CC BY
15
240
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ УДК 616.13+616.14-053.7:571.1:796
Строзенко Л.А.1, Снигирь О.А.2, Лобанов Ю.Ф.1, Скударнов Е.В.1, Пономарев В.С.1, Миллер В.Э.12
Генетические предикторы сосудистых осложнений у подростков, занимающихся спортом
'ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет», 656038, Барнаул, Россия; 2КГБУЗ «Алтайский краевой клинический центр охраны материнства и детства», 656019, Барнаул, Россия
Введение. Актуальность проблемы обусловлена тем, что носительство генетических предикторов тромбогенного риска у подростков может быть значимым фактором формирования артериальных и венозных тромбозов, особенно после значительных спортивных перегрузок.
Материалы и методы. Проведено ДНК-генотипирование у 259 мальчиков в возрасте 4-17 лет, длительно занимавшихся спортом. Референтную группу составили 228 школьников того же возраста I—II групп здоровья, дополнительно не занимавшихся в спортивных секциях. Генетическое тестирование выполнено с использованием ПЦР в режиме реального времени с применением конкурирующих TagMan-зондов. Исследовано 11 генетических аллельных ДНК-полиморфизмов. Результаты. Среди спортсменов-подростков выделена группа детей с высоким риском сосудистых осложнений на основании исследованных тромбогенных ДНК-полиморфизмов и генов фолатного обмена. Частота минорного аллеля С1565 гена GРIIIa значительно чаще определялась у спортсменов, тогда как вариант минорного аллеля 4G(-675) гена PAI-I существенно чаще выявлялся у условно здоровых школьников. Гетерозиготный генотип 1565TC гена GРIIIa, гетерозиготный генотип 1298AC гена MTHFR и гетерозиготный генотип 66AG гена метионин-синтазы-редуктазы (MTRR) были более выражены у спортсменов-подростков. Частота ассоциаций из 4 (17,4%), 5 (28,6%), 6 (25,9%), 7 (10,8%) и 8 (5,4%) генетических полиморфизмов была существенно увеличена у спортсменов-подростков, что может иметь патогенетическое значение. При этом у спортсменов чаще выявлялись неблагоприятные для реализации сосудистых поражений сочетания полиморфизмов С677Тгена MTHFR, 4G(-675)5G гена PAI-I, G(-455)A гена FGB.
Заключение. Впервые сформулированы критерии отбора спортсменов-подростков в группу высокого риска по сосудистым осложнениям с учетом генетических факторов. Самыми информативными предикторами риска сосудистых осложнений являются варианты генов GPIIM Т1565С,MTRR A66G и ген-генные ассоциации полиморфизмов.
Ключевые слова: протромботические полиморфизмы; гомоцистеин; спортсмены-подростки; группа высокого риска; сосудистые осложнения.
Для цитирования: Строзенко Л.А., Снигирь О.А., Лобанов Ю.Ф., Скударнов Е.В., Пономарев В.С., Миллер В.Э. Генетические предикторы сосудистых осложнений у подростков, занимающихся спортом. Российский педиатрический журнал. 2020; 23(4): 240-247. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2020-23-4-240-247.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Строзенко Л.А., Снигирь О.А., Лобанов Ю.Ф., Скударнов Е.В.; сбор и обработка материала — Снигирь О.А., Пономарев В.С., Миллер В.Э.; статистическая обработка — Строзенко Л.А., Снигирь О.А.; написание текста — Снигирь О.А., Строзенко Л.А., Пономарев В.С.; редактирование — Лобанов Ю.Ф., Скударнов Е.В., Миллер В.Э. Утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи — все соавторы. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Ludmila A. Strozenko1, Olga A. Snigir2, Yuriy F. Lobanov1, Evgeniy V. Skudarnov1, Viktor S. Ponomarev1, Vitaliy E. Miller1,2 Genetic predictors of vascular complications in adolescents involved in sports
'Altai State Medical University, Barnaul, 656038, Russia;
2Altai Regional Clinical Center for Maternal and Child Health, Barnaul, 656019, Russia
Introduction. The urgency of the problem is because the carriage of genetic predictors of thrombogenic risk in adolescents can be a significant factor in the formation of arterial and venous thromboses, leading to disability and even death, especially after significant sports overloads.
Materials and methods. DNA genotyping was carried out in 259 boys aged 14 to 17 years who were professionally involved in sports for a long time. The reference group consisted of 228 students who were not additionally involved in sports sections at the age of 14—17 years of I—II health groups. Genetic testing was performed using the Real-Time PCR method using competing Tag-Man probes. 12 genetic allelic DNA polymorphisms were studied. The analysis of laboratory and instrumental methods of research. The results were statistically processed using the STATISTICA 10.0 software package.
Results. Among adolescent athletes, a group of children with a high risk of vascular complications was identified on the basis of the studied thrombogenic DNA polymorphisms and folate metabolism genes. The frequency of the minor C1565 allele of the GPIIIa gene was significantly more often determined in adolescent athletes, while the variant of the minor 4G allele (-675) of the PAI-I gene was significantly more often detected in relatively healthy schoolchildren. The heterozygous genotype 1565 TC of the GPIIIa gene, the heterozygous genotype 1298 of the AC MTHFR gene, and the heterozygous genotype 66 AG of the methionine synthase reductase gene (MTRR) were found to be more pronounced in adolescent athletes. The frequency of associations of 4 (17.4%), 5 (28.6%), 6 (25.8%), 7 (10.8%) and 8 (5.4%) genetic polymorphisms was significantly increased in adolescent athletes, which may have pathogenetic significance. Moreover, in athletes, combinations of C677T polymorphisms of the MTHFR gene, 4G (-675) 5G of the PAI-I gene, G (-455) A of the FGB gene were unfavorable for the implementation of vascular lesions.
Для корреспонденции: Строзенко Людмила Анатольевна, доктор мед. наук, доцент, проф. каф. пропедевтики детских болезней ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет», e-mail: strozen@mail.ru
ORIGINAL ARTICLE
Conclusion. For the first time, criteria have been formulated for the selection of teenage athletes in the high-risk group for vascular complications, taking into account genetic factors. It has been established that the most informative predictors of the risk of vascular complications are the variants of the GPIIIa T1565C, MTRR A66G genes, and gene gene associations of polymorphisms.
Keywords: prothrombotic polymorphisms; homocysteine; teenage athletes; teenage Schoolchildren; high-risk group; vascular complications.
For citation: Strozenko L.A., Snigir O.A., Lobanov Yu.F., Skudarnov E.V., Ponomarev V.S., Miller V.E. Genetic predictors of vascular complications in adolescents involved in sports. Rossiyskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2020; 23(4): 240-247. (In Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2020-23-4-240-247
For correspondence: LyudmilaA. Strozenko, MD, Ph.D., DSci., Associate Professor, Professor of the Department of propaedeutics of children's diseases, Altai State Medical University, Barnaul, 656038, Russia, e-mail: strozen@mail.ru
Contribution: concept and design of the study — Strozenko L.A., Snigir O.A., Lobanov Yu.F., Skudarnov E.V.; collection and processing of material — Snigir O.A., Ponomarev V.S., Miller V.E.; statistical processing — Strozenko L.A., Snigir O.A.; text writing — Snigir O.A., Strozenko L.A., Ponomarev V.S.; editing — Lobanov Yu.F., Skudarnov E.V., Miller V.E.
Acknowledgments. The study had no sponsorship. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Information about the authors:
Strozenko L.A., https://orcid.org/0000-0002-8586-1330 Snigir O.A., https://orcid.org/0000-0003-1162-6386 Lobanov Yu.F., https://orcid.org/0000-0001-6284-1604 Skydarnov E.V., https://orcid.org/0000-0003-3727-5481 Ponomariov V.S., https://orcid.org/0000-0002-7794-8129 Miller V.E., https://orcid.org/0000-0002-2306-0538
Received July 12, 2020 Accepted July 14, 2020 Published August 10, 2020
/I » I 'ромбозыв детском возрасте представляют со-1 III бой достаточно редкое явление, но в последах JL L ние десятилетия имеется тенденция к увеличению числа сосудистых осложнений у детей. Все большее внимание уделяется всестороннему анализу причин ранних тромботических состояний, при которых определяется высокая склонность к формированию тромбов разной локализации у детей [1]. Достижения молекулярной генетики позволили определить проблему факторов риска формирования сердечно-сосудистой патологии со стороны наследственных причин, а именно — предрасположенности к повышенному тромбообразованию и нарушениям в системе гемостаза. Наличие постоянных (генетических) и временных (приобретенных) факторов риска не всегда предполагает обязательное развитие тромбоза, но повышает риск его ранней реализации [2, 3]. Показана роль определенных генетических полиморфизмов генов системы свертывания крови и генов фолатного метаболизма (мутаций фактора V Лейден, протромбина, мети-лентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), ингибитора активатора плазминогена I типа (РА1-1) в раннем формировании и большей вероятности повторения тромбозов [4]. Однако данных о встречаемости тромбогенных ДНК-полиморфизмов среди детей, занимающихся спортом, все ещё недостаточно.
Интенсивные занятия спортом все чаще ассоциируются с внезапной сердечной смертью при скрытых или недиагно-стированных формах патологии органов кровообращения (кардиомиопатии, ишемическая болезнь сердца, аритмоген-ная дисплазия правого желудочка, аномалии отхождения коронарных артерий). При этом случаи внезапной сердечной смерти среди спортсменов встречаются более чем в 2 раза чаще по сравнению с не спортсменами и составляют 1,6 на 100 тыс. против 0,75 на 100 тыс. в общей популяции [5-8]. Предполагается, что причины внезапной сердечной смерти у молодых спортсменов могут иметь функциональный или генетический характер [5, 9-12]. Носительство врожденных предикторов тромбогенного риска у подростков может быть значимым фактором формирования артериальных и венозных тромбозов, приводить к инвалидизации и даже к ле-
тальному исходу, особенно после значительных спортивных перегрузок. Умеренная физическая нагрузка является мерой профилактики развития сердечно-сосудистой патологии, в то время как интенсивные занятия спортом могут явиться провоцирующим фактором реализации скрытой патологии.
Поиск и определение генетических предикторов развития сосудистых осложнений у спортсменов-подростков на начальных этапах спортивной карьеры позволит снизить случаи сосудистых поражений и в будущем повысить качество жизни ветеранов спорта. В связи с этим целью нашей работы явилось определение генетических предикторов развития сосудистых осложнений у подростков, занимающихся спортом, для своевременного проведения мер первичной профилактики.
Материалы и методы
В основную группу было отобрано 259 мальчиков в возрасте 14-17 лет (средний возраст 15,83 ± 0,86 года), длительно профессионально занимавшихся спортом (различные виды борьбы, футбол, легкая атлетика). Референтную группу составили 228 школьников (средний возраст 15,46 ± 0,54 года) I и II групп здоровья, дополнительно не занимавшихся в спортивных секциях. Дизайн и методы исследования одобрены локальным этическим комитетом. Критерием отбора в основную группу явилось информированное согласие родителей и самих детей на участие в данном исследовании и длительное регулярное занятие спортом (посещение спортивных секций).
Молекулярно-генетический анализ проводился в генетической лаборатории, исследованы гены системы гемостаза:
• мутация фактора V Лейден (^506^ G>A, ^6025);
• мутация фактора II протромбина (G20210A G>A, ^1799963);
• ДНК-полиморфизмы гена фактора I свертывания крови (фибриногена — FGB) ^(-455)4, ^1800790);
• ДНК-полиморфизмы гена РА1-1 (5G(-675)4G, ^1799889);
• ДНК-полиморфизмы тромбоцитарного рецептора фибриногена гена GPIIIa — интегрина ITGB3-b (Т1565С, га5918);
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
• ДНК-полиморфизмы двух протективных генов системы гемостаза: фактора VII свертывания крови (G10976A G>A, rs6046) и фактора XIII свертывания крови (G9TG>T, rs5985).
Изучены также ДНК-полиморфизмы генов четырех полиморфных вариантов фолатного метаболизма:
• MTHFR (E429A, Â1298C, rs1801131);
• MTHFR (Ala223Val, C677T, rs1801133);
• В12-зависимой метионин-синтазы — MTR (Asp-919Gly, Â2756G, rs1805087);
• метионин-синтазы-редуктазы — MTRR (Ile22Met, Â66G, rs1801394).
Анализ основан на аллельспецифичной полимеразной цепной реакции в реальном времени с применением конкурирующих TagMan-зондов.
Сбор анамнеза и осмотр детей проводили согласно клиническим рекомендациям по ведению больных. Дополнительно анализировали параметры системы гемостаза: данные скрининговых коагуляционных тестов, уровень гомоцистеина (ГЦ) в крови, который определяли методом иммунохемилюминесценции.
Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью программы Statistica 10.0 («StatSoft Inc.»). Для оценки нормальности эмпирических распределений использовали критерий Шапиро-Уилка. Статистически значимыми принимали различия при /><0.05. Двусторонний точный критерий Фишера и критерий Пирсона применяли для расчета распространенности аллелей и генотипов. По критерию z — х2 определяли значимость различий в распространенности генотипов в исследуемых группах. Использовали непараметрический критерий U Манна-Уитни для оценки различий между двумя группами. Определение доверительных границ долей (процентов) проводили с помощью углового преобразования Фишера ф. Для исследуемых показателей рассчитывали относительный риск (RR), отношение шансов (OR) и 95% доверительный интервал (95% ДИ).
Результаты
Анализ частоты встречаемости аллелей и генотипов протромботических полиморфных вариантов генов системы гемостаза и генов ферментов фолатного обмена у школьников-спортсменов показал, что распределение минорного аллеля С1565 гена GPIIIa у юных спортсменов зафиксировано достоверно (¿><0,001) чаще, чем у детей референтной группы (табл. 1).
При этом встречаемость минорного аллеля 4G(-675) гена PAI-I чаще определялась у школьников группы контроля, однако аллель 5G(-675) гена PAI-I с большей частотой (р < 0,05) выявлялась у спортсменов. Частота минорного аллеля Â66 гена MTRR чаще определялась у подростков референтной группы (р = 0,027), чем у спортсменов (табл. 1).
Анализ распределения полиморфизмов генов факторов системы гемостаза показал, что у спортменов значительно чаще (р < 0,05) выявлялся гетерозиготный вариант полиморфизма 1565 TC гена GPIIIa (табл. 2)
Вместе с тем гомозиготный (мажорный) вариант полиморфизма 1565TT гена GPIIIa чаще выявлялся у детей контрольной группы. Рассмотрение частоты распределения полиморфизмов генов ферментов фолатного цикла показывает, что встречаемость гетерозиготного варианта генотипа 66AG гена MTRR (р < 0,001) и генотипа 1298AC гена MTHFR (р = 0,003) с большей частотой определялась у спортсменов (табл. 2).
Учитывая, что в формировании сосудистых осложнений клиническую значимость имеют ген-генные ассоциации и сочетания полиморфных вариантов генов системы гемостаза и генов фолатного метаболизма, нами было проведено сравнение частот встречаемости и сочетаний полиморфизмов генов системы гемостаза и фолатного метаболизма у спортсменов-подростков. Выявлено, что сочетания протром-ботических полиморфизмов встречаются значительно чаще у юных спортсменов. Определено, что 1 (29,4%) либо 2 (36,8%) компаунда генетических полиморфизмов регистрировались чаще у школьников референтной группы (р < 0,001), тогда как ассоциации из 4 (l7,4%), 5 (28,6%), 6 (25,9%), 7 (10,8%) и 8 (5,4%) генетических полиморфизмов с большей частотой выявлялись у спортсменов (р < 0,001). Отсутствие полиморфных замен было выявлено только у школьников референтной группы (4,4%; р = 0,0004).
Известно, что комбинация трех полиморфизмов: С677Т гена MTHFR, 4G(-675)5G гена PAI-I и G(-455)A гена FGB усугубляет течение атеросклеротического и тром-ботического процессов. Указанное сочетание полиморфизмов выявлено у 55 (21,2%) спортсменов-подростков, а у школьников контрольной группы данное сочетание определено лишь у 13 (5,7%) подростков (р < 0,001).
При носительстве гомозиготного генотипа редкого аллеля 677ТТ гена MTHFR уровень ГЦ в сыворотке крови подростков составлял 27,6 мкмоль/л, кроме того, при наличии гомозиготного (минорного аллеля) и/или гетерозиготного генотипов 2756AG, 2756GG гена MTR, 66AG, 66GG гена MTRR средний уровень ГЦ составил 17,4 мкмоль/л. При носительстве гомозиготного генотипа частого аллеля 677СС гена MTHFR содержание уровня ГЦ в сыворотке крови подростков составляло 6,9 мкмоль/л (р = 0,004). При наличии полиморфизмов в генах фолатного метаболизма, а именно при гомозиготном генотипе 677ТТ гена MTHFR и при носительстве компаунд-гетерозиготных и компаунд-гомозиготных генотипов генов MTHFR А1298С, MTR A2756G, MTRR A66G нами установлено существенное увеличение уровней ГЦ в сыворотке крови. При этом у гомозиготных носителей содержание ГЦ было увеличено почти в 7 раз, тогда как у носителей гетерозиготного полиморфного варианта гена MTHFR С677Т — в 3 раза.
Учитывая изменения выявленных генетических факторов риска, мы сравнили частоту признаков у спортсменов и школьников, а также провели расчет информативности и процента риска изученных факторов. Определено, что среди неуправляемых (генетических) факторов тромбогенного риска большую информативность имеет ассоциация из 6 полиморфизмов (1,325 бит), ассоциация из 5 полиморфизмов (0,805 бит) с высоким процентом риска (34,3 и 23%). Вместе с тем значимую информативность имеют гетерозиготные полиморфизмы 1565 TC гена GPIIIa (0,520 бит), гетерозиготные полиморфизмы 66AG гена MTRR (0,526 бит), которые характеризуют значительный процент риска (15,4 и 24,2%). Уменьшенной информативностью и низким процентом риска характеризуются гетерозиготные полиморфизмы 1298AC гена MTHFR (0,190 бит) и ассоциация 4 полиморфизмов (0,123 бит).
Расчет показателей RR и OR показал, что у спортсменов встречаемость гетерозиготных полиморфизмов и количество ассоциаций полиморфных протромботических генов значительно увеличены по сравнению с таковыми у условно здоровых подростков (р < 0,001). Полиморфный
ORIGINAL ARTICLE
вариант гена GРШa в гетерозиготном состоянии 1565ТС в 3 раза чаще встречался у спортсменов-подростков (95% ДИ 1,41-7,85; z = 2,750; р = 0,006); частота встречаемости ассоциации 6 полиморфизмов у спортсменов выявлялась в 14 раз чаще, чем у подростков группы сравнения (RR = 14,75; 95% ДИ 5,46-39,80; z = 5,311; р < 0,001).
Расчет OR показал, что носительство изученных полиморфизмов и генетических компаундов у спортсменов сопряжено с риском высокой вероятности развития сосудистых осложнений. Установлено, что OR при наличии полиморфизма 1565ТС гена GРШa составило 4,32; 95% ДИ 1,66-11,23; z = 3,049; р = 0,002). Очевидно, вероятность развития тромбоза у подростков спортсменов при носительстве гетерозиготного полиморфного варианта гена GРIIIa в 4,32 раза выше, чем у школьников референтной группы (р = 0,002). При сочетании 6 генетических
полиморфизмов риск развития сосудистых осложнений увеличивается в 19,5 раза (р < 0,001).
Ранее нами выявлено, что прогностическими критериями для отбора детей в группу высокого риска по сосудистым осложнениям являются следующие гены-предикторы: MTHFR 677ТТ, Р41-1(-675^/4^ GPШа 1565ТС, Ш 20210GA, ген-генные ассоциации [13-16]. В связи с тем что в данное исследование были включены только юноши, невозможно сделать заключение о роли гендерных особенностей спортсменов в риске развития сосудистых осложнений [17, 18]. Тем не менее в предыдущих работах были сделаны выводы о роли мужского пола и отягощенности семейного тромботического анамнеза в случаях ранних сосудистых осложнений (ишемических инсультов у детей) [19, 20].
Установленные закономерности явились основой для разработки диагностических критериев включения спор-
Таблица 1 / Table 1
Частота встречаемости аллелей полиморфных вариантов генов факторов свертывания крови и фолатного обмена у юных спортсменов Prevalence of alleles of polymorphic variants of genes blood clotting factors and folate metabolism in young athletes
Локус Locus Аллели Alleles Всего Total Основная группа Main group Референтная группа Reference group P
n (%)
Факторы свертывания крови Blood coagulation factors
FV Лейден G169L4 G 955 (98.1) 508 (98.1) 447 (98.0) 1.000
FV Leiden G1691A A 19 (1.9) n = 487 10 (1.9) n = 259 9 (2.0) n = 228 1.000
FII протромбина G20210A G 963 (98.9) 510 (98.5) 453 (99.3) 0.955
protrombin FII G20210A A 11 (1.1) n = 487 8(1.5) n = 259 3 (0.7) n = 228 0.232
FGB-I G(-455)A G 426 (72.0) 376 (72.6) 50 (67.6) 0.639
A 166 (28.0) n = 296 142 (27.4) n = 259 24 (32.4) n = 37 0.290
PAI-I 4G(-675)5G 5G 406 (41.7) 234 (45.2) 172 (37.7) <0.001
4G 568 (58.3) n = 487 284 (54.8) n = 259 284 (62.3) n = 228 0.001
Гены тромбоцитарных рецепторов
Genes of platelet receptors
GPIIIa T1565C Т 542 (86.0) 435 (84.0) 107(95.5) 0.434
С 88 (14.0) n = 315 83 (16.0) n = 259 5 (4.5) n = 56 <0.001
Протективные гены системы гемостаза
Protective genes of the hemostatic system
FVII G10976A G 543 (87.9) 455(87.8) 88 (88.0) 1.000
A 75 (12.1) n = 309 63 (12.2) n = 259 12 (12.0) n = 50 1.000
FXIIIG226A G 475 (73.8) 379(73.2) 96 (76.2) 0.731
A 169 (26.2) n = 322 Гены фолатного обмена Genes of the folate exchange 139(26.8) n = 259 30 (23.8) n = 63 0.402
MTR A2756G A 504 (76.6) 394 (76.1) 110 (78.6) 0.833
G 154 (23.4) n = 329 124 (23.9) n = 259 30 (21.4) n = 70 0.501
MTRR A66G A 274 (40.9) 205 (39.6) 69 (45.4) 0.027
G 396 (59.1) n = 335 313 (60.4) n = 259 83 (54.6) n = 76 0.086
MTHFR С677Т С 677 (69.5) 371 (71.6) 306 (67.1) 0.322
Т 297 (30.5) n = 487 147 (28.4) n = 259 150 (32.9) n = 228 0.051
MTHFR А1298С A 445 (65.6) 333 (64.3) 112 (70.0) 0.325
С 233 (34.4) n = 339 185 (35.7) n = 259 48 (30.0) n = 80 0.072
Примечание. Здесь и в табл. 2: в скобках — %; р — точный критерий Фишера.
Note. Here and in Table 2 in brackets — %; p — FET (Fisher's exact test).
244
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Таблица 2 / Table 2
Распределение полиморфных вариантов генотипов генов факторов свертывания крови и фолатного обмена у подростков основной
и контрольной групп
Distribution of polymorphic variants of genotypes genes blood clotting factors and folate metabolism in adolescents of the main and control groups
Ген Gene Генотип Genotype Всего Total Основная группа Main group Контрольная группа Control group p
n (%)
Факторы свертывания крови
Blood coagulation factors
FV Лейден G169L4 1691 GG 468 (96.1) 249 (96.1) 219 (96.1) 1.ООО
FV Leiden G1691A 1691GA 19 (3.9) 1О (3.9) 9 (3.9) 1.ООО
1691AA О О О -
n = 487 n = 239 n = 228
FII протромбина G20210A 20210GG 476 (97.7) 231 (97.О) 223 (98.7) О.232
FII Prothrombin G20210A 20210GA 11 (2.3) 8(3.О) 3 (1.3) О.232
202ШAA О О О -
n = 487 n = 239 n = 228
FGB-I G(-455)A (-433)GG 133 (32.4) 139 (33.7) 16 (43.2) О.291
(-433)GA 116 (39.2) 98 (37.8) 18 (48.7) О.28О
(-433)AA 23 (8.4) 22 (8.3) 3 (8.1) 1.ООО
n = 296 n = 239 n = 37
PAI-1 4G(-675)5G (-673)5G5G 88 (18.1) 33 (21.2) 33 (14.3) О.О39
(-673)4G5G 23О (47.2) 124 (47.9) 1О6 (46.3) О.783
(-673)4G4G 169 (34.7) 8О (3О.9) 89 (39.О) О.О7О
n = 487 n = 239 n = 228
Гены тромбоцитарных рецепторов
Platelet receptor genes
GPIIIa T1565C 1363TT 23О (73.О) 179 (69.1) 31 (91.1) 0.001
1363TC 82 (26.О) 77 (29.7) 3 (8.9) 0.001
1363CC 3 (1.О) 3(1.2) О О.638
n = 313 n = 239 n = 36
Протективные гены системы гемостаза
Protective genes of the hemostatic system
FVII G10976A ^976GG 24О (77.7) 2О2(78.О) 38 (76.О) О.8З3
m976GA 63 (2О.4) 31 (19.7) 12 (24.О) О.363
1О976 AA 6 (1.9) 6 (2.3) О О.394
n = 3О9 n = 239 n = 3О
FXIIIG226A 226GG 18О (33.9) 14О(З4.1) 4О (63.3) О.2О4
226GA 113 (33.7) 99 (38.2) 16 (23.4) О.О78
226AA 27 (8.4) 2О (7.7) 7 (11.1) О.443
n = 322 n = 239 n = 63
Гены фолатного обмена
Folate exchange genes
MTR A2756G 2736AA 19О (37.8) 143 (З6.О) 43 (64.3) О.223
2736AG 124 (37.7) 1О4 (4О.2) 2О (28.6) О.О93
2736GG 13 (4.3) 1О (3.8) 3 (7.1) О.328
n = 329 n = 239 n = 7О
MTRR A66G 66AA 70 (20.9) 43 (16.6) 27 (33.3) 0.001
66AG 134 (40.0) 119 (46.О) 13 (19.7) <0.001
66GG 131 (39.1) 97 (37.4) 34(44.7) О.283
n = 333 n = 239 n = 76
MTHFR С677Т 677СС 229 (47.О) 128 (49.4) 1О1 (44.3) О.276
677СТ 219 (4З.О) 113 (44.4) 1О4 (43.6) О.833
677TT 39 (8.О) 16 (6.2) 23(1О.1) О.133
n = 487 n = 239 n = 228
MTHFR А1298С 1298 AA 147 (43.4) 1О3 (39.8) 44 (ЗЗ.О) 0.020
1298AC 131 (44.3) 127 (49.О) 24 (3О.О) 0.003
1298CC 41 (12.1) 29 (11.2) 12 (1З.О) О.389
n = 339 n = 239 n = 8О
тсменов в группу высокого риска сосудистых осложнений (ВРСО) (табл. 3).
На основании полученных данных нами разработан алгоритм включения подростков в группу ВРСО:
1. Без подсчета прогностического балла в группу включаются подростки, имеющие мутацию гена FV Лейден Я5060>, мутацию гена протромбина II G20210A.
2. Подсчет прогностического коэффициента производится при наличии других протромботических полиморфных вариантов генов до достижения суммы баллов > 13.
3. Если при подсчете прогностического коэффициента сумма баллов достигает 12, то решение о включении спортсмена в группу ВРСО принимает спортивный врач или педиатр, при этом учитываются тромботический
ORIGINAL ARTICLE
анамнез (как личный, так и семейный), вид спорта (силовой, игровой и др.), наличие лабораторных показателей тромботической готовности и др.
Разработанная диагностическая таблица была применена к спортсменам-подросткам, включенным в данное исследование. Среди 259 спортсменов было 67 (25,9%) подростков с суммой коэффициентов 13 баллов. Дополнительно 10 (3,9%) спортсменов были включены в группу ВРСО без подсчета диагностических коэффициентов, т.к. являлись носителями гетерозиготного полиморфизма гена FV G1691A. Таким образом, 77 (29,7%) спортсменов были включены в группу ВРСО и внесены в региональный регистр риска развития тромбозов.
Обсуждение
Установлено, что полиморфизмы генов П1, ^ являются независимыми факторами развития венозной тромбоэмболии, носительство сочетания данных полиморфизмов чаще встречается у пациентов с ранними венозными тромбозами [21]. Мутация фактора V Лейден увеличивает риск развития тромбозов в 3-6 раз [21-23]. Вместе с тем встречаемость 2 и более мутаций генов сопровождается увеличением риска тромбоза практически в 2 раза (OR 1,86; х2 = 20,04;р < 0,001) [24, 25]. Есть данные о том, что наличие 4 и более полиморфных замен в генах системы гемостаза может существенно повышать риск реализации сосудистой патологии [1, 3, 16, 20].
Учитывая эти данные, особый интерес представляло изучение сочетания мутации FV Лейден с другими ген-генными ассоциациями у подростков. В нашем исследовании носительство FV Лейден встречалось с одинаковой частотой (3,9%) в обеих группах подростков, но при равном распределении мутации фактора V Лейден число полиморфных замен было существенно повышено у юных спортсменов. Носительство гена FII G20210A с другими компаундами значительно чаще определялось у спортсменов. Ранее было показано, что течение атеротромботиче-ского процесса осложняет наличие у пациента ген-генных ассоциаций трех полиморфизмов гена РАЫ, гена FGB, гена MTHFR С677Т в гетерозиготном либо гомозиготном состоянии [21-24]. Изученные нами ассоциации протром-ботических полиморфизмов определялись у 21,2% спортсменов, а в референтной группе данное сочетание выявлено у 5,7% подростков (р < 0,001).
У детей, перенесших ишемический инсульт, часто встречалось сочетание полиморфизмов генов протромбина G20210A, MTHFR А1298С, фибриногена G(-455)A [19, 20, 26]. Такое сочетание выявлено нами лишь в 2 случаях у спортсменов. При этом показано, что риск тромбозов повышается при сочетании полиморфизмов генов КУ G1691A и FII G20210A [21]. Однако нами такое сочетание не определялось.
Гипергомоцистеинемия является одним из значимых, самостоятельных факторов риска раннего формирования и быстрого прогрессирования атеросклероза и тромбоза сосудов сердца, головного мозга и периферических артерий, венозных тромбоэмболий и может быть прогностическим маркером летального исхода [21, 27, 28].
Нами установлено, что при носительстве гомозиготного генотипа гена MTHFR С677Т уровень ГЦ в сыворотке крови подростков увеличивался более чем в 4 раза по сравнению с контролем и составлял 27,6 мкмоль/л. Кроме того при носительстве гомозиготного генотипа частого
Таблица 3 / Table 3 Диагностические критерии для включения спортсменов в группу ВРСО
Diagnostic criteria for inclusion of athletes in the group of high risk of vascular complications
Диагностический признак Diagnostic sign Градация признака Graduation sign Прогностический коэффициент, баллы Predictive coefficient, points
Тромботический анамнез Есть / Presents +4
(семейный) Нет / Not -1
Thrombotic history (family)
Мужской пол Есть / Presents +1
Male gender Нет / Not -1
Патология шейного отдела Есть / Presents +3
позвоночника Нет / Not -1
Pathology of the cervical spine
Болезни сердца Есть / Presents +2
Heart diseases Нет / Not -1
Аномалии сосудов Есть / Presents +2
Vascular anomalies Нет / Not -1
Генотип:
Genotype:
FII20210GA Есть / Presents +11
Нет / Not -1
GPllla 1565TC Есть / Presents +5
Нет / Not -1
MTHFR 677TT Есть / Presents +8
Нет / Not -2
PAl-l 4G(-675)4G Есть / Presents +2
Нет / Not -1
Ген-генные ассоциации:
Gene-gene associations:
ассоциация 4 полиморфизмов Есть / Presents +2
аssociation of 4 polymorphisms Нет / Not -2
ассоциация 5 полиморфизмов Есть / Presents +5
аssociation of 5 polymorphisms Нет / Not -1
ассоциация 6 полиморфизмов Есть / Presents +11
аssociation of 6 polymorphisms Нет / Not -1
ассоциация 7 полиморфизмов Есть / Presents +11
аssociation of 7 polymorphisms Нет / Not -1
Компаунд генов: Есть / Presents +6
Gene impound: Нет / Not -1
MTHFR С677Т + PAl-l 4G(-
-675)5G + FGB G(-455)A
аллеля 677СС гена MTHFR содержание ГЦ в сыворотке крови подростков составило 6,9 мкмоль/л (р = 0,004). Эти данные указывают на значимое увеличение содержания ГЦ в сыворотке крови юных спортсменов при наличии полиморфизмов в генах фолатного метаболизма.
Учитывая возрастные особенности, нормальными считаются концентрации ГЦ в крови детей до 10 лет — до 5 мкмоль/л, у детей 10-15 лет — до 10 мкмоль/л [27, 29]. При этом высокий уровень ГЦ негативно влияет на сосудистую стенку венозного и артериального русла: каждое повышение уровня ГЦ на 5 мкмоль/л приводит к увеличению риска поражения мозговых артерий в 1,5 раза и периферических артерий — в 6,8 раза. Повышение уровня ГЦ плазмы крови на 5 мкмоль/л увеличивает риск ишемической болезни сердца в той же степени, что и возрастание уровня холестерина на 0,5 мкмоль/л [27-29]. Установлена взаимосвязь между повышенным уровнем ГЦ и показателями периферической крови: при повышении концентраций ГЦ
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
увеличивалось содержание лейкоцитов и тромбоцитов, а клетки красной крови изменяли свои морфологические характеристики [29]. Учитывая такую взаимосвязь, можно полагать, что повышенный уровень ГЦ в крови является фактором риска ранней манифестации сосудистых осложнений.
В настоящее время уже известен ряд генов (около 100), отвечающих за физическую выносливость, скоростно-си-ловые качества, увеличение мышечной массы у спортсменов. В нашей работе установлено, что частота минорного аллеля С1565 гена GPIIIa и частота мажорного аллеля 5G(-675) гена PAI-I, а также гетерозиготный генотип 1565ТС гена GPIIIa значительно чаще встречались у юных спортсменов. В связи с этим можно полагать, что у спортсменов в ответ на аэробные нагрузки увеличен фибринолитический потенциал за счет повышения уровня тканевого активатора плазминогена и снижения уровня ингибитора активатора плазминогена. Вероятно, такие изменения гемостаза могут компенсировать протромботическое влияние полиморфизмов генов. Отмечена связь успешности спортсменов с наличием такой мутации, как фактор V Лейден и увеличением частоты встречаемости генотипа Т/Т гена MTHFR [30].
Таким образом, на основании анализа частоты встречаемости протромботических полиморфных вариантов генов нами определена их значимость как факторов риска сосудистых осложнений. При этом сформированы прогностические критерии отбора спортсменов в группу ВРСО с учетом информативных врожденных и приобретенных факторов тромбогенного риска. Установлено, что значимыми прогностическими признаками в реализации генетической тромбофилии являются носительство гетерозиготного полиморфизма гена GPIIIa Т1565С, носительство гетерозиготного полиморфного варианта 677СТ гена MTHFR, гетерозиготного полиморфизма 66AG гена MTRR и ген-генные ассоциации полиморфизмов. Разработан алгоритм подсчета прогностических коэффициентов.
Спортсмены с риском сосудистых осложнений включаются в региональный регистр для последующего обследования и проведения индивидуальных мероприятий первичной профилактики.
Профессиональные занятия подростков спортом порой связаны с чрезмерными физическими перегрузками, которые могут стать пусковыми факторами патологического процесса в организме и при скрытой патологии привести к формированию тромбозов или внезапной смерти спортсмена. Учитывая этот факт, важно определять генетические предикторы патологии на начальных этапах спортивной карьеры спортсмена для проведения мер первичной профилактики.
ЛИТЕРАТУРА
1. Момот А.П. Проблема тромбофилии в клинической практике. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2015; 2(1): 36-48. DOI: http://doi.org/10.17650/2311-1267-2015-1-36-48
2. Момот А.П., Тараненко И.А., Цывкина Л.П. Состояние тромбо-тической готовности - возможности современной диагностики и перспективы. Современная лаборатория. 2013; 1(3): 20-3. DOI: http://doi.org/10.18411/d-2016-062
3. Makris M. Thrombophilia: grading the risk. Blood. 2009; 113(21): 5038-9. DOI: http://doi.org/10.1182/blood-2009-02-203281
4. Момот А.П., Цывкина Л.П., Тараненко И.А., Мамаев А.Н., Сердюк Г.В., Шахматов И.И. и др. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности: Монография. Барнаул; 2011.
5. Harmon K.G., Drezner J.A., Maleszewski J.J., Lopez-Anderson M., Owens D., Prutkin J.M., et al. Pathogeneses of sudden cardiac death
in national collegiate athletic association athletes. Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2014; 7(2): 198-204. DOI: http://doi.org/10.1161/ CIRCEP. 113.001376
6. Reamy B.V., Ledford C.C. Cardiovascular considerations in middle-aged athletes at risk for coronary artery disease. Curr. Sports Med. Rep. 2013; 12(2): 70-6. DOI: http://doi.org/10.1249/ JSR.0b013e3182874874
7. Maron B.J., Doerer J.J., Haas T.S., Tierney D.M., Mueller F.O. Sudden deaths in young competitive athletes: analysis of 1866 deaths in the United States, 1980-2006. Circulation. 2009; 119(8): 1085-92. http://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.108.804617
8. Никонова В.В. Внезапная кардиальная смерть у детей и подростков, проблемы диагностики, направления профилактики. Медицина неотложных состояний. 2013; (3): 22-9.
9. Викулов А.Д., Маргазин В.А., Бойков В.Л. Диаметр эритроцитов как надежный маркер текущего функционального состояния организма и физической работоспособности спортсменов. Лечебная физкультура и спортивная медицина. 2015; (1): 10-4.
10. Беглов М.В., Василенко В.С., Кузьмин Д.В. Психологические критерии дезадаптационных изменений сердца у спортсменов. Ученые записки университета им. П.Ф. Лесгафта. 2018; (5): 346-9.
11. Пахомя Н.С., Урясьев О.М., Панфилов Ю.А. Генетические аспекты ишемической болезни сердца. Российский медико-биологический вестник им. академикаИ.П. Павлова. 2015; (4): 126-32.
12. Смирнов И.Е., Нечаева Н.Л., Кучеренко А.Г., Кузенкова Л.М. Факторы риска и маркеры эндотелиальной дисфункции у детей, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения. Российский педиатрический журнал. 2014; 17(1): 9-14.
13. Строзенко Л.А., Момот А.П., Лобанов Ю.Ф., Тараненко И.А., Сердюк Г.В. Факторы тромбогенного риска и состояние здоровья подростков г. Барнаула. Медицина и образование в Сибири. 2012; (2). Available at: http://www.ngmu.ru/cozo/mos/article/ text_full.php?id=683
14. Строзенко Л.А., Гордеев В.В., Лобанов Ю.Ф., Рябинина Е.А., Момот А.П., Цывкина Л.П. и др. Методология формирования группы высокого тромбогенного риска у подростков Алтайского края. Тромбоз, гемостаз и реология. 2013; (4): 45-50.
15. Строзенко Л.А., Гордеев В.В., Лобанов Ю.Ф., Момот А.П. Распределение полиморфных вариантов генов факторов свертывания крови и генов фолатного метаболизма у подростков Алтайского края. Российский педиатрический журнал. 2015; 18(4): 19-25.
16. Строзенко Л.А., Гордеев В.В., Лобанов Ю.Ф. Полиморфные варианты сочетаний генов системы гемостаза и фолатного цикла в популяции подростков Алтайского края. Российский педиатрический журнал. 2015; 18(4): 26-31.
17. Строзенко Л.А., Гордеев В.В., Лобанов Ю.Ф., Момот А.П., Колесникова М.А., Снигирь О.А. Частота носительства полиморфных вариантов генов факторов свертывания крови у подростков города Барнаула. Сибирское медицинское обозрение. 2015; (3): 53-6.
18. Снигирь О.А., Строзенко Л.А., Лобанов Ю.Ф., Скударнов Е.В. Носительство протромботических полиморфизмов и качество жизни подростков, занимающихся спортом. Современные проблемы науки и образования. 2018; (3). Available at: http://www. science-education.ru/article/view?id=27699
19. Колесникова М.А., Снигирь О.А., Строзенко Л.А., Лобанов Ю.Ф. Распределение протромботических полиморфных вариантов генов у детей с ишемическим инсультом. Медицина и образование в Сибири. 2015; 6. Available at: http://www.ngmu.ru/ cozo/mos/article/text_full.php?id=1985
20. Строзенко Л.А., Лобанов Ю.Ф., Колесникова М.А., Рычко-ва О.А., Цывкина Л.П., Момот А.П. Факторы риска у детей с острыми нарушениями мозгового кровообращения по ише-мическому типу. Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2020; 99(2): 163-72. DOI: http://doi.org/10.24110/0031-403X-2020-99-2-163-172
21. Громыко О.Е., Арсеньева Е.Н., Нечаева Н.Л., Глоба О.В., Ку-зенкова Л.М., Асанов А.Ю. и др. Анализ полиморфизмов генов гемостаза и фибринолиза у детей с ишемическим инсультом. Российский педиатрический журнал. 2014; 17(6): 4-9.
22. Kenet G., Sadetzki S., Murad H., Martinowitz U., Rosenberg N., Gitel S., et al. Factor V Leiden an danti phospholipid antibo diesa resign ificantrisk factors foris chemic stroke in children. Stroke. 2000; 31(6): 1283-8. DOI: http://doi.org/10.1161/01.STR.3L6.1283
23. Yang J.Y., Chan A.K. Pediatric thrombophilia. Pediatr. Clin. North. Am. 2013; 60(6): 1443-62. DOI: http://doi.org/10.1016/j. pcl.2013.09.004
24. Кузник Б.И., Стуров В.Г., Левшин Н.Ю., Максимова О.Г., Куд-лай Д.А. Геморрагические и тромботические заболевания и синдромы у детей и подростков. Новосибирск: Наука; 2018.
25. Mannucci Р.М. Classic thrombophilic gene variants. Thromb. Haemost. 2015; 114(5): 885-9. DOI: http://doi.org/10.1160/TH15-02-0141
ORIGINAL ARTICLE
26. Минин А.В., Пшеничная К.И., Пальчик А.Б. Генетические аспекты гемостаза у детей с артериальными ишемическими инсультами. Якутский медицинский журнал. 2014; (3): 25-7.
27. Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф. Гипергомо-цистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов. Ангиология и сосудистая хирургия. 2002; (1): 65-71.
28. Petras M., Tatarkova Z., Kovalska M., Mokra D., Dobrota D., Lehotsky J., et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for the neuronal system disorders. J. Physiol. Pharmacol. 2014; 65(1): 15-23.
29. Ефимов В.С., Озолиня Л.А., Кашежева А.З., Макаров О.В. Ги-пергомоцистеинемия в клинической практике: Руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2014.
30. Пушкарев В.П., Дятлов Д.А., Леконцев Е.В., Рахманина Л.В., Пушкарев Е.Д., Вишнев В.Ю. и др. Исследование влияния генетических вариаций, ассоциированных с тромбофилией, на спортивную успешность. Лечебная физкультура и спортивная медицина. 2011; (12): 23-8.
REFERENCES
1. Momot A.P. The problem of thrombophilia in clinical practice. Rossi-yskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii. 2015; 2(1): 36-48. DOI: http://doi.org/10.17650/2311-1267-2015-1-36-48 (in Russian)
2. Momot A.P., Taranenko I.A., Tsyvkina L.P. Thrombotic state of readiness — the possibilities of modern diagnostics and prospects. Sovremennaya laboratoriya. 2013; 1(3): 20-3. DOI: http://doi. org/10.18411/d-2016-062 (in Russian)
3. Makris M. Thrombophilia: grading the risk. Blood. 2009; 113(21): 5038-9. DOI: http://doi.org/10.1182/blood-2009-02-203281
4. MomotA.P., Tsyvkina L.P., Taranenko I.A., Mamaev A.N., Serdyuk G.V., Shakhmatov I.I., et al. Modern Methods of Recognizing the State of Thrombotic Readiness: Monograph [Sovremennye metody raspoznavaniya sostoyaniya tromboticheskoy gotovnosti: Mono-grafiya]. Barnaul; 2011. (in Russian)
5. Harmon K.G., Drezner J.A., Maleszewski J.J., Lopez-Anderson M., Owens D., Prutkin J.M., et al. Pathogeneses of sudden cardiac death in national collegiate athletic association athletes. Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2014; 7(2): 198-204. DOI: http://doi.org/10.1161/ CIRCEP. 113.001376
6. Reamy B.V., Ledford C.C. Cardiovascular considerations in middle-aged athletes at risk for coronary artery disease. Curr. Sports Med. Rep. 2013; 12(2): 70-6. DOI: http://doi.org/10.1249/ JSR.0b013e3182874874
7. Maron B.J., Doerer J.J., Haas T.S., Tierney D.M., Mueller F.O. Sudden deaths in young competitive athletes: analysis of 1866 deaths in the United States, 1980-2006. Circulation. 2009; 119(8): 1085-92. http://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.108.804617
8. Nikonova V.V. Sudden cardiac death in children and adolescents diagnostic problems. ways of prevention (literature review). Medit-sina neotlozhnykh sostoyaniy. 2013; (3): 22-9. (in Russian)
9. Vikulov A.D., Margazin V.A., Boykov V.L. Erythrocyte diameter as a reliable marker of current functional state of organism and physical performance of athletes. Lechebnaya fizkul'tura i sportivnaya meditsina. 2015; (1): 10-4. (in Russian)
10. Beglov M.V., Vasilenko V.S., Kuz'min D.V. Psychological criteria of disadaptation changes of heart in athletes. Uchenye zapiski uni-versiteta im. P.F. Lesgafta. 2018; (5): 346-9. (in Russian)
11. Pakhomya N.S., Uryas'ev O.M., Panfilov Yu.A. Genetic aspects of ischemic heart disease. Rossiyskiy mediko-biologicheskiy vestnik im. akademikaI.P. Pavlova. 2015; (4): 126-32. (in Russian)
12. Smirnov I.E., Nechaeva N.L., Kucherenko A.G., Kuzenkova L.M. Risk factors and markers of endothelial dysfunction in children with the history of the acute cerebral circulation disorder. Rossiyskiy pe-diatricheskiy zhurnal. 2014; 17(1): 9-14. (in Russian)
13. Strozenko L.A., Momot A.P., Lobanov Yu.F., Taranenko I.A., Ser-dyuk G.V. Thrombogenic risk factors and adolescent health status in Barnaul. Meditsina i obrazovanie v Sibiri. 2012; (2). Available at: http://www.ngmu.ru/cozo/mos/article/text_full.php?id=683 (in Russian)
14. Strozenko L.A., Gordeev V.V., Lobanov Yu.F., Ryabinina E.A., Momot A.P., Tsyvkina L.P., et al. Methodology for creating of adolescents group with high thrombogenic risk in Altai region. Tromboz, gemostaz i reologiya. 2013; (4): 45-50. (in Russian)
15. Strozenko L.A., Gordeev V.V., Lobanov Yu.F., Momot A.P. Polymorphic variants of combinations of genes of hemostasis system and folate cycle in a population of adolescents of the Altai territory. Rossiyskiypediatricheskiyzhurnal. 2015; 18(4): 19-25. (in Russian)
16. Strozenko L.A., Gordeev V.V., Lobanov Yu.F. Distribution of polymorphic options of genes of blood coagulation factors and genes of the folate metabolism in adolescents of the Altai Krai. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2015; 18(4): 26-31. (in Russian)
17. Strozenko L.A., Gordeev V.V., Lobanov Yu.F., Momot A.P., Kole-snikova M.A., Snigir' O.A. Frequency of carriage of the polymorphic gene variants of clotting factors in adolescents in Barnaul. Si-birskoe meditsinskoe obozrenie. 2015; (3): 53-6. (in Russian)
18. Snigir' O.A., Strozenko L.A., Lobanov Yu.F., Skudarnov E.V. Carriage of prothrombotic polymorphisms and the quality of life of adolescents involved in sports. Sovremennye problemy nauki i obra-zovaniya. 2018; (3). Available at: http://www.science-education.ru/ article/view?id=27699 (in Russian)
19. Kolesnikova M.A., Snigir' O.A., Strozenko L.A., Lobanov Yu.F. Distribution of prothrombotic polymorphic gene variants in children with ischemic stroke. Meditsina i obrazovanie v Sibiri. 2015; 6. Available at: http://www.ngmu.ru/cozo/mos/article/text_full. php?id=1985 (in Russian)
20. Strozenko L.A., Lobanov Yu.F., Kolesnikova M.A., Rychkova O.A., Tsyvkina L.P., Momot A.P. Risk factors in children with acute cerebrovascular accident according to ischemic type. Pediatriya. Zhurnal imeni G.N. Speranskogo. 2020; 99(2): 163-72. DOI: http://doi. org/10.24110/0031-403X-2020-99-2-163-172 (in Russian)
21. Gromyko O.E., Arsen'eva E.N., Nechaeva N.L., Globa O.V., Kuzenkova L.M., Asanov A.Yu., et al. Analysis of gene polymorphisms of hemostasis and fibrinolysis in children with ischemic stroke. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2014; 17(6): 4-9. (in Russian)
22. Kenet G., Sadetzki S., Murad H., Martinowitz U., Rosenberg N., Gitel S., et al. Factor V Leiden an danti phospholipid antibo diesa resign ificantrisk factors foris chemic stroke in children. Stroke. 2000; 31(6): 1283-8. DOI: http://doi.org/10.1161/01.STR.31.6.1283
23. Yang J.Y., Chan A.K. Pediatric thrombophilia. Pediatr. Clin. North. Am. 2013; 60(6): 1443-62. DOI: http://doi.org/10.1016/j. pcl.2013.09.004
24. Kuznik B.I., Sturov V.G., Levshin N.Yu., Maksimova O.G., Kudlay D.A. Hemorrhagic and Thrombotic Diseases and Syndromes in Children and Adolescents [Gemorragicheskie i tromboticheskie zabolevaniya i sindromy u detey i podrostkov]. Novosibirsk: Nauka; 2018. (in Russian)
25. Mannucci P.M. Classic thrombophilic gene variants. Thromb. Hae-most. 2015; 114(5): 885-9. DOI: http://doi.org/10.1160/TH15-02-0141
26. Minin A.V., Pshenichnaya K.I., Pal'chik A.B. Hemostasis genetic aspects in children with arterial ischemic stroke. Yakutskiy medi-tsinskiy zhurnal. 2014; (3): 25-7. (in Russian)
27. Barkagan Z.S., Kostyuchenko G.I., Kotovshchikova E.F. Hyperho-mocysteinemia as an independent risk factor for lesions and thrombosis of blood vessels. Angiologiya i sosudistaya khirurgiya. 2002; (1): 65-71. (in Russian)
28. Petras M., Tatarkova Z., Kovalska M., Mokra D., Dobrota D., Lehotsky J., et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for the neuronal system disorders. J. Physiol. Pharmacol. 2014; 65(1): 15-23.
29. Efimov V.S., Ozolinya L.A., Kashezheva A.Z., Makarov O.V. Hyperhomocysteinemia in Clinical Practice: Guide [Gipergo-motsisteinemiya v klinicheskoy praktike: Rukovodstvo]. Moscow: GEOTAR-Media; 2014. (in Russian)
30. Pushkarev V.P., Dyatlov D.A., Lekontsev E.V., Rakhmanina L.V., Pushkarev E.D., Vishnev V.Yu., et al. Influence of the genetic variations associated with thrombophilia on sports success. Lechebnaya fizkul'tura i sportivnaya meditsina. 2011; (12): 23-8. (in Russian)
Поступила 12.07.2020 Принята в печать 14.07.2020 Опубликована 10.08.2020
Сведения об авторах:
Снигирь Ольга Анатольевна, врач-кардиолог, консультативно-диагностического центра КГБУЗ «Алтайский краевой клинический центр охраны материнства», e-mail: olgs6@rambler.ru; Лобанов Юрий Федорович, доктор мед. наук, проф., зав. каф. пропедевтики детских болезней ФГБОУ ВО АГМУ, e-mail: ped2@agmu.ru; Скудар-нов Евгений Васильевич, доктор мед. наук, проф. каф. педиатрии с курсом ДПО ФГБОУ ВО АГМУ e-mail: sev310@mail.ru; Пономарев Виктор Сергеевич, ординатор каф. педиатрии с курсом ДПО ФГБОУ ВО АГМУ e-mail: ponomarev280294@gmail.com; Миллер Виталий Эдмундович, канд. мед. наук, зав. детским консультативно-диагностическим центром, КГБУЗ «Алтайский краевой клинический центр охраны материнства», доцент каф. пропедевтики детских болезней ФГБОУ ВО АГМУ e-mail: 222miller@mail.ru
