволила установить, что при ХОБЛ, в сравнении с группой контроля, достоверно ниже уровень МНС1 (но не МНСПа или МНСПх), хотя содержание мРНК миогенного регуляторного фактора (MRF) не различалось в группах [25].

Именно в контрольной группе, но не при ХОБЛ, кальцидиол негативно ассоциировался с экспрессией мРНК миозина (МНСПа), но с положительной связью кальцидиола с mrf5, mrf4, миогенином, так же как и mrf4 с МНСПа, и mrf5 с МНС1. Очевидно, что оба витамина D не влияли на силу мышц и выносливость квадрицепса у больных, в отличие от лиц контрольной группы, что предполагает нарушение взаимосвязей при легочной патологии.

Очевидно, что такие сложные и тонкие механизмы влияния витамина D на физиологию мышц могут иметь неоднозначные трактовки. Один из вариантов объяснений: возможно, эффекты витамина маскируются другими процессами (воспалением, гипоксией, окислительным стрессом, капиллярным дефицитом) или магнитуда эффекта очень мала при сравнении с другими фенотипами, которые модулируют мышечную силу. Тем более что авторы учитывали атрофию мышц, тяжесть болезни, частоту обострений, но связи не выявили.

Авторы склоняются к альтернативному варианту гипотезы: результаты предполагают, что существует резистентность к витамину D при ХОБЛ, хотя и не было достоверных различий в уровнях кальцидиола и кальцитриола между обеими группами. Однако косвенное влияние различий все же можно подтвердить по оценке уровней ПТГ они были достоверно выше при ХОБЛ, а соотношение 25(ОН^/ПТГ у них достоверно более низкое. Уровень ПТГ повышался с возрастом на фоне сниженной абсорбции кальция, и его рост при ХОБЛ отражал у этих контингентов резистентность к витамину D [25], что и подтверждается риском развития остеопороза у них [13, 14].

Ранее в небольшом количестве биопсий при остеомаляции также подтверждалась атрофия II типа миофибрилл, с их инфильтрацией липидами, глико-геновыми гранулами и с фиброзом [26]. У пожилых женщин отмечена положительная динамика морфологии мышечных волокон после приема в течение 3—6 месяцев кальция и аналога витамина D: наблюдалось количественное увеличение 11а типа фибрилл, а также их диаметра, с аналогичным результатом при назначении 1000 МЕ витамина D2 в течение 2 лет [27].

В перекрестном исследовании была показана зависимость от уровня 25(ОН^ силы сжатия кисти

у больных с планируемой трансплантацией легких, среди которых 50 % составляли пациенты с ХОБЛ, у которых на фоне хронической гипоксии доминировала мышечная слабость [28].

Взаимосвязи витамина D с гормональной регуляцией глюкокортикостероидами (ГКС) широко вариабельны, так как они охватывают трансмембранный транспорт ионов, роль внутриклеточных сигнальных путей, вторичных мессенджеров, гормональных рецепторов [29]. Для респираторной патологии и других состояний, требующих гормональной терапии, например в ревматологии, сложные трактовки сохраняются и для анализа взаимосвязи результатов терапии ГКС и рецептора витамина D: кроме влияния ГКС на снижение абсорбции кальция в кишечнике, торможение активности цитохрома Р450 (1а-гидроксилазы почек), они также могут нарушать синтез РВД. Поэтому при фармакотерапии ГКС оценка их пороговой дозы как фактора риска остеопороза остается неизвестной, хотя считается, что доза менее 7,5 мг/сут не вызывает значимых системных побочных реакций. Тем не менее с учетом индивидуальной чувствительности пациентов к ГКС можно полагать, что практически безопасных доз не существует, даже при лечении обструк-тивных синдромов ингаляционными ГКС [18, 30]. Однако существует гипотеза, что ГКС и витамин D обладают синергическим эффектом при БА, особенно у детей [10, 31—33], а дефицит витамина ассоциируется с потребностью в увеличении доз гормональной терапии [33].

Генетический полиморфизм рецептора может реализоваться при различном течении астмы, атопии и ответе на гормональную терапию [8, 11]. В исследовании, проведенном в Австралии в 1999 году Y.Y. Ho и соавт., обследовали 193 женщины и 70 мужчин с ревматоидным артритом и бронхообструктив-ным синдромом, принимавших ГКС (кумулятивная доза по преднизолону до 1,8 г в год), но авторы не нашли ассоциаций генотипа РВД, его фрагментов рестрикции BsmI и TaqI с возрастом, полом, индексом массы тела, длительностью курения и содержанием кальция в продуктах питания [18, 34].

Подобное отсутствие статистической связи подтвердили в Китае Y. Li и соавт. (2002) для генотипов Bb в 88,7 % и bb-вариантов в 11,3 %, ее не было при оценке МПКТ у 71 больного ревматическими болезнями на фоне приема ГКС [35].

Наоборот, А.М. Путилин и др. в 2006 году (Санкт-Петербург, Москва) установили увеличение риска остеопороза на фоне тяжелой БА при ГКС-терапии. Оценивали полиморфизм гена РВД (замена тимиди-на на цитозин в 9-м экзоне) при БА у 54 пациентов в возрасте 25—50 лет (женщины в пременопаузе), начало заболевания приходилось в среднем на 24,5 года, на фоне приема ГКС, начавшегося в возрасте около 34 лет. Длительность гормональной терапии — не менее 6 последних месяцев (но также наблюдались случаи длительностью и более 6 лет), в суточной дозе 10 мг, кумулятивная доза 23,72 г. Доказано, что при генотипе ТТ-аллелей сохранялась нормальная МПКТ,

которую оценивали с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, при генотипе Т чаще наблюдалась остеопения и переломы, в то время как на фоне генотипа tt-аллелей подтвержден остео-пороз с максимальным количеством переломов осевого и периферического скелета. По данным авторов, ТТ-аллель свидетельствует об отсутствии сайта рестрикции для эндонуклеазы TaqI, при ТТ и Тт МПКТ различалась только на уровне шейки бедренной кости [18].

В обзоре R. Bouillon и соавторов (2008), посвященном изучению связи рецептора витамина D с состоянием общего здоровья и также при оценке витаминного статуса у модифицированных мышей, отражено влияние полиморфизма генов на эндокринную, костную систему, канцерогенез, иммунологию, кардиоваскулярные болезни [29]. В немногих экспериментальных исследованиях также показано значение РВД для респираторной системы: у мышей с отсутствием РВД авторы наблюдали раннее развитие ХОБЛ и эмфиземы, хронического воспаления и иммунной дисрегуляции, легочной деструкции, снижение в легких инфильтрации лимфоцитами и эозинофилами; однако при увеличении цитокинов и IgE наблюдали отсутствие гиперреактивного ответа, в то же время терапия витамином D у этих мышей не влияла на течение у них БА [36]. Также показано влияние отсутствия РВД у мышей на редукцию в 20 % всех миофибрилл и нарушение в них регуля-торной mrf с ограничением роста и дифференциации миоцитов [37].

Потенциальные механизмы резистентности к витамину D могут зависеть от уровня цитохрома СYР27В1 (1а-гидроксилаза), который конвертирует кальциди-ол в кальцитриол, для связи с РВД в органах-мишенях. РВД далее формирует гетеродимер с рецептором ретиноевой кислоты (временный Х-рецепторный комплекс), еще до того как он связывается с ДНК и стимулирует генный ответ. Этот комплекс вызывает экспрессию в эпителии кишечника кальциевых катионных каналов, относящихся к 6-му члену подсемейства V (TRPV6) [4]. Угнетение активности СYР27В1 или его экспрессии и будет обусловливать резистентность к витамину D, тем более что РВД широко присутствуют в цитоплазме и определяют негеномные эффекты. Существует интересная точка зрения на связь витамина D и длины хромосомных теломер, как известно, определяющих длительность жизни, так же как и на возможную роль дефицита магния [38].

Будущие перспективные исследования по этой важной проблеме касаются изучения неясных иммунных и антиаллергических механизмов эффективности витамина D, разработки индивидуальной коррекции низких уровней витамина D, влияния его высоких доз, особенно в популяциях с низким солнечным облучением, уточнение ассоциации с различным генетическим полиморфизмом, с обязательным неоднократным измерением его уровней в динамике лечения.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.

References

1. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007;357(3):266-81. doi: 10.1056/NEJMra070553.

2. Semyn SG, Volkova LV, Moyseev AB, Nykytyna NV. Prospects of studying Biological role of vitamin D. Pedi-atrija. Zhurnal imeni G.N. Speranskogo. 2012; 91(2):122-31. (In Russian).

3. Povoroznyuk VV, Balatska NI. Deficiency of vitamin D among Ukrainian population: risk-factors of development. Reproduktivnaja Endokrinologija. 2013;5(13): 7-13. (In Ukrainian).

4. Swarz GYa.Vitamin D, D-hormone and alfacalcido-lum: medical, molecar-biologic and pharmacological aspects. Ukrajinskij Revmatologichnij Zhurnal. 2009;3:63-9. (In Ukrainian).

5. Avenell A, Gillespie WJ, Gillespie LD, O'Connell D. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures associated with involutional and post-menopausal osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2):CD000227. doi: 10.1002/14651858.CD000227. pub3.

6. Yakovleva OA, Konovalova NV, Engel A. Vitamins through the spectacle of evidence-based medicine. Medix Anti-Aging. 2008;4(04):31-6. (In Ukrainian).

7. Huang H, Porpodis K, Zarogoulidis P, et al. Vitamin D in asthma and future perspectives. Drug Des De-vel Ther. 2013;7:1003-13. PMID: 24082782. PMCID: PMC3785396. doi: 10.2147/DDDT.S50599.

8. Poon AH, Laprise C, Lemire M, et al. Association of vitamin D receptor genetic variants wish susceptibility to asthma and atopy. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170(9):967-73. doi: 10.1164/rccm.200403-412OC.

9. Litonjua AA, Weiss ST. Is vitamin D deficiency to blame for the asthma epidemic? J Allergy Clin Immunol. 2007 Nov;120(5):1031-5. doi: 10.1016/j.jaci.2007.08.028.

10. Majak P, Rychlik B, Stelmach I. The effect of oral steroids with and without vitamin D3 on early efficacy of immunotherapy in asthmatic children. Clin Exp Allergy. 2009;39(12):1830-41. doi: 10.1111/j.1365-2222.2009.03357.x.

11. Raby BA, Lazarus R, Silverman EK, et al. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with childhood and adult asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2004 Nov;170(10):1057-65. doi: 10.1164/rccm.200404-447OC.

12. Utz G, Hauck AM. Oral application of calcium and vitamin D2 in allergic bronchial asthma. MMW Munch Med Wochenschr. 1976;118(43):1395-8. (In German). PMID: 825744.

13. Masik NP. Vitamin-D deficiency/insufficiency in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Biomed and Biosocial Anthropology. 2013;20:118-21. (In Ukrainian).

14. Masik NP. Vitamin-D metabolism disturbances: one more extrapulmonary effect of systemic inflam-

mation in chronic obstructive pulmonary disease. Ukrajinskij Pulmonologichnij Zhurnal. 2015;3:39-43. (In Ukrainian).

15. Bosse Y, Lemire M, Poon AH, et al. Asthma and genes encoding components of the vitamin D pathway. Respir Res. 2009;10(1):98-109. doi: 10.1186/1465-992110-98.

16. Rogers AJ, Raby BA, Lasky-Su JA, et al. Assessing the reproducibility of asthma candidate gene associations, using genome-wide data. Am J Respire Crit Care Med. 2009;179(12):1084-90. doi: 10.1164/rccm.200812-1860OC.

17. Bhanushali AA, Lajpal N, Kulkarni SS, Chavan SS, Bagadi SS, Das BR. Frequency of fokl and taql polymorphism of vitamin D receptor gene in Indian population and its association with 25-hydroxyvitamin D levels. Indian J Hum Genet. 2009 Sep;15(3):108-13. doi: 10.4103/09716866.60186.

18. Putylyn AM, Moskalenko MV, Baranova YA, et al. Study of the polymorphism of the vitamin D receptor gene for glucocorticoid-induced osteoporosis in patients with severe bronchial asthma. Pulmonologija. 2006;1:68-73. (In Russian).

19. Arabi A, Mahfoud Z, Zahed L, El-Onsi L, El-Hajj Fuleihan G. Effect of age, gender and calciotropic hormones on the relationship between vitamin D receptor gene polymorphisms and bone mineral density. Eur J Clin Nutr. 2010 Apr;64(4):383-91. PMID: 20145667. doi: 10.1038/ejcn.2010.5.

20. Spector TD, Keen RW, Arden NK, et al. Influence of vitamin receptor genotype on bone mineral density in post-menopausal women: a twin study in Britain. Br Ned J. 1995 Apr;310(6991):1357-60. PMID: 7787536. PMCID: PMC2549743. doi: 10.1136/bmj.310.6991.1357.

21. Arai H, Miyamoto K-I, Taketani Y, et al. A Vitamin D receptor gene polymorphism in the translation initiation codon: effect on protein activity and relation to bone mineral density in Japanese women. JBMR. 1997 Jun;12(6):915-21. doi: 10.1359/jbmr.1997.12.6.915.

22. Fischer PR, Thacher TD, Pettifor JM, Jorde LB, Eccleshall TR, Feldman D. Vitamin D receptor polymorphisms and nutritional rickets in Nigerian children. J Bone Miner Res. 2000;15(11):2206-10. doi: 10.1359/ jbmr.2000.15.11.2206.

23. Roth SM, Zmuda JM, Cauley JA, Shea PR, Fer-rell RE. Vitamin D receptor genotype is associated with fat-free mass and sarcopenia in elderly men. J Geron-tol A Biol Sci Med Sci. 2004;59(1):10-5. doi: 10.1093/ gerona/59.1.B10.

24. Hopkinson NS, Li KW, Kehoe A, et al. Vitamin D receptor genotype influence quadriceps strength in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Clin Nutr. 2008;87(2):385-90. PMID: 18258629.

25. Jackson AS, Shrikrishna D, Kelly J, et al. Vitamin D and skeletal muscle strength and endurance in COPD. Eur Respir J. 2013;41(2):309-16. doi: 10.1183/09031936.00043112.

26. Yoshikawa S, Nakamura T, Tanabe H, Imamura T. Osteomalacic myopathy. Endocrinol Jpn. 1979;26:65-72. doi: 10.1507/endocrj1954.26.Supplement_65.

27. Sato Y, Iwamoto J, Kanoko T, Satoh K. Low-dose vitamin D prevents muscular atrophy and reduces fall and hip fractures in women after stroke: a Randomized control trial. Cerebrovasc Dis. 2005;20(3):187-92. doi: 10.1159/000087203.

28. Forli L, Bjortuft O, Boe J. Vitamin D status in relation to nutritional depletion and muscle function in patients with advanced pulmonary disease. Exp Lung Res. 2009;35:524-38. doi: 10.1080/01902140902763193.

29. Bouillon R, Carmeliet G, Verlinden L, et al. Vitamin D and human health: lessons from vitamin D receptor null mice. Endocr Rev. 2008;29(6):726-76. doi: 10.1210/er. 2008-0004.

30. Bone and Tooth Society, National Osteoporosis Society (Great Britain), Royal College of Physicians of London. Glucocorticoid-induced osteoporosis: a concise guide to prevention and treatment. Bone and Tooth Society. National Osteoporosis Society (Great Britain). Royal College of Physicians of London; 2002.

31. Goleva E, Searing DA, Jackson LP, Richers BN, Leung DYM. Steroid requirement and immune association with vitamin D are stronger in children than adult with asthma. J Allergy Clin Immunol. 2012;129(5):1243-51. doi: 10.1016/j.jaci.2012.01.044.

32. Sutherland ER, Govela E, Jackson LP, Stevens AD, Leung DYM. Vitamin D levels, lung function, and steroid response in adult asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181(7):699-704. doi: 10.1164/rccm.200911-17100C.

33. Searing DA, Zhang Y, Murphy JR, Hauk PJ, Goleva E, Leung DYM. Decreased serum vitamin D levels in children with asthma are associated with increased corticosteroid use. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(5):995-1000. doi: 10.1016/j.jaci.2010.03.008.

34. Ho YY, Briganti EM, Duan Y, Buchanan R, Hall S, Seeman E. Polymorphism of the vitamin D receptor gene and corticosteroid — related osteoporosis. Osteoporos Int. 1999;9(2):134-8. doi: 10.1007/s001980050126.

35. Li Y, Xu L, Shen L, Chen L. Relationship between glucocorticoid — induced osteoporosis and vitamin D receptor genotypes. J Huazhong Univ Sci Technol Med Sci. 2002;22(4):517-323. PMID: 12674768.

36. Wittke A, Weaver V, Mahon BD, August A, Cantorna MT. Vitamin D receptor-deficient mice fail to develop experimental allergic asthma. J Immunol. 2004;173(5):3432-6. doi: 10.4049/jimmunol.173.5.3432.

37. Endo I, Inoue D, Mitsui T, et al. Deletion of vitamin D receptor gene in mice results in abnormal skeleton muscle development with deregulated expression of myoregulatory transcription factors. Endocrinology. 2003 Dec;144(12):5138-44. doi: 10.1210/en.2003-0502.

38. Mui TS, Man JM, McElhaney JE, et al. Telomere length and chronic obstructive pulmonary disease: evidence of accelerated aging. J Am Geriatr Soc. 2009;57(12):2372-4. doi: 10.1111/j.1532-5415.2009.02589.x.

39. Pfeffer PE, Hawrylowicz CM. Vitamin D and lung disease. Thorax. 2012 Nov;67(11):1018-20. doi: 10.1136/ thoraxjnl-2012-202139.

Получено 19.05.2017 ■

Яковлева О.О., Школова О.М., Дорошкевич 1.О., Щербенюк Н.В.

Вшницький нац'юнальний медичний ун'шерситет теш М.1. Пирогова, м. Вшниця, УкраУна

Генетичний полiморфiзм рецептора вггамшу D визначас його метаболiзм та ефективнкть

Резюме. В оглядi наведено результати дослщжень вла-стивостей рецептора вггамшу D та його генетичного полiморфiзму, що вiдрiзняeться варiабельнiстю в рiзних популяцiях, а також залежить вщ вшу та статг Цей поль морфiзм визначае асощаци рiзних рiвнiв забезпеченост вггамшом D з можливютю розвитку бронхiальноl астми або хрошчного обструктивного захворювання легень i, вщповщно, рiзну ефективнють фармаколопчно! корек-ци дефщиту вггамшу D. Однак науковi дат вщрГзняють-

ся протирiччями, молекулярш мехашзми зв'язку вггамшу D з тонусом бронхiв або алергiчними реакцiями за-лишаються незрозумiлими, що пiдкреслюe важливють дослiджень щодо уточнення ролi вггамшу D у запальних, iмунних порушеннях при бронхообструктивному син-дромi.

Ключовi слова: вiгамiн D; рецептор вiгамiну D; генетичний полiморфiзм; асощаци з обструктивними хворобами легень; огляд

O.A. Yakovleva, O.M. Nikolova, I.A. Doroshkevych, N.V. Shcherbeniuk M.I. Pirogov Vinnytsia National Medical University, Vinnytsia, Ukraine

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Genetic polymorphism of vitamin D receptor determines its metabolism and efficiency

Abstract. The review represents the results of researches of vitamin D receptor characteristics and its genetic polymorphism, which is variable in different populations, and also depends on age and gender. This polymorphism determines the association of vitamin D different concentration with the probability of bronchial asthma or chronic obstructive pulmonary disease development, and therefore the different efficacy of drug correction of vitamin D deficiency. However, the scientific da-

ta are contradictory, the molecular mechanisms of connection between vitamin D and bronchial tonus or allergic reactions remain unclear, which emphasizes the importance of studies to clarify the role of vitamin D in inflammatory, immune disorders in bronchial obstructive syndrome. Keywords: vitamin D; vitamin D receptor; genetic polymorphism; associations with obstructive pulmonary diseases; review

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.