CC BY
85
Редкие заболевания легких
Генетические предикторы течения саркоидоза легких
О.И. Балионис, А.Г. Никитин, А.В. Аверьянов
Саркоидоз - мультисистемное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся образованием нека-зеифицирующих эпителиоидно-клеточных гранулем в пораженных тканях. Саркоидоз является результатом гранулематозного воспаления в ответ на воздействие неизвестного антигена у генетически предрасположенных лиц. Из-за значительной вариабельности течения заболевания большой проблемой для клинициста является первичная стратификация пациентов с целью выбора тактики ведения. В статье приведен обзор данных литературы, посвященной факторам, оказывающим влияние на течение саркоидоза, в том числе возможным генетическим предикторам.
Ключевые слова: саркоидоз, генетическая предрасположенность, течение, предикторы.
Саркоидоз - мультисистемное гранулематоз-ное заболевание неустановленной этиологии [1]. Заболеваемость саркоидозом в мире широко варьирует в зависимости от расовой принадлежности, национальности населения, а также географической зональности [2, 3]. Самая высокая заболеваемость отмечается в странах северной Европы, таких как Швеция, Дания (от 5 до 40 случаев на 100 000 населения), а также среди темнокожего населения США [3]. Заболеваемость саркоидозом в Российской Федерации также территориально разнится. По данным А.А. Визеля и соавт., этот показатель колеблется в пределах от 1 до 5,97 на 100 000 населения, при этом в последние годы наблюдается тенденция к росту заболеваемости и распространенности саркоидоза на территории Российской Федерации [4].
В дополнение к географическому положению заболеваемость саркоидозом широко варьирует в зависимости от пола и возраста. Ранее считалось, что существует два пика заболеваемости. Первый приходится на возраст от 20 до 29 лет, второй - на возраст от 50 лет с преобладанием среди заболевших лиц женского пола [5], однако этот факт не нашел подтверждения в эпидемиологи-
Ольга Игоревна Балионис - врач-пульмонолог ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва. Алексей Георгиевич Никитин - канд. биол. наук, зав. лабораторией персонифицированной медицины ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва. Александр Вячеславович Аверьянов - докт. мед. наук, гл. науч. сотр. отдела фундаментальной пульмонологии ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, рук. центра пульмонологии ФГБУ "Федеральный научно-клинический центр" ФМБА России, Москва.
ческих исследованиях последних лет. По данным недавних публикаций, возраст пациентов на момент возникновения заболевания составляет в среднем 47-51 год, и только в Эстонии он был существенно ниже - 34 года для мужчин и 43 года для женщин [6, 7].
Этиология саркоидоза остается невыясненной. Сформировалось мнение, что саркоидоз является результатом гранулематозного воспаления в ответ на воздействие неизвестного антигена у генетически предрасположенных лиц [8, 9]. Среди экзогенных факторов возникновения саркоидоза выделяют пребывание в условиях запыленности, загазованности [10, 11].
На роль генетических факторов в развитии саркоидоза указывают расовые особенности течения заболевания (более тяжелое течение, меньшее количество случаев бессимптомного течения у афроамериканцев, чем у европейцев), а также семейные случаи заболевания [2, 12, 13]. Впервые семейный саркоидоз был описан H. Martenstein в Германии в 1923 г. у двух родных сестер [14]. Исследования показывают, что семейный саркоидоз распространен повсеместно и встречается в 3-14% случаев. Так, в Ирландии среди больных саркоидозом у 9,6% пациентов есть больные саркоидозом родственники первой степени родства [15]. В США случаи семейного саркоидоза у родственников первой и второй степеней родства встречаются в 3 раза чаще среди афроамериканцев по сравнению с белым населением [16].
В исследовании ACCESS (A Case Controlled Etiologic Study of Sarcoidosis) показано, что сре-
ди родных братьев и сестер пациентов с саркои-дозом отмечен самый высокий относительный семейный риск (отношение шансов 5,8; 95% доверительный интервал (ДИ) 2,1-15,9). Отношение шансов для родителей составило 3,8 (95% ДИ 1,2-11,3) [12]. Относительный семейный риск развития саркоидоза для афроамериканцев составил 2,8, для белых неиспаноязычных американцев этот показатель был практически в 6 раз выше. При этом под относительным семейным риском понималось отношение вероятности, что родственник индивидуума с саркоидо-зом болен саркоидозом, к вероятности, что индивидуум и его родственник из группы контроля не больны.
Различия в семейных рисках для афроамериканцев, полученные по результатам исследования D. Harrington et al. и по результатам исследования ACCESS, в большей степени обусловлены разницей в дизайне исследований (семейное исследование против исследования по типу случай-контроль) [12, 16].
В исследовании, включавшем 210 пар близнецов в Дании и Финляндии, среди которых хотя бы один из пробандов был болен саркоидозом, выявлено, что в парах монозиготных близнецов риск развития саркоидоза у близнеца больного пробанда превышает общепопуляционный в 80 раз, а в дизиготных парах - в 7 раз [8].
Течение саркоидоза характеризуется значительной вариабельностью и трудно прогнозируется. Примерно у 2/3 пациентов за 10-летний период наблюдения отмечается спонтанная регрессия. В то же время частота рецидивов саркоидо-за, по данным литературы, варьирует в широких пределах (от 13 до 75%) в зависимости от изучаемой популяции. Рецидивы саркоидоза обычно возникают в течение 1 мес-1 года после снижения дозы или отмены противовоспалительной терапии [17].
В настоящее время не существует общепринятого определения рецидива саркоидоза. В Федеральных клинических рекомендациях по диагностике и лечению саркоидоза рецидив определяется как "возобновление проявлений саркоидоза через 1 год после окончания основного курса лечения, завершившегося разрешением процесса, или после спонтанной регрессии" [18]. В некоторых публикациях под определение рецидива заболевания подпадает обострение патологического процесса [19]. Под обострением саркои-доза понимают интенсификацию симптомов (длительностью минимум 1 мес) у пациентов с верифицированным заболеванием, которую невозможно объяснить альтернативными причинами, в сочетании с ухудшением спирометриче-
ских показателей (>10% от базовых значений форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и/или объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ^) [20].
Также до конца не сформулировано определение прогрессирования саркоидоза. И.Р. Ва^И-тап, М.А. Judson выделили основные критерии прогрессирования: потребность в интенсификации противовоспалительной терапии (значительном увеличении суточной дозы системных глюкокортикостероидов, добавлении препаратов других групп, например инфликсимаба), ухудшение компьютерно-томографической картины, ухудшение функциональных показателей (снижение ФЖЕЛ - диффузионной способности легких по оксиду углерода фЬсо)), нарастание одышки [17]. Наличие хотя бы одного из критериев говорит о прогрессировании патологического процесса. При этом основным предиктором потребности в терапии считается одышка [21]. Следует отметить, что необходимость в интенсификации противовоспалительного лечения возникает примерно у 10% пациентов с длительностью заболевания свыше 5 лет [22].
В последние годы, по данным разных авторов, частота встречаемости рецидивирующего/прогрессирующего течения саркоидоза растет; также отмечается рост смертности от саркоидоза. По результатам исследования, проведенного в США, установлено, что смертность от интерсти-циальных заболеваний легких и саркоидоза легких в этой стране с 1980 по 2014 г. возросла с 2,7 до 5,5 на 100 000 населения [23]. По данным другого исследования, в период с 1999 по 2010 г. смертность от саркоидоза в США составляла 2,8 на 1 000 000 населения [24]. При этом смертность была выше у женщин, чем у мужчин (3,3 против 2,3), а также у афроамериканцев, чем у белых (16 против 1,3). По данным У. Jamilloux а1., во Франции смертность, связанная с саркоидозом, приходится на более молодой возраст в сравнении с популяцией в целом [25]. Существенное влияние на смертность от саркоидоза оказывает коморбидность. Так, в когортном исследовании, проведенном в Польше, число сопутствующих заболеваний и рентгенологическая стадия сар-коидоза являлись достоверными предикторами выживаемости [26].
В последние годы ведется активный поиск предикторов различных вариантов течения сар-коидоза.
Доступные маркеры активности гранулема-тозного воспаления при саркоидозе, такие как сывороточный уровень ангиотензинпревращаю-щего фермента (АПФ), сцинтиграфия легких с 6^а и исследование бронхоальвеолярного лава-
жа, до последнего времени не рассматривались в качестве прогностических факторов рецидивиро-вания саркоидного процесса [17, 27-29]. Однако по результатам недавнего ретроспективного анализа данных 229 больных саркоидозом в Китае установлено, что исходно более высокий сывороточный уровень АПФ может являться независимым фактором риска рецидива саркоидоза [30].
Одним из предикторов рецидива саркоидоза является предшествующая терапия глюкокорти-костероидами [31, 32]. В свою очередь, фактором риска длительной гормональной терапии (в течение 2 лет и более от момента постановки диагноза) является назначение глюкокортикостерои-дов при первичном обращении [21].
Очень высока вероятность рецидива саркои-доза у пациентов, ранее получавших терапию инфликсимабом [33, 34]. Принимая во внимание вышеизложенное, A.D.M. Vorselaars et al. провели ретроспективный анализ течения саркоидоза у 47 пациентов после отмены терапии инфликси-мабом, которую пациенты получали в течение 6 мес. При этом рецидив заболевания после отмены препарата имел место у 62% пациентов. Авторами были выделены несколько независимых предикторов рецидива патологического процесса: уровень растворимого рецептора интерлейки-на-2 (ИЛ-2), данные позитронной эмиссионной томографии с ^-фтордезоксиглюкозой на момент начала терапии инфликсимабом (значение максимального стандартизированного показателя накопления радиофармпрепарата в средостении (mediastinal SUVmax) >6,0) [35].
И.Ю. Визель к независимым предикторам благоприятного течения саркоидоза в нашей стране относит следующие признаки (на момент обращения к пульмонологу): молодой возраст, синдром Лефгрена, отсутствие изменений при физикальном обследовании, нормальные значения ФЖЕЛ, DL , уровня кальция крови, отсутствие в анамнезе применения системных глюко-кортикостероидов [36].
В последние десятилетия ведется активный поиск возможных генетических маркеров, определяющих течение заболевания.
К настоящему времени было проведено три полногеномных анализа сцепления: одно среди афроамериканцев и два среди членов 181 и 63 немецких семей соответственно [37-39]. В этих исследованиях были идентифицированы 2 локуса: HLA-регион (HLA - главный комплекс гисто-совместимости) 6p21 и участок 9q33.1. Хотя первый тщательно анализировался в многочисленных исследованиях, на настоящий момент нет информации о специфических генах, расположенных в локусе 9q33.1.
Несмотря на данные полногеномных исследований, поиск генетических факторов риска возникновения, а также того или иного варианта течения саркоидоза, как и многих других заболеваний с многофакторным типом наследования, в первую очередь основывается на поиске генов-кандидатов. Последние выбираются исходя из имеющихся сведений о патофизиологии саркоидоза, в дальнейшем после оценки их структурных особенностей для исследования отбираются только такие аллели, распространенность которых в популяции сопоставима с распространенностью самого заболевания, а также оказывающие влияние на функции белков, кодируемых этими аллелями. Таким образом, кан-дидатные гены выбираются исходя из их роли в формировании гранулемы.
Связь с антигенами HLA. Наиболее изученными генами при саркоидозе являются гены НЬА. Синтез белков НЬА-системы определяется генами главного комплекса гистосовместимости, которые расположены на коротком плече 6-й хромосомы и включают в себя более 200 генов.
В 1977 г. D.A. Brewerton а1. впервые обнаружили связь острого саркоидоза с антигеном HLA-B8 класса HLA I, что впоследствии было подтверждено другими авторами [40-42]. Е. Hedfors, F. Lindstrбm также отметили, что но-сительство гаплотипа HLA-B8/DR3 предрасполагает к развитию саркоидоза среди белого населения [41]. У европеоидов носительство данного гаплотипа также связано с широким спектром аутоиммунных заболеваний [43].
Среди антигенов HLA класса II при саркоидозе наиболее изучен HLA-DRB1.
Экспрессия HLA-DRB1 активно изучалась в различных этнических группах пациентов с саркоидозом: белое население Нидерландов и Великобритании, Испания и Швеция (HLA-DRB1*0301), страны Скандинавии (HLA-DRB1*03), Нидерланды
(HLA-DRB1*03-DQB1*0201) [44-47].
Вариации HLA-DRB1 связаны с различиями в предрасположенности к развитию саркоидоза. С повышенным риском развития саркоидоза связывают следующие аллели: HLA-DRB1*14, *12 и *10, HLA-DRB1*12 и DRB1*14, HLA-DRB1*1501, HLA-DRB1*1201, *1401, *1501, *1101 и HLA-DRB3*0101 [44, 47-49]. К аллелям HLA, связанным со сниженным риском развития саркоидоза, относят HLA-DRB1*01 и *04, HLA-DRB1*01, HLA-DRB1*0101 и HLA-DRB*0401 [42, 46, 47, 49].
Ряд аллелей HLA влияют не только на заболеваемость саркоидозом, но и на характер течения
заболевания, тяжесть последнего, а также на вовлечение в патологический процесс различных органов и систем.
В литературе описаны два однонуклеотидных полиморфизма (rs3087456 и rs11074932) в гене трансактиватора HLA класса II (MHC2TA), связанных с развитием синдрома Лефгрена [50].
Во многих исследованиях подтверждена связь аллеля HLA-DQB1*0201 со сниженным риском и отсутствием прогрессирующего течения заболевания [51]. Следует учитывать, что способность к точной идентификации генов HLA сильно ограничивается из-за неравновесного сцепления генов в области HLA. Так, J. Grunewald et al. доказали, что HLA-DRB1*03, связанный со спонтанным регрессом заболевания, и HLA-DRB1*15, являющийся предиктором неблагоприятного течения саркоидоза, по сути, являются аналогами HLA-DQB1*0201 и HLA-DQB1*0602 соответственно [52]. Таким образом, разделение влияния HLA-DQB1 и влияния DRB1 или отделение других генных эффектов, тесно связанных в области HLA-гаплотипов, может стать неразрешимой проблемой для белого населения в отличие от популяции афроамериканцев, в которой индивидуумы имеют предков как из Европы, так и из Африки [53]. В указанной популяции может использоваться методика исследования смешанных популяций (admixture mapping studies) [54]. Основной точкой приложения метода является поиск участков генома, наследуемых большей частью от африканских предков.
Доказана связь HLA-DQB1*0602 с прогресси-рованием рентгенологических изменений у аф-роамериканцев и с развитием увеита и пневмо-склеротическими изменениями по данным рентгенографии легких у датчан [51, 55, 56]. По данным J. Grunewald et al., в странах Скандинавии аллели HLA-DRB1*07, *14 и *15 связаны с прогрессирующим течением заболевания в отличие от аллелей *01 и *03 [50]. В Финляндии HLA-DRB1*03 также связан с благоприятным течением саркоидоза [48]. Похожие данные получены и у афроамериканцев [57].
Таким образом, в настоящее время исследователи сходятся на том, что вариант HLA-DRB1*0301 ассоциируется с более благоприятным течением заболевания в странах Европы (синдром Лефгрена и спонтанный регресс заболевания) и среди афроамериканцев. В исследовании ACCESS установлена связь между HLA-DRB3 и вовлечением костного мозга у темнокожих, между HLA-DPB1*0101 и гипер-кальциемией у белых, HLA-DRB1*0401 и поражением околоушной слюнной железы у темнокожих, HLA-DRB1*0401 и поражением глаз
[49]. По данным H. Sato et al., HLA DRB1*0401, DQB1*0301 связаны с высоким риском развития увеита в Великобритании. В Японии HLA-DRB1*15 и DQB1*0602 ассоциируются с поражением кожи, а HLA-DRB1*0803 - с развитием нейросаркоидоза [47].
Помимо HLA-DRB1 была показана связь между предрасположенностью к саркоидозу, характером течения заболевания и генами, относящимися к другим классам HLA. Например, HLA-B*07 и *08 связаны с риском развития заболевания у скандинавов, как среди лиц с перси-стирующим течением саркоидоза, так и среди лиц со спонтанным регрессом патологического процесса, вне зависимости от HLA класса II. В то же время гаплотипы HLA-A*03, B*07, DRB1*15 ассоциируются с персистирующим течением болезни у шведов, а HLA-A*01, B*08, DRB1*03 - со спонтанным разрешением заболевания [52, 58].
Ангиотензинпревращающий фермент вырабатывается саркоидными гранулемами, и его сывороточный уровень повышается при саркоидо-зе. Считается, что сывороточный уровень АПФ коррелирует с активностью патологического процесса [59]. Инсерционно-делеционный полиморфизм гена АПФ не объясняет колебаний уровня последнего в сыворотке [60]. Результаты исследований, посвященных оценке роли полиморфизма гена АПФ в предрасположенности к саркоидозу, а также в тяжести течения последнего, противоречивы [61-64].
Изучение полиморфизма гена рецептора ан-гиотензина II также не дает однозначных результатов [65-67].
Toll-подобные рецепторы (TLR) - трансмембранные белки, имеющие важное значение для врожденного иммунитета. Toll-подобные рецепторы осуществляют распознавание молекулярных структур патогенов и ряда эндогенных ли-гандов, обеспечивая быструю реакцию клетки. До настоящего момента известно 11 TLR, расположенных на мембране, в эндосомах или в цитоплазме клеток, осуществляющих первую линию защиты [68]. В немецкой популяции полиморфизм генов рецепторов TLR1 и TLR10 ассоциировался с хроническим течением саркоидоза [69].
Бутирофилинподобный фактор 2-го класса (BTNL2). Ген BTNL2 принадлежит к суперсемейству генов иммуноглобулинов, локализуется на 6-й хромосоме в области HLA [70]. В опытах на мышах было установлено, что BTNL2 связывает активированные Т-клетки и препятствует их пролиферации [71]. Таким образом, можно предположить, что изменение функции BTNL2 приводит к увеличению Т-клеточного иммунного ответа.
Однонуклеотидный полиморфизм
ге2076530А в гене БТЫЬ2 был ассоциирован с бессимптомным началом саркоидоза, также имел место эффект дозы гена [44].
Фактор некроза опухоли а (ФНО-а), лимфо-токсин-а (LTA, ФНО-Р). Гены ФНО-а и LTА расположены в локусе 6р21.3 [72-74]. Фактор некроза опухоли а играет одну из центральных ролей в формировании гранулемы при саркоидозе, а его уровень коррелирует с тяжестью течения последнего. Кроме того, у ряда пациентов с сар-коидозом свою эффективность показало лечение с использованием биологических препаратов, блокирующих этот цитокин [75]. Тем не менее взаимосвязь между сывороточным уровнем ФНО-а и генотипом в настоящее время до конца не ясна.
Связь между аллелем ФНО-а 308А (^1800629) и синдромом Лефгрена, а также между аллелем 857Т и бессимптомным началом заболевания была обнаружена в исследованиях, проводимых среди населения Великобритании, Нидерландов и Германии [77-80]. Возможно, существующая изменчивость связей между ФНО-а и саркоидозом обусловлена неравновесным сцеплением с другими генами, расположенными в HLA-регионе. Так, связь между однонуклеотид-ными полиморфизмами ФНО-а 308 (^1800629) и LTА 252G (rs909253) отмечалась у неиспано-язычных белых женщин в США, однако таковая не наблюдалась среди афроамериканцев [62, 72]. Известно, что между аллелями ФНО-а 308А, LTА 252G и HLA-DRB1*03, связанным с синдромом Лефгрена, существует сильное неравновесное сцепление генов [77].
Трансформирующий ростовой фактор в (ТРФ-Р) имеет три изоформы (ТРФ-Р1, ТРФ-Р2 и ТРФ-рЗ) с практически одинаковыми биологическими свойствами. Однако основная функциональная активность обычно связана с ТРФ-Р1 [80]. Трансформирующий ростовой фактор Р индуцирует синтез внеклеточного матрикса, включая образование коллагена, уменьшает деградацию последнего, имеет иммуномодулирующие свойства, участвует в регуляции хемотаксиса, а также действует как антипролиферативный фактор [80, 81]. Некоторые вариантные аллели ТРФ-р связаны с более высоким уровнем ТРФ-Р1 в сыворотке крови и с повышенным уровнем матричной РНК в мононуклеарах периферической крови [82, 83].
Уровень ТРФ-Р1 в бронхоальвеолярном лава-же и в альвеолярных макрофагах выше у пациентов с активным саркоидозом, особенно при наличии у них фиброзных изменений и функциональных легочных нарушений [84].
Среди белого населения Нидерландов большая частота аллеля А ^3917165 и аллеля С ^3917200 в гене ТРФ-рЗ отмечается среди пациентов с "продвинутыми" рентгенологическими стадиями [85].
Интересными являются результаты другого исследования, в котором отмечено, что среди белого населения США гомозиготы СС в позиции 509 (^1800469) более предрасположены к наличию паренхиматозных изменений в легких [86].
Интерлейкин-23 - провоспалительный цито-кин, играющий одну из центральных ролей в патогенезе ряда аутоиммунных заболеваний. Он стимулирует Т-клетки к выработке ИЛ-17 и других цитокинов [87, 88]. В исследовании немецкой популяции выявлен протективный характер ге11209026А в отношении хронического саркоидоза [89]. В исследовании 2015 г. был обнаружен новый независимый сигнал вблизи ИЛ-23И (^12069782) на хромосоме 1р31.3, который требует дальнейшего изучения [90].
Аннексин А11 (ЛЫХЛИ). Ген аннексина А11 участвует в регуляции апоптоза [91]. Считается, что аннексин А11 играет важную роль в патогенезе ряда аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена, принимая участие в формировании аутоантител [86]. В чешской когорте Т-аллель ^1049550 имел протективное значение в отношении поражения легочной паренхимы (рентгенологические стадии 2-4) [92].
CCR2 - рецептор для хемокинов С^5, С^2, С^З; он играет важную роль в хемотаксисе моноцитов и Т-клеток [93, 94]. В исследовании 8 однонуклеотидных полиморфизмов в гене ССЯ2 обнаружено, что гаплотип, состоящий из 4 уникальных аллелей (А в позиции комплементарной ДНК 6752, А в позиции 3000, Т в позиции 3547 и Т в позиции 4385), связан с развитием синдрома Лефгрена. Эта связь оставалась значимой после корректировки на НЬА-гаплотипы DRB1*0301 и DQB1*0201 и на женский пол, также ассоциирующиеся с развитием синдрома Лефгрена [94]. Эта же связь и отсутствие зависимости от HLA-DRB1 подтверждены среди больных саркоидозом в Швеции и Испании [45]. Аналогичные данные, полученные в чешской когорте, не были статистически достоверными [92].
Хемокиновый рецептор CCR5. Ген ССЯ5 расположен на коротком плече 3-й хромосомы и кодирует ряд хемокиновых рецепторов, таких как С^3, С^4, С^5 и С^8 [95, 96]. Эти хемокины играют одну из ведущих ролей в рекрутинге и активации лимфоцитов и моноцитов у больных сар-коидозом [97, 98]. Экспрессия CCR5 повышается
в макрофагах и лимфоцитах бронхоальвеолярно-го лаважа [99, 100]. Уровни лигандов CCR5, CCL3 и CCL5 коррелируют с риском прогрессирующего течения заболевания [101-103]. CCR5D32 - генетический вариант CCR5, делеция 32 пар нуклеотидов, что приводит к нарушению адгезивных свойств кодируемого им рецептора. Делеция части гена CCR5 связана с развитием устойчивости к ВИЧ-инфекции. ННС-варианты гаплотипа CCR5 связаны с развитием синдрома Лефгрена среди больных саркоидозом немцев, особенно среди женщин [104]. В результате 4-летнего наблюдения за больными саркоидозом в Великобритании и Нидерландах была установлена зависимость между гаплотипами ННС (-5663A, -3900C, -3458T, -2459G, -2135T, -2086G, -1835C, D32wt) и тяжестью поражения легких (поражение легочной паренхимы по данным рентгенологического исследования и снижение таких спирографических показателей, как ОФВ1 и ФЖЕЛ) в этих когортах [105]. Исследования, проведенные в чешской популяции больных сар-коидозом, позволили выявить связь между тяжестью течения саркоидоза (следовательно, необходимостью в иммуносупрессивной терапии) и нулевым аллелем CCR5D32 [93].
CARD15/NOD2 - внутриклеточная молекула, является частью врожденного иммунитета, распознает мурамилдипептид, который входит в состав клеточной стенки как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Данная молекула была впервые описана в связи с риском развития болезни Крона [106]. В Великобритании в ходе 4-летнего наблюдения была обнаружена взаимосвязь между Т-аллелем в позиции 2104 (rs2066844) и риском развития рентгенологической стадии 4 саркоидоза и взаимосвязь между G-аллелем в позиции 1761 с лучшими показателями Dl у пациентов как в 1-е сутки исследования, так и на 2-м и 4-м году наблюдения [107].
Лектин эндоплазматический сети OS9. Роль, которую указанный ген играет в патогенезе сар-коидоза, остается до сих пор неясной. В немецком полногеномном исследовании была найдена взаимосвязь между 12q13.3-q14.1 и риском развития саркоидоза, подтвержденная исследованием в другой немецкой когорте [108]. Было высказано предположение, что в этом локусе находится ген амплификации остеосаркомы 9. В исследованиях, проведенных в Германии, Чехии и Швеции, была доказана связь этого гена с развитием саркоидоза, наиболее сильная в отношении острого течения саркоидоза.
GREM1. Гремлин, кодируемый GREM1, является гликопротеином, оказывающим антагонистическое воздействие на костные морфогенети-
ческие белки путем образования гетеродимеров с BMP-2, BMP-4 и BMP-7, предотвращающих их взаимодействие с лигандами [109]. Среди жителей Нидерландов, больных саркоидозом, риск формирования легочного фиброза был в 6 раз выше у носителей генотипа CC для rs1919364 в GREM1 [110].
Циклооксигеназа COX2. Исследование, проведенное в Испании, позволило выявить взаимосвязь между С-аллелем C0X2.3050 и системным саркоидозом [111].
Рецептор иммуноадгезии системы комплемента 1 (CR1, CD35). СR1 представлен на поверхности полиморфно-ядерных лейкоцитов, макрофагов, В-лимфоцитов, некоторых Т-лимфоцитов, дендритных клеток и эритроцитов. Одной из функций CR1, экспрессированного на эритроцитах, является доставка к фиксированным моно-нуклеарным фагоцитам опсонизированных комплементом иммунных комплексов или бактерий из плазмы [112]. Низкая экспрессия эритроци-тарного CR1 связана с отложением иммунных комплексов вне ретикулоэндотелиальной системы [113]. Такие отложения иммунных комплексов вызывают местную воспалительную реакцию и, предположительно, формирование гранулем. Предположение об участии подобных иммунных комплексов в формировании саркоидных гранулем высказывалось уже в 1970-е годы. Изучение полиморфизма Pro1827Arg (C507G) показало взаимосвязь GG-генотипа с развитием саркоидо-за (особенно у женщин) по сравнению с контрольной группой здоровых людей, а также с группой больных хронической обструктивной болезнью легких. Взаимосвязи же указанного генотипа с особенностями клинических проявлений саркои-доза выявлено не было [114].
Белки теплового шока A1L (HSPA1L). Белки теплового шока представлены группой белков с консервативной структурой с молекулярной массой в среднем 70 кДа. Внутриклеточные белки теплового шока являются молекулярными шаперонами (белками, облегчающими формирование вторичной и третичной структур других белков), в то время как внеклеточные белки теплового шока стимулируют клеточный иммунный ответ [115, 116]. Полиморфизм генов белков теплового шока A1L, также известный как HSP70-hom, связан с восприимчивостью к ревматоидному артриту [117]. В литературе есть сообщения о наличии антител к HSP70 у пациентов с саркоидозом [118, 119]. Дальнейшая оценка роли белков теплового шока при саркоидозе показала взаимосвязь аллеля HSP70 +2437C с развитием саркоидоза, а также синдрома Лефгрена среди населения Польши, что не нашло отражения в
Не HLA-гены, ассоциированные с саркоидозом
Ген Основные функции Ассоциации с саркоидозом
Ген АПФ Вырабатывается саркоидными гранулемами, и его сывороточный уровень повышается при саркоидозе Результаты исследований, посвященных оценке роли полиморфизма гена АПФ в предрасположенности к саркоидозу, а также в тяжести течения саркоидоза, противоречивы
TLR Осуществляют распознавание молекулярных структур патогенов и ряда эндогенных лигандов, обеспечивая быструю реакцию клетки Полиморфизм генов рецепторов ТЧЛ1 и ТЬИЮ ассоциировался с хроническим течением саркоидоза
BTNL2 Связывает активированные Т-клетки и препятствует их пролиферации; изменение функции БТЫЬ2 приводит к увеличению Т-клеточного иммунного ответа Однонуклеотидный полиморфизм ге2076530А в гене БТЫЬ2 ассоциирован с бессимптомным началом саркоидоза
ФНО-а, LTA Играет одну из центральных ролей в формировании гранулемы при саркоидозе Установлена связь между аллелем ФНО-а 308А (ге1800629) и синдромом Лефгрена, а также между аллелем 857Т и бессимптомным началом заболевания среди населения Великобритании, Нидерландов и Германии, связь между однонуклеотидными полиморфизмами ФНО-а 308 (^1800629) и ЦТА 2520 (^909253) у неиспаноязычных белых женщин в США
ТРФ-в Индуцирует синтез внеклеточного матрикса, уменьшает деградацию последнего, имеет иммуномодулирующие свойства, участвует в регуляции хемотаксиса, а также действует как антипролиферативный фактор Большая частота аллеля А ге3917165 и аллеля С ге3917200 в гене ТРФ-|33 отмечается среди пациентов с "продвинутыми" рентгенологическими стадиями у белого населения Нидерландов; гомозиготы СС в позиции 509 (^1800469) более предрасположены к наличию паренхиматозных изменений в легких среди белого населения США
ИЛ-23 Провоспалительный цитокин, стимулирует Т-клетки к выработке ИЛ-17 и других цитокинов Протективный характер ге11209026А в отношении хронического саркоидоза в немецкой популяции
Аннексин А11 Участвует в регуляции апоптоза, играет важную роль в патогенезе ряда аутоиммунных заболеваний, принимая участие в формировании аутоантител Т-аллель ге1049550 имел протективное значение в отношении поражения легочной паренхимы в чешской популяции
Хемокиновый рецептор CCR2 Играет важную роль в хемотаксисе моноцитов и Т-клеток Гаплотип, состоящий из 4 уникальных аллелей (А в позиции комплементарной ДНК 6752, А в позиции 3000, Т в позиции 3547 и Т в позиции 4385), был связан с развитием синдрома Лефгрена
Хемокиновый рецептор CCR5 Играет одну из ведущих ролей в рекрутинге и активации лимфоцитов и моноцитов у больных саркоидозом Уровни лигандов ССИ5, С^3 и С^5 коррелируют с риском прогрессирующего течения заболевания; ННС-варианты гаплотипа ССИ5 связаны с развитием синдрома Лефгрена среди больных саркоидозом в Германии; в Великобритании и Нидерландах установлена зависимость между гаплотипами ННС (-5663А, -3900С, -3458Т, -24590, -2135Т, -20860, -1835С, D32wt) и тяжестью поражения легких; в чешской популяции выявлена связь между тяжестью течения саркоидоза и нулевым аллелем CCR5D32
CARD15/NOD2 Внутриклеточная молекула, является частью врожденного иммунитета, распознает мурамилдипептид, который входит в состав клеточной стенки как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий В Великобритании была обнаружена взаимосвязь между Т-аллелем в позиции 2104 (ге2066844) и риском развития рентгенологической стадии 4 саркоидоза и взаимосвязь между 0-аллелем в позиции 1761 с лучшими показателями Dц у пациентов
OS9 Роль, которую указанный ген играет в патогенезе саркоидоза, остается до сих пор неясной Доказана связь этого гена с развитием саркоидоза в Германии, Чехии и Швеции, наиболее сильная в отношении острого течения саркоидоза
GREM1 Гремлин, кодируемый 0ИЕМ1, является гликопротеином, оказывающим антагонистическое воздействие на костные морфогенетические белки путем образования гетеродимеров с ВМР-2, ВМР-4 и ВМР-7, предотвращающих их взаимодействие с лигандами Риск формирования легочного фиброза был в 6 раз выше у носителей генотипа СС для ге1919364 в 0ИЕМ1 в популяции Нидерландов
Таблица. Окончание
Ген Основные функции Ассоциации с саркоидозом
Циклооксигеназа С0Х2 Является индуцибельным ферментом, экспрессируется макрофагами, синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после индуцирования их цитокинами или факторами роста Выявлена взаимосвязь между С-аллелем C0X2.3050 и системным саркоидозом в Испании
Рецептор иммуноадгезии системы комплемента (СИ1, CD35) Отвечает за доставку к фиксированным мононуклеарным фагоцитам опсонизированных комплементом иммунных комплексов или бактерий из плазмы; низкая экспрессия эритроцитарного СИ1 связана с отложением иммунных комплексов вне ретикулоэндотелиальной системы, что вызывает местную воспалительную реакцию и, предположительно, формирование гранулем Изучение полиморфизма Pro1827Arg (C507G) не показало взаимосвязи GG-генотипа с особенностями клинических проявлений саркоидоза
Белки теплового шока Внутриклеточные белки теплового шока являются молекулярными шаперонами, в то время как внеклеточные белки теплового шока стимулируют клеточный иммунный ответ Установлена взаимосвязь аллеля HSP70 +2437C с развитием саркоидоза, а также синдрома Лефгрена среди населения Польши
исследовании, проведенном в японской популяции [120, 121].
В таблице кратко изложены основные функции указанных выше белков, кодируемых генами, а также их ассоциации с саркоидозом.
Таким образом, в настоящее время выявлены множественные ассоциации между большим набором гетерогенных генетических факторов и риском возникновения, а также вариантами течения саркоидоза легких. Тем не менее для разных популяций эти взаимосвязи существенно
различаются. Как и для других многофакторных заболеваний, к которым относится саркоидоз, для построения прогностической модели, приемлемой для клинической практики, по-видимому, требуется учитывать не одни только генетические аспекты заболевания, хотя изучение последних в российской популяции является, без сомнения, важной научной задачей.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Genetic Predictors of Sarcoidosis Course
O.I. Balionis, A.G. Nikitin, and A.V. Averyanov
Sarcoidosis is a multisystem disease of unknown etiology that is characterized by the formation of non-caseating epithelioid granulomas in the affected tissues. Sarcoidosis is the result of granulomatous inflammation after exposure to unidentified antigens in genetically susceptible individuals. Due to significant variability of disease course, primary stratification of patients for subsequent management is very difficult. The article provides a review of literature data on factors affecting disease course, including possible genetic predictors. Key words: sarcoidosis, genetic predisposition, course, predictors.
Тцт«*а, M,*- К)П|44М< s,с, Пвб#д»»а
СОВРЕМЕННЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ
Современные направления регенеративной терапии
в респираторной медицине: Монография
Авторы О.И. Титова, И.А. Кузубова, Е.С. Лебедева
РЕГЕНЕРАТИВНОЙ
МЕДИЦИНЕ
На материале публикаций последних лет рассматриваются идентифицированные субпопуляции собственных мультипотентных стволовых/прогениторных клеток трахеобронхиального дерева и сигнальные системы, регулирующие их активацию, распространение и дифференцировку. Обсуждаются предлагаемые терапевтические подходы, направленные на активацию процесса репаративной регенерации трахеобронхиального эпителия, восстановление его структурно-функциональной целостности, предупреждение аномального необратимого ремоделирования легочной ткани. Приводятся результаты собственных исследований регенеративного и противо-в,™™. воспалительного эффекта применения препарата класса пептидных биорегуляторов на моделях хронической обструктивной болезни легких и блеомицининдуцированного легочного фиброза. Для пульмонологов, физиологов, патофизиологов, врачей-исследователей, интересующихся проблемами патофизиологии легких, разрабатывающих новые способы и средства профилактики и лечения заболеваний дыхательной системы.
Эту и другие книги издательства "Атмосфера" вы можете купить на сайте http://atm-press.ru, по телефону: (495) 730-63-51 или на сайте https://www.ozon.ru/seller/8932/products/
