CC BY
9
DOI: 10.17650/2070-9781-2023-24-3-23-32 (cc)
Генетические предикторы болезни Пейрони: обзор литературы
BY 4.0
М.В. Епифанова1, 2, А.А. Костин1, Е.В. Гамеева1, 2, К.Р. Иконова1, С.А. Артеменко1, А.А. Епифанов3, В.Б. Черных4, 5
1Российский университет дружбы народов; Россия, 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; 2Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России; Россия, 125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3; 3ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России; Россия, 127473 Москва, ул. Делегатская, 20, стр. 1;
4ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»; Россия, 115522 Москва, ул. Москворечье, 1; 5ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова»; Россия, 117997Москва, ул. Островитянова, 1
Контакты: Епифанова Майя Владимировна epifanova_maya@mail.ru
Болезнь Пейрони (БП) - заболевание, встречающееся у мужчин разного возраста, характеризующееся образованием в белочной оболочке полового члена доброкачественных фиброзных бляшек. Несмотря на то что сведения о эпидемиологии, этиологии и патогенезе БП противоречивы, выявлен ряд ассоциированных с ней заболеваний и семейные случаи БП, что наталкивает на мысль о возможной генетической предрасположенности к развитию данного заболевания. Исследований генетических факторов и молекулярных маркеров, связанных с риском развития БП, недостаточно, и результаты их неоднозначны. В данном обзоре литературы рассмотрены наиболее изученные потенциальные генетические факторы - предикторы БП, а именно: трансформирующий фактор роста ßl, миостатин, матриксные металлопротеиназы, белковые факторы, вовлеченные в Wnt-сигнальный путь, белки главного комплекса гистосовместимости, микроРНК (MiR-29b). Расширение возможностей ранней диагностики таких многофакторных заболеваний, как БП, позволит улучшить оценку риска их развития и эффективность лечения.
Ключевые слова: болезнь Пейрони, контрактура Дюпюитрена, генетические факторы предрасположенности, молекулярные маркеры, трансформирующий фактор роста ßl, миостатин, матриксные металлопротеиназы, сигнальный путь Wnt, микроРНК, главный комплекс гистосовместимости
Для цитирования: Епифанова М.В., Костин А.А., Гамеева Е.В. и др. Генетические предикторы болезни Пейрони: обзор литературы. Андрология и генитальная хирургия 2023;24(3):23-32. DOI: 10.17650/2070-9781-2023-24-323-32
Genetic predictors of Peyronie's disease: review
M.V. Epifanova1,2, A.A. Kostin1, E.V. Gameeva1,2, K.R. Ikonova1, S.A. Artemenko1, A.A. Epifanov3, V.B. Chernykh4 5 g
<v
]RUDN University; 6Miklukho-Maklaya St., Moscow, 117198, Russian Federation; >
2P.A. Hertsen Moscow Oncology Research Institute — Branch of the National Medical Research Radiological Centre; 3 2nd Botkinskiy o£
proezd, 117198 Moscow, Russia; ^
3A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia; Bld. 1, 20 Delegatskaya St., 5
Moscow 127473, Russia; ra
4Research Centre for Medical Genetics; 1 Moskvorechye St., Moscow 115522, Russia; "
5N.I. Pirogov Russian National Research Medical University; 1 Ostrovityanova St., 117997Moscow, Russia ¡5
Peyronie's disease (PD) is a benign fibrous lesion in the albuginea of the penis that can occur in men of various ages. Despite the fact that epidemiological and pathophysiological data on PD are contradictory, there are a number of comorbidities that suggest a genetic predisposition to this pathology. Genetic and molecular studies of PD are insufficient and their results are often contradictory. This literature review will consider the most studied and potential genetic
Contacts: Maya Vladimirovna Epifanova epifanova_maya@mail.ru о1
m vo о
predictors of PD, namely: transforming growth factor pi, myostatin, matrix metalloproteinases, Wnt signaling pathway, microRNAs (MiR-29b), major histocompatibility complex proteins (human leukocyte antigen). Expanding the possibilities of early diagnosis of the disease will increase the effectiveness of the treatment.
Keywords: Peyronie's disease, Dupuytren's contracture, genetic predictors, molecular markers, transforming growth factor pi, myostatin, matrix metalloproteinases, Wnt signaling pathway, microRNA, major histocompatibility complex
For citation: Epifanova M.V., Kostin A.A., Gameeva E.V. et al. Genetic predictors of Peyronie's disease: review. Andrologi-ya i genital'naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery 2023;24(3):23-32. (In Russ.). DOI: 10.17650/2070-97812023-24-3-23-32
S
си '>
<u
Q£
к
-О
к
re г а о m vo о
Введение
В 1753 г. французский хирург Франсуа Жиго де Ла Пейрони впервые описал фибропластическую индура-цию полового члена как некие «преграды, мешающие нормальному семяизвержению». В настоящее время болезнь Пейрони (БП) определяют как многофакторное андрологическое заболевание, характеризующееся образованием фиброзных бляшек в белочной оболочке полового члена, приводящее к его искривлению, деформации, эректильной дисфункции, а также психоэмоциональным расстройствам [1, 2]. Следует отметить, что данные о частоте БП варьируют, поскольку они основаны на результатах отдельных исследований, проведенных в различных странах. Распространенность БП у половозрелых мужчин из общей популяции, по данным разных авторов, варьирует от 0,4 до 9 % в зависимости от исследованных групп мужчин и регионов. По данным M. Stuntz и соавт. (2016), частота диагностированной БП у половозрелых мужчин (18 лет и старше) составила 0,7 %, и у 11 % мужчин возможно ее наличие, при этом средний возраст пациентов, страдающих БП, составил 53 (19—83) года [3].
В настоящее время установлено, что развитие БП может быть связано с такими заболеваниями и нарушениями, как сахарный диабет, гипертоническая болезнь, атеросклероз, дислипидемия и гипогонадизм [4—9]. В ряде исследований показана связь между БП и сниженным уровнем тестостерона. Так, например, S.A. Moreno и A. Morgentaler (2009) [4] обнаружили низкий уровень тестостерона у 74,4 % пациентов с БП. Также выявлена ассоциация БП с такими фиброма-тозными заболеваниями, как контрактура Дюпюитре-на (КД) [4, 10], болезнь Леддерхозе, ретроперитоне-альный фиброз (болезнь Ормонда) [11]. Так, БП диагностируют у 4—26 % пациентов с КД, а ладонный фиброматоз отмечают у 8,3—39,0 % пациентов с БП [10]. Среди других факторов риска развития заболевания выделяют курение табака, злоупотребление алкоголем, перенесенные операции на органах малого таза, в том числе радикальную простатэктомию [12].
Для эффективного лечения БП необходима ранняя диагностика, включающая опрос, анамнестическое и физикальное обследование, анкетирование по опроснику БП (Peyronie's Disease Questionnaire), проведение
инструментальных (ультразвуковое исследование и/или магнитно-резонансная томография полового члена) и лабораторных исследований [13]. В последние годы активно развивается новое направление поиска предикторов и ранней пресимптоматической диагностики различных полигенных заболеваний. Поэтому исследование генетических маркеров представляет особый интерес для оценки риска развития мультифактор-ных заболеваний, к которым относят и БП.
В настоящее время этиология и патогенез БП остаются недостаточно изученными. Имеется ряд исследований, которые демонстрируют наличие генетических факторов, определяющих развитие заболевания. Важное внимание в этом вопросе уделяется соматическому статусу и семейному анамнезу, так как наличие заболеваний, которые были описаны выше, потенциально может быть ассоциировано с наследственной предрасположенностью [14]. Некоторые исследователи идентифицировали ряд генетических предикторов — локусов и генных вариантов, которые являются потенциальными факторами риска развития БП [14—16]. Однако имеющиеся данные противоречивы, и нельзя точно установить, какие гены и варианты являются предикторами развития БП, а также то, как они взаимодействуют с другими факторами риска.
По данным многих исследований, существенную роль в патогенезе развития фиброзного процесса при БП играет постоянная гиперактивация внутриклеточных сигнальных путей. В конечном итоге каскад патогенных реакций приводит к нарушению апоптоза миофибробластов, циркуляции матрикса и стойкому локальному воспалению [14—17]. Потенциально разработка и исследование лекарственных препаратов, способных воздействовать на промежуточные медиаторы, общие для многих клеточных сигнальных путей, которые, соответственно, будут способствовать блокировке развития фиброза, смогут помочь с поиском новых подходов и методов лечения БП.
Для данного обзора литературы использованы научные материалы, опубликованные с 2000 по 2023 г. в медицинских базах данных PubMed, Cochrane Library, Medline, Medscape и eLIBRARI.RU Проанализированы научные публикации, посвященные эпидемиологии, этиологии, патогенезу, диагностике и лечению
БП. Поиск литературы осуществляли по следующим ключевым словам: болезнь Пейрони, генетические предикторы, трансформирующий фактор роста бета 1 (transforming growth factor beta 1, TGF-ß1), миостатин (MSTN), матриксные металлопротеиназы (matrix metalloproteinase, MMP), сигнальный путь Wnt, ми-кроРНК (MiR-29b), главный комплекс гистосовме-стимости (human leukocyte antigens, HLA).
Генетические факторы в развитии болезни Пейрони
К настоящему времени установлено, что БП не является наследственным заболеванием, однако вклад генетических факторов в ее развитие показан многими авторами [5, 15—18]. При анализе доступных научных публикаций отмечено, что у пациентов с БП исследованы и описаны различные генетические факторы: хромосомные аномалии, конститутивные генные варианты, соматические мутации. Исследования культуры фибробластов, полученных из бляшек, продемонстрировали высокую частоту хромосомных аномалий [19—21]. Однако более тщательное изучение полученных данных показало, что у пациентов с БП присутствует генетическая нестабильность в пораженной ткани, а не специфические аномалии кариотипа в соматических клетках. Установлено, что в бляшках имеется высокий уровень микросателлитной нестабильности и потери гетерозиготности в сравнении с контролем [20]. Так, в части исследованных культур обнаружена потеря Y-хромосомы (loss ofY chromosome, LOY) и другие варианты анеуплоидий, нарастающие с количеством пассажей, но не одинаковые в различных исследованиях.
Во многих исследованиях отмечена связь между БП и КД, которая проявляется в виде фиброза и контрактуры ладонной фасции. В среднем у 20 % мужчин с КД диагностируется и БП, с другой стороны, КД часто встречается в семьях с высокой частотой БП [22, 23].
K.L. Allen-Brady и соавт. (2022) [24] обследовали 307 человек с БП и их родственников и оценивали относительный риск развития БП и КД. Среднее родство случаев было значительно выше, чем в сопоставимых контрольных группах, даже после удаления родственников 1-й и 2-й степени родства. У 74,9 % пробандов с диагностированной БП частота данного заболевания в родословной оказалась статистически значимо выше, чем в контроле. Такое совпадение, наличие общих симптомов и семейный характер накопления этих фибро-пролиферативных заболеваний предполагают общую генетическую предрасположенность к их развитию. Инфильтрация миофибробластами обнаруживается и в узелках у пациентов с КД. Цитогенетические исследования культур, полученных из них, также показывают высокую частоту хромосомных аномалий, при этом в некоторых исследованиях сообщалось о трисомии 7,
трисомии 8 и LOY [19—21]. G. Perinchery и соавт. (2000) [25] при исследовании образцов из фиброзных бляшек обнаружили высокую частоту микросателлитной нестабильности и участков потерь гетерозиготности (loss of heterozygosity, LOH) у пациентов с БП, что позволяет предположить их роль в патогенезе этого заболевания. Очевидно, что патогенез, вклад генетических факторов и изменения генома пораженных участков белочной оболочки более сложны.
Полногеномный поиск ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS) позволил выявить 9 локусов, ассоциированных с КД, которые потенциально могут быть связаны и с БП [18]. Шесть из этих локусов содержат гены, участвующие в сигнальном пути Wnt, и было обнаружено, что из них только один (rs4730775), располагающийся в гене WNT2, имел значительно более низкую частоту аллелей у мужчин с БП по сравнению с контрольной группой (отношение шансов 0,61; p = 0,0015) [18].
Исследования транскриптома в образцах фиброзных бляшек при БП выявили повышенные уровни экспрессии генов WNT и ß-катенина, что свидетельствует о том, что данные сигнальные пути могут играть определенную роль в патогенезе БП [26, 27]. Поскольку очевидно, что БП и КД имеют общие механизмы и факторы развития, научный интерес представляет сравнение профилей мРНК при БП и КД. При анализе образцов из бляшек у пациентов с БП, нормальной белочной оболочки, узелков Дюпюитрена и нормальной ладонной фасции обнаружены изменения экспрессии некоторых генов более чем в 2 раза в образцах от пациентов с БП и КД по сравнению с белочной оболочкой и нормальной ладонной фасцией [26].
Ряд авторов продемонстрировали ассоциацию ряда генов с БП [14—17]. Недавно A. Dullea и и соавт. (2022) [28] c помощью полногеномного секвенирования (whole genome sequencing, WGS) обследовали 3 неродственных мужчин, имеющих и БП и КД. Авторы выявили 16 кан-дидатных генов, из которых был выбран ген ALMS1, в котором обнаружили редкие несинонимичные замены (rs41291187 (p.H624R), rs34071195 (p.K3435E), rs45501594 (p.T3543S)), последняя из которых, вероятно, патогенная. Примечательно, что белок ALMS1 связан с TGF-ß и фиброзным процессом.
Среди кандидатных генетических маркеров, наиболее часто исследованных у пациентов с БП, можно выделить 2 группы генов: гены, связанные с развитием фиброзной дисплазии соединительной ткани, и гены, кодирующие компоненты внеклеточного матрикса (extracellular matrix, ECM). В данном обзоре будут рассмотрены наиболее изученные, а также потенциальные молекулярные маркеры — факторы риска развития БП: TGF-ß1, MMP, микроРНК, миостатин, белки сигнального пути Wnt, белки главного комплекса гистосовме-стимости (HLA-B27). Большинство из этих генов
> <и
Q£
к .0
к
го
I
а о m VO
о
кодируют белки, которые играют важную роль в различных процессах организации и дезорганизации внеклеточного матрикса, экспрессии цитокинов, факторов и сигнальных молекул роста при нарушении процесса регенерации в соединительной ткани.
Трансформирующий фактор роста р1
Одним из основных молекулярных факторов, роль которого в патогенезе БП доказана, является TGF-pL Белок TGF-pl был впервые описан в 1981 г. как молекулярный фактор, способствующий превращению нетрансформированных клеток в опухолевые. В связи с этим он был изначально идентифицирован как он-когенный маркер [29]. На сегодняшний день установлено, что TGF-pl экспрессируется во всех тканях человеческого организма и является цитокином, регулирующим пролиферацию, дифференцировку, адгезию и миграцию клеток (см. таблицу). Белок TGF-pl
ЗТОМ 24 / VOL. 24 2 0 2 3
содержится в тканях, формирующих скелет, он способствует росту костной и хрящевой тканей. Также он участвует в развитии мышечной и жировой тканей, формировании кровеносных сосудов, репарации и регенерации клеток, предотвращении роста опухолей. TGF-pi связан с развитием таких заболеваний, как прогрессирующая диафизарная дисплазия (болезнь Камурати— Энгельмана, тип I; MIM 131300)1, IBDIMDE-синдром (inflammatory bowel disease, immunodeficiency, and encephalopathy; MIM 618213), а также с тяжестью поражения легких при муковисцидозе (модификатор).
В нормальных (непораженных) клетках TGF-pi, действуя через сигнальный путь, регулирует клеточный цикл на стадии G1, чтобы остановить пролиферацию, индуцировать дифференцировку и/или способствовать апоптозу «поврежденных» клеток. Опухолевые клетки могут изменять сигнальный путь, способствуя мета-стазированию, инвазии и ангиогенезу. При нарушении
Гены и кодируемые ими продукты, связанные с болезнью Пейрони Genes and their products associated with Peyronie's disease
S <v
<u
Oí
к .0
к
re
а о m vo о
TGFB1 (19q13.2)
MSTN/GDF8 (2q32.2)
MMP2 (16q12.2)
Трансформирующий фактор роста бета 1 (TGF-pi) Transforming growth factor beta 1 (TGF-p1)
Матриксная ме-таллопротеиназа 2 (MMP2) Matrix metalloprotease 2 (MMP 2)
Цитокин, регулирующий пролиферацию, дифференцировку, адгезию и миграцию клеток
Cytokine regulating cell proliferation, differentiation, adhesion and migration
Миостатин (фактор дифферен-цировки роста 8)
(GDF-8) Myostatin (growth differentiation factor 8) (GDF-8)
Ингибитор роста и диф-ференцировки мышечной ткани Inhibitor of muscle tissue growth and differentiation
Фермент, регулирующий состояние целостности и разрушение внеклеточного
матрикса Enzyme regulating extracellular matrix integrity and destruction
Diseases associated with the gene
Прогрессирующая диафизарная дисплазия (болезнь Камурати—Энгельмана,
тип I; MIM 131300) Progressive diaphyseal dysplasia (Camurati—Engelmann disease, type I; MIM 131300) IBDIMDE-синдром (inflammatory bowel disease, immunodeficiency, and encephalopathy; MIM 618213) IBDIMDE (inflammatory bowel disease, immunodeficiency, and encephalopathy; MIM 618213) Легочные поражения при муковисцидозе (модификатор) Lung disorders in mucoviscidosis (modifier)
Мышечная гипертрофия (muscle hypertrophy; MSLHP; MIM 614160) Muscle hypertrophy (MSLHP; MIM 614160)
MONA-cuHgpoM (multicentric osteolysis, nodulosis, arthropathy; MIM 259600) MONA (multicentric osteolysis, nodulosis, arthropathy; MIM 259600)
Источник
[29-36]
[37-39]
[40-42]
1MIM (Mendelian Inheritance in Man) — каталог генов и наследственных заболеваний и признаков у человека.
£ си
<u ВС
re .0 I-
т
I-
u
из гомодимера TGF-р, латентно-ассоциированного пептида (latency-associated peptide, LAP) и латентного ¡^ белка, связывающего TGF-p (latent transforming binding ° protein, LTBP). В таком виде молекула не может связать- о ся с рецепторами — TGFpRI, TGFpRII [31]. В целом их называют большим латентным комплексом (large latent complex, LLC). Активацию LLC-комплекса могут
ЗТОМ 24 I VOL. 24 2 0 2 3
Окончание таблицы End of table
Gen (locust
Coded product
Заболевания,<
связанные с геном Diseases associated with the gene
Источник
References
MMP9 (20q13.2)
Матриксная ме-таллопротеиназа 9 (MMP9)
Matrix metalloprotease 9 (MMP 9)
Фермент, регулирующий состояние целостности и разрушение внеклеточного
матрикса Enzyme regulating extracellular matrix integrity and destruction
Метафизарная анадисплазия, тип 2 (metaphyseal anadysplasia 2, MANDP; MIM 2613073) Metaphyseal anadysplasia 2 (MANDP; MIM 2613073)
[40-42]
HLA-B (6p21.33)
MIR29B1 (7q32.2) MIR29B2 (1q32.2)
WNT1 (12q13.12)
Система человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA-B27, HLA-B7) Human leukocyte antigen system (HLA-B27, HLA-B7)
МикроРHK (MiR-29b)
Распознавание иммунными клетками, регуляция иммунных реакций
Recognition by immune cells, regulation of immune reactions
Белок WNT1/ INT1 — член семейства Wingless-type MMTV integration site
family WNT1/INT1 -member of the "Wingless-type MMTV integration site family
Регулятор экспрессии коллагена, образования рубцов и формирования фиброза, апоптоза, про-грессирования развития злокачественных новообразований, метаста-зирования Regulator of collagen expression, scar and fibrosis
formation, apoptosis, malignant tumor progression, metastases
Регуляция WNT-сиг-нального клеточного пути,
регулятор регенерации
тканей Regulator of WNT signaling pathway, regulator of tissue regeneration
Аутоиммунные и мультифакторные заболевания (болезнь Бехтерева или анкилозиру-ющий спондилоартрит, болезнь Альцгеймера, иридоциклит, псориатический артрит и др.) Autoimmune and multifactor diseases (Bechterev's disease or ankylosing spondylitis, Alzheimer's disease, iridocyclitis, psoriatic arthritis et al.)
Мышечная атрофия, фиброз почек, рак различных органов (молочной, предстательной и поджелудочной желез, толстой и прямой кишки, яичников и др.) Muscle atrophy, kidney fibrosis, various cancers (breast, prostate, pancreatic, colorectal, ovarian et al.)
Несовершенный остеогенез, тип 15 Osteogenesis imperfecta, type 15 Остеопороз (MIM 615220) Osteoporosis (MIM 615220)
[22, 43]
[44, 45]
[46-48]
Примечание. MIM (Mendelian Inheritance in Man) — каталог генов и наследственных заболеваний и признаков у человека. Note. MIM — Mendelian Inheritance in Man, a database of human genes and hereditary diseases.
unction
функции сигнального пути TGF-pl клетки больше не подлежат контролю, в таких случаях TGF-pl может инициировать рост раковых клеток, а также подавлять иммунную систему, что вызывает развитие опухолей и метастазов [30].
TGF-pl изначально расположен во внеклеточном матриксе в виде неактивного комплекса, состоящего
вызвать интегрин aVp6, MMP-9 и MMP-2, тромбо-спондин-1 (TSP-1), кислая pH и активные формы кислорода [32].
Свободный лиганд TGF-pi потенцирует связывание со специфическими рецепторами TGFpRI и TGFpRII, приводя к их активации. Активированные рецепторы обладают тирозинкиназной активностью, вызывают фосфорилирование белков семейства SMAD (например, SMAD2 и SMAD3). Рецепторы к белкам семейства SMAD (R-SMAD), активируясь, образуют гетеротримерный комплекс с SMAD4 и перемещаются в ядро, где они связываются с другими кофакторами, регулируя экспрессию генов-мишеней для TGF-pi [33]. Активация LLC этими молекулами может привести к дисрегуляции сигналов от TGF-pi, что может стимулировать развитие воспалительной реакции, аутоиммунных нарушений, фиброза, пролиферации и миграции фибробластов, их трансформации в миофибробласты и эпителиально-мезенхимальному переходу трансформированных клеток (см. рисунок) [34].
Помимо сигнального пути SMAD, существуют и другие клеточные сигнальные пути, контролируемые TGF-pi. Среди них митогенактивируемые протеинки-назы (mitogen-activated protein kinase, MAPK), белок, связанный с доменом Death (Death-associated protein 6, Daxx) и др. [35, 36, 49].
ЗТОМ 24 / VOL. 24 2 0 2 3
МикроРНК в патогенезе болезни Пейрони
МикроРНК — короткие некодирующие РНК, которые играют важную роль во многих физиологических и патологических процессах, в том числе в дифферен-цировке и развитии, клеточной пролиферации и регенерации. Они регулируют экспрессию генов-мишеней путем взаимодействия с мРНК и ингибирования их трансляции. Одним из модуляторов заживления ран и фиброза тканей является miRNA-29b. Две ее изофор-мы кодируются разными генами: MIR29B1 (7д32.2) и MIR29B2 (Ц32.2) (см. таблицу). MiR-29b является регулятором экспрессии коллагена, образования рубцов и формирования фиброза, апоптоза, прогресси-рования развития злокачественных новообразований, метастазирования. Ее роль отмечена в развитии таких заболеваний, как мышечная атрофия, фиброз почек, злокачественные новообразования различных органов (молочной, предстательной и поджелудочной желез, толстой и прямой кишки, яичников и др.) (см. таблицу). Известно, что снижение уровня данной микроРНК связано с повышенной экспрессией профибротических генов и развитием фиброза в различных тканях. L. СизЫ^ и соавт. (2011) [44] было выявлено, что повышение регуляции генов коллагенов (COL1A1, COL3A1 и COL1A2) при стимуляции TGF-pl может быть связано со снижением уровня miRNA-29 [44]. Также показано, что
£ си
<и 0£
к .0
к
го
I
а о m VO
о
Активация сигнального пути NF-kB / Activation of NF-kB signaling pathway
Высокий уровень экспрессии ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1) / High level of plasminogen activator inhibitor expression (PAI-1) Повышение продукции bFGF, TGF-ß, CTGF, PDGFa, PDGFb) / îcreasedbFGF, TGF-ß, CTGF, PDGFa, PDGFbproduction Индукция эпиталиально-мезенхимального перехода / duction of epithelial-mesenchymal transition
Покоящиеся фибробласты / Resting fibroblasts
Десорбция внеклеточного
матрикса. Накопление коллагена III типа, снижение количества коллагена I и IV типа /
Extracellular matrix desorption. Accumulation of type III collagen. Decrease in type I and IV collagens
Формирование фиброзной бляшки белочной оболочки полового члена, кавернозный фиброз/ Formation of fibrous plaque in the tunica albuginea of the penis, cavernous fibrosis
Фиброзная бляшка / Fibrous plaque
Схема патогенеза болезни Пейрони Diagram of Peyronie's disease pathogenesis
данная микроРНК регулирует процесс эпителиально-ме-зенхимального перехода посредством воздействия на несколько ключевых регуляторов процесса, в том числе фактор транскрипции Snail, интегриновый белок внеклеточного матрикса фибронектин и TGF-P1 [44, 45, 49].
Фактор дифференцировки роста 8
Фактор дифференцировки роста 8 (growth-differentiation factor 8, GDF-8), также известный как миостатин, является мощным ингибитором роста и дифференцировки мышечной ткани. Он связан с развитием одной из наследственных форм мышечной гипертрофии (Muscle Hypertrophy, MSLHP; MIM 614160) (см. таблицу). Его гиперэкспрессия может приводить к заболеваниям сердечно-сосудистой системы, хронической болезни почек, хронической обструктивной болезни легких, а также к образованию фиброзных бляшек белочной оболочки полового члена [50, 51]. Исследования показали, что миостатин способствует увеличению количества миофибробластов и коллагена у пациентов с БП. Миостатин стимулирует продукцию TGF-P1 и коллагена I и III типов, а также ингибирует экспрессию миогенных факторов, таких как белок детерминации миобластов 1 (MyoD1) и миогенин, что приводит к повышению количества миофибробластов и снижению регенерации мышечной ткани [37-39].
Матриксные металлопротеиназы
Во внеклеточном матриксе непрерывно происходит динамический процесс ремоделирования, который зависит от баланса между процессами синтеза и распада его компонентов. Этот процесс контролируется протеазами, такими как ММР, в частности MMP-2, MMP-9 [40, 41]: патогенные варианты в кодирующих их генах связаны с развитием таких наследственных заболеваний, как MONA-синдром (multicentric osteolysis, nodulosis, arthropathy; MIM 259600) и метафизарная ана-дисплазия, тип 2 (metaphyseal anadysplasia 2, MANDP; MIM 2613073) соответственно (см. таблицу).
В патогенезе БП активность MMP играет важную роль в разрушении и ремоделировании фиброзной структуры, образующейся в белочной оболочке полового члена [42]. MMP могут обладать как профиброти-ческими, так и антифибротическими свойствами. ММР-2 и ММР-9 приводят к активации латентного TGF-P1 и таким образом проявляют профибротический эффект. MMP могут быть активированы воспалительными клетками (макрофаги, лейкоциты), интерлейки-нами, а также фибробластами. MMP способствуют фиброзу за счет измененной функции белков внеклеточного матрикса после протеолиза или высвобождения факторов роста, таких как латентный трансформирующий фактор роста a (transforming growth factor а, TGF-а), тромбоцитарный фактор роста (platelet-derived growth factor, PDGF) и фактор роста эндотелия сосудов
(vascular endothelial growth factor, VEGF). Локальное накопление тканевого ингибитора металлопротеиназы 1 (inhibitor of matrix metalloprotease-1, TIMP-1) также способствует фиброзу, снижая катаболическую активность ММР и обеспечивая постепенное накопление коллагена и других белков матрикса [15, 42].
Некоторые авторы указывают на то, что различные генетические маркеры могут быть связаны с воспалительным процессом и трансформацией фибробластов и внеклеточного матрикса, где в результате каскадов реакций образуются фиброзные бляшки. Другие авторы связывают молекулярные маркеры БП с изменениями в коллагене и других компонентах белочной оболочки, которые также могут играть определенную роль в развитии заболевания [42, 52].
Антигены главного комплекса гистосовместимосги
Впервые роль генетических факторов в генезе БП была предположена M.K. Willscher и соавт. в 1979 г. [53]. Они определили, что антигены группы HLA-B могут быть связаны с БП в силу их корреляции с другими фиброзными заболеваниями. На основании данных изучения родословных семейных случаев БП некоторые авторы предполагали аутосомно-доминантный тип наследовании заболевания с неполной пенетрант-ностью [22, 43, 54]. L.M. Nyberg и соавт. (1982) обследовали 3 семьи с 3 поколениями передачи БП от отца к сыну, при этом у 90 % пациентов обнаружены перекрестно реагирующие HLA-B7 [22]. Также обсуждаются различные инфекционные агенты в развитии БП. Среди них Klebsiella pneumoniae, Salmonella, Yersinia, Shigella, Chlamidia trachomatis [54]. Основную роль в аутоиммунном каскаде играют антигены HLA-B
1 класса, включающие в себя HLA-B27 [43]. HLA играет значимую роль в распознавании антигенов иммунными клетками, регуляции иммунных реакций и связан с развитием таких аутоиммунных и мультифакторных заболеваний, как болезнь Бехтерева, или анкилозирую-щий спондилоартрит, болезнь Альцгеймера, иридоци-клит, псориатический артрит и др. (см. таблицу).
HLA-B27 представляет собой поверхностный антиген класса I, кодируемый локусом B в главном комплексе гистосовместимости (MHC), который представляет этот антиген на поверхности Т-лимфоцитов. В развитии аутоиммунной реакции лежит механизм мимикрии, в процессе которого HLA-B27 воздействует на клетки собственного организма [5, 43].
Гены семейства WNT
Wnt-сигнальньгй путь был назван так в честь одного из его ключевых компонентов — лиганда Wnt. Название Wnt (Human WNT) происходит от соединения названий
2 генов - Wingless (Wg) и Int-1. Ген WNT1 (MIM 615220) связан с развитием несовершенного остеогенеза, тип 15,
> <и
Q£
к .0
к
го
I
а о m VO
о
и остеопороза (см. таблицу). Известно, что при БП происходит активация Wnt-сигнального пути в тканях полового члена [46]. Это приводит к увеличению экспрессии белков а-актина, ß-катенина, белков теплового шока (например, Hsp47) и активации транскрипционных факторов, которые регулируют экспрессию генов, связанных с образованием фиброза [47]. Также в процессе участвуют коллагены типов I, III и V, относящиеся к группе фибриллярных коллагенов. Они могут образовывать гетеротипические фибриллы, т. е. молекулы этих трех типов коллагена связываются вместе, чтобы образовать одну фибриллу. Фибриллы коллагена могут также взаимодействовать с другими компонентами внеклеточного матрикса, такими как фибронектин и гликозаминогли-каны, образуя крупные агрегаты, которые еще больше усиливают накопление соединительной ткани и приводят к дальнейшему развитию фиброза [48].
Заключение
На основании представленного выше материала можно сделать вывод о том, что БП является много-
ЗТОМ 24 / VOL. 24 2 0 2 3
факторным заболеванием, генез которого определяется большим числом как связанных между собой, так и независимых друг от друга патогенных факторов. При этом интегративная модель развития БП еще не вполне учитывает все эти факторы и их взаимодействия. Безусловно, является перспективным дальнейшее изучение роли таких молекулярных маркеров (предикторов развития БП), как TGF-pl, миостатин, ММР, компоненты сигнального пути Wnt, микроРНК, белки главного комплекса гистосовместимости, генетических и эпигенетических факторов. Проведение новых исследований, направленных на поиск специфических маркеров для БП, — принципиально важная задача для оптимизации лечения данной популяции пациентов. Персонифицированный подход с анализом генетических маркеров формирования фиброзной бляшки и оценкой риска развития БП у конкретного пациента, а также дальнейший выбор наиболее оптимального метода лечения позволят как повысить эффективность лечения, так и снизить вероятность рецидива заболевания.
ЛИТЕРАТУРА/
1. Hellstrom W.J., Feldman R., Rosen R.C. et al. Bother and distress associated with Peyronie's disease: validation of the Peyronie's disease questionnaire. J Urol 2013;190(2):627-34.
DOI: 10.1016/j.juro.2013.01.090
2. Tal R., Hall M.S., Alex B. et al. Peyronie's disease in teenagers.
J Sex Med 2012;9(1):302-8. DOI: 10.1111/j.1743-6109.2011.02502.x
3. Stuntz M., Perlaky A., des Vignes F. et al. The prevalence
of Peyronie's disease in the United States: a population-based study. PloS One 2016;11(2):e0150157. DOI: 10.1371/journal.pone.0150157
4. Moreno S.A., Morgentaler A. Testosterone deficiency and Peyronie's disease: pilot data suggesting a significant relationship. J Sex Med 2009;6(6):1729-35. DOI: 10.1111/j.1743-6109.2009.01250.x
5. Al-Thakafi S., Al-Hathal N. Peyronie's disease: a literature review on epidemiology, genetics, pathophysiology, diagnosis and work-up. Transl Androl Urol 2016;5(3):280-9. DOI: 10.21037/tau.2016.04.05
6. Habous M., Malkawi I., Han E. et al. Peyronie's disease
is common in poorly controlled diabetics but is not associated with the metabolic syndrome. Urol Ann 2019;11(3):252-6. DOI: 10.4103/UA.UA_164_18
7. Schneider D., Afyouni A.S., Yafi F.A. Peyronie's disease and testosterone: a narrative review. Androg Clin Res Ther 2022;3(1):105-12.
£ DOI: 10.1089/andro.2021.0027
^ 8. Can O., Ozbir S., Atalay H.A. et al. The relationship between
oc testosterone levels and Peyronie's disease. Andrologia
i 2020;52(9):e13727. DOI: 10.1111/and.13727
¡5 9. Ширин Г.В., Федорова Н.А. Болезнь Пейрони и первый
опыт использования Пейрофлекса®. Вестник урологии ¡5 2021;9(2):150-6. DOI: 10.21886/2308-6424-2021-9-2-150-156
Shirin G.V., Fedorova N.A. Peyronie's disease and the first user expe-o rience of Peyroflex®. Vestnik urologii = Urology Herald 2021;9(2):
ю 150-6. (In Russ.). DOI: 10.21886/2308-6424-2021-9-2-150-156
10. Shindel A.W, Sweet G., Thieu W et al. Prevalence of Peyronie's disease-like symptoms in men presenting with Dupuytren contractures. Sex Med 2017;5(3):e135-e41. DOI: 10.1016/j.esxm.2017.06.001
REFERENCES
11. Akbal C., Tanidir Y., Ozgen M.B., Sim§ek F. Erectile dysfunction and Peyronie's disease in patient with retroperitoenal fibrosis. Int Urol Nephrol 2008;40(4):971-5. DOI: 10.1007/s11255-008-9381-4
12. Tal R., Heck M., Teloken P. et al. Peyronie's disease following radical prostatectomy: incidence and predictors. J Sex Med 2010;7(3):1254-61. D01:10.1111/j.1743-6109.2009.01655.x
13. EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress, Milan, 2023.
14. Krakhotkin D.V., Chernylovskyi V.A., Mottrie A. et al. New insights into the pathogenesis of Peyronie's disease: a narrative review. Chronic Dis Transl Med 2020;6(3):165-81.
DOI: 10.1016/j.cdtm.2020.06.001
15. Herati A.S., Pastuszak A.W. The genetic basis of Peyronie disease: a review. Sex Med Rev 2016;4(1):85-94. DOI: 10.1016/j.sxmr.2015.10.002
16. Gabrielsen J.S. Peyronie's disease: is it genetic or not? Transl Androl Urol 2020;9(Suppl2):S262-S8. DOI: 10.21037/tau.2019.10.21
17. Sharma K.L., Alom M., Trost L. The etiology of Peyronie's disease: pathogenesis and genetic contributions. Sex Med Rev 2020;8(2): 314-23. DOI: 10.1016/j.sxmr.2019.06.004
18. Dolmans G.H., Werker P.M., de Jong I.J. et al. WNT2 locus is involved in genetic susceptibility of Peyronie's disease. J Sex Med 2012;9(5):1430-4. DOI: 10.1111/j.1743-6109.2012.02704.x
19. Sergovich F.R., Botz J.S., McFarlane R.M. Nonrandom cytogenetic abnormalities in Dupuytren's disease. N Engl J Med 1983;308(3):162-3. PMID: 6848917.
20. Dal Cin P., De Smet L., Sciot R. et al. Trisomy 7 and trisomy 8 in dividing and non-dividing tumor cells in Dupuytren's disease. Cancer Genet Cytogenet 1999;108(2):137-40. DOI: 10.1016/s0165-4608(98)00126-5
21. Casalone R., Mazzola D., Meroni E. et al. Cytogenetic and interphase cytogenetic analyses reveal chromosome instability
but no clonal trisomy 8 in Dupuytren contracture. Cancer Genet Cytogenet 1997;99(1):73-6. DOI: 10.1016/s0165-4608(96)00430-x
22. Nyberg L.M. Jr., Bias W.B., Hochberg M.C. et al. Identification
of an inherited form of Peyronie's disease with autosomal dominant inheritance and association with Dupuytren's contracture
and histocompatibility B7 cross-reacting antigens. J Urol 1982;128(1):48-51. DOI: 10.1016/s0022-5347(17)52751-2
23. Nugteren H.M., Nijman J.M., de Jong I.J., van Driel M.F. The association between Peyronie's and Dupuytren's disease. Int J Impot Res 2011;23(4):142-5. DOI: 10.1038/ijir.2011.18
24. Allen-Brady K.L., Christensen M.B., Sandberg A.D., Pastuszak A.W. Significant familial clustering of Peyronie's disease in close and distant relatives. Andrology 2022;10(7):1361-7.
DOI: 10.im/andr.13223
25. Perinchery G., El-Sakka A.I., Angan A. et al. Microsatellite alterations and loss of heterozygosity in Peyronie's disease. J Urol 2000;164(3 Pt 1):842-6.
DOI: 10.1097/00005392-200009010-00059
26. Qian A., Meals R.A., Rajfer J. et al. Comparison of gene expression profiles between Peyronie's disease and Dupuytren's contracture. Urology 2004;64(2):399-404. DOI: 10.1016/j.urology.2004.04.006
27. Gonzalez-Cadavid N.F., Magee T.R., Ferrini M. et al. Gene expression in Peyronie's disease. Int J Impot Res 2002;14(5):361-74. DOI: 10.1038/sj.ijir.3900873
28. Dullea A., Efimenko I., Firdaus F. et al. Whole-genome sequencing identifies novel heterozygous mutation in ALMS1 in three men with both Peyronie's and Dupuytren's Disease. Urology 2022;166:76-8. DOI: 10.1016/j.urology.2022.02.023
29. Moses H.L., Roberts A.B., Derynck R. The discovery and early days of TGF-ß: a historical perspective. Cold Spring Harbor Perspect Biol 2016;8(7):a021865. DOI: 10.1101/cshperspect.a021865
30. Baba A.B., Rah B., Bhat G.R. et al. Transforming growth factor-beta (TGF-ß) signaling in cancer - a betrayal within. Front Pharmacol 2022;13:791272. DOI: 10.3389/fphar.2022.791272
31. Papageorgis P. TGFß signaling in tumor initiation, epithelial-to-mesenchymal transition, and metastasis. J Oncol 2015;2015:587193. DOI: 10.1155/2015/587193
32. Hassoba H., El-Sakka A., Lue T. Role of increased transforming growth factor beta protein expression in the pathogenesis of Peyronie's disease. Egypt J Immunol 2005;12(1):1-8. PMID: 16734133.
33. Piao S., Choi M.J., Tumurbaatar M. et al. Transforming growth factor (TGF)-ß type I receptor kinase (ALK5) inhibitor alleviates profibrotic TGF-ß1 responses in fibroblasts derived from Peyronie's plaque. J Sex Med 2010;7(10):3385-95.
DOI: 10.1111/j.1743-6109.2010.01753.x
34. Wang J., Xiang H., Lu Y., Wu T. Role and clinical significance of TGF-ß1 and TGF-ßR1 in malignant tumors (Review).
Int J Mol Med 2021;47(4):55. DOI: 10.3892/ijmm.2021.4888
35. Biernacka A., Dobaczewski M., Frangogiannis N.G. TGF-ß signaling in fibrosis. Growth Factors (Chur, Switzerland) 2011;29(5):196-202. DOI: 10.3109/08977194.2011.595714
36. Frangogiannis N. Transforming growth factor-ß in tissue fibrosis. J Exp Med 2020;217(3):e20190103. DOI: 10.1084/jem.20190103
37. Eftimie R., Brenner H.R., Buonanno A. Myogenin and MyoD join a family of skeletal muscle genes regulated by electrical activity. Proc Natl Acad Sci U S A 1991;88(4):1349-53. DOI: 10.1073/pnas.88.4.1349
38. Cantini L.P., Ferrini M.G., Vernet D. et al. Profibrotic role
of myostatin in Peyronie's disease. J Sex Med 2008;5(7):1607-22. DOI: 10.1111/j.1743-6109.2008.00847.x
39. Chen M.M., Zhao Y.P., Zhao Y. et al. Regulation of myostatin
on the growth and development of skeletal muscle. Front Cell Dev Biol 2021;9:785712. DOI: 10.3389/fcell.2021.785712
40. Beutel B., Song J., Konken C.P. et al. New in vivo compatible matrix metalloproteinase (MMP)-2 and MMP-9 inhibitors. Bioconjug Chem 2018;29(11):3715-25.
DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.8b00618
41. Bormann T., Maus R., Stolper J. et al. Role of matrix metallo-protease-2 and MMP-9 in experimental lung fibrosis in mice.
Respir Res 2022;23(1):180. DOI: 10.1186/s12931-022-02105-7
42. Cohen D.J., Reynaldo W.V., Borba V.B. et al. New in vivo model to assess macroscopic, histological, and molecular changes in Peyronie's disease. Andrology 2022;10(1):154—65. DOI: 10.1111/andr.13092
43. Rompel R., Mueller-Eckhardt G., Schroeder-Printzen I. et al. HLA antigens in Peyronie's disease. Urol Int 1994;52(1):34-7. DOI: 10.1159/000282566
44. Cushing L., Kuang P.P., Qian J. et al. miR-29 is a major regulator of genes associated with pulmonary fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol 2011;45(2):287-94. DOI: 10.1165/rcmb.2010-03230C
45. Dos Santos V.G., Dos Santos G.A., Neto C.B. et al. Downregulation of miR-29b is associated with Peyronie's disease. Urologia 2022;89(3):451-5. DOI: 10.1177/03915603211036628
46. Ten Dam E.P.M., van Driel M.F., de Jong I.J. et al. Glimpses into the molecular pathogenesis of Peyronie's disease. Aging Male 2020;23(5):962-70. DOI: 10.1080/13685538.2019.1643311
47. De Young L.X., Bella A.J., O'Gorman D.B. et al. Protein bio-marker analysis of primary Peyronie's disease cells. J Sex Med 2010;7(1 Pt 1):99-106. DOI: 10.1111/j.1743-6109.2009.01556.x
48. Weis M.A., Hudson D.M., Kim L. et al. Location of 3-hydroxypro-line residues in collagen types I, II, III, and V/XI implies a role
in fibril supramolecular assembly. J Biol Chem 2010;285(4):2580-90. DOI: 10.1074/jbc.M109.068726
49. Stone R.C., Pastar I., Ojeh N. et al. Epithelial-mesenchymal transition in tissue repair and fibrosis. Cell Tissue Res 2016;365(3):495-506. DOI: 10.1007/s00441-016-2464-0
50. Сабирзянова А.А., Галявич А.С., Балеева Л.В. и др. Прогностическое значение фактора дифференцировки роста-15 у пациентов с инфарктом миокарда. Российский кардиологический журнал 2021;26(2):4288. DOI: 10.18087/cardio.2023.2.n2152 Sabirzyanova A.A., Galyavich A.S., Baleeva L.V. et al. Predictive value of growth differentiation factor-15 in patients with myocardial infarction. Rossiyskiy Kardiologicheskiy Zhurnal = Russian Journal of Cardiology 2021;26(2):4288. (In Russ.).
DOI: 10.18087/cardio.2023.2.n2152
51. Кукес В.Г., Газданова А.А., Фуралев В.А. и др. Современное представление о биологической роли и клиническом значении миостатина — главного регулятора роста и дифференцировки мышц. Медицинский вестник Северного Кавказа 2021;16(3):327-32.
Kukes V.G., Gazdanova A.A., Furalev V.A. et al. Modern conception of myostatin biological role and clinical significance as the main regulator of muscle growth and differentiation. Meditsinskiy vestnik Severnogo Kavkaza = Medical News of North Caucasus 2021;16(3):327-32. (In Russ.).
52. Гервальд В.Я., Привалихина А.В., Спицын П.С. и др. Болезнь Пейрони как фактор эректильной дисфункции. Механизмы фиброза. Современные проблемы науки и образования 2017;4. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=26654 Gervald V.Ya., Privalikhina A.V., Spitsyn P.S. et al. Peyronie's disease as a factor in erectile dysfunction. Fibrosis mechanisms. Sovre-menniye problem nauki i obrazovaniya = Modern Problems of Science and Education 2017;4. URL: https://science-education.ru/ru/ article/view?id=26654. (In Russ.).
53. Willscher M.K., Cwazka W.F., Novicki D.E. The association of his-
DC
tocompatibility antigens of the B7 cross-reacting group with Peyro- .n
nie's disease. J Urol 1979;122(1):34-5. £
DOI: 10.1016/s0022-5347(17)56238-2 t
54. Ralph D.J., Schwartz G., Moore W. et al. The genetic and bacterio- oc
logical aspects of Peyronie's disease. J Urol 1997;157(1):291 —4. x
DOI: 10.1016/S0022-5347(01)65362-X £
m vo о
Вклад авторов
М.В. Епифанова: обзор публикаций по теме статьи, сбор данных для анализа, анализ полученных данных, написание и редактирование текста статьи;
A.А. Костин, Е.В. Гамеева: научное редактирование текста статьи, научное консультирование;
К.Р. Иконова, А.А. Епифанов: обзор публикаций по теме статьи, сбор данных для анализа, написание текста статьи;
С.А. Артеменко: обзор публикаций по теме статьи, сбор данных для анализа, анализ полученных данных, написание текста статьи;
B.Б. Черных: анализ данных литературы, написание текста статьи, научное редактирование текста статьи. Authors' contributions
M.V. Epifanova: review of publications on the topic of the article, data collection for analysis, analysis of the data obtained, article writing; А.А. Kostin, E.V. Gameeva: scientific editing of the article, scientific consulting;
K.R. Ikonova, А.А. Epifanov: review of publications on the topic of the article, data collection for analysis, article writing;
S.A. Artemenko: review of publications on the topic of the article, data collection for analysis, analysis of the data obtained, article writing;
V.B. Chernykh: analysis of publications, article writing, scientific editing of the article.
ORCID авторов / ORCID of authors
М.В. Епифанова / M.V. Epifanova: https://orcid.org/0000-0002-8398-7255 А.А. Костин / А.А. Kostin: https://orcid.org/0000-0002-0792-6012 Е.В. Гамеева / E.V. Gameeva: https://orcid.org/0000-0002-8509-4338 К.Р. Иконова / K.R. Ikonova: https://orcid.org/0009-0005-6706-4185
C.А. Артеменко / S.A. Artemenko: https://orcid.org/0000-0002-3630-9427
A.А. Епифанов / А.А. Epifanov: https://orcid.org/0000-0003-4111-6037
B.Б. Черных / V.B. Chernykh: https://orcid.org/0000-0002-7615-8512
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Публикация выполнена в рамках проекта № 033032-0-000. Funding. This publication has been supported by project № 033032-0-000.
£ <v
<u
Q£
к .0
к
re
а о m vo о
Статья поступила: 15.05.2023. Принята к публикации: 18.08.2023. Article received: 15.05.2023. Accepted for publication: 18.08.2023.
