CC BY
0
- DOI: https://doi.org/10.17650/1818-8346-2024-19-2-26-33
с-)]
4 CV
CV CV
CS
4 CV
CV CV
Генетические полиморфизмы как предикторы токсичности метотрексата: обзор литературы
н- Г.А. Раджабова1, Т.Т. Валиев1, 2, Ю.Е. Рябухина3, М.И. Савельева4, Ш.П. Абдуллаев5, О.Д. Гурьева2, ^ П.А. Зейналова1, 3
щ
^ ФГАОУВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России в (Сеченовский Университет); Россия, 119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2;
2 2ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Россия, в 115522 Москва, Каширское шоссе, 24;
~ 3Клинический госпиталь «Лапино» группы компаний «Мать и дитя»; Россия, 143081 Московская обл., д. Лапино, *- 1-е Успенское шоссе, 111;
|= 4ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 150000 Ярославль, ул. Революционная, 5;
5ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; Россия, 125993 Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1
Контакты: Тимур Теймуразович Валиев timurvaliev@mail.ru
Введение. Большим достижением в лечении высокоагрессивных неходжкинских лимфом и острого лимфобластно-го лейкоза стало включение в протоколы терапии высокодозного (1000-5000 мг/м2) метотрексата. Подобный подход позволил существенно повысить показатели многолетней выживаемости больных, но оказался сопряжен с токсичностью лечения, требующей проведения сопроводительной терапии. Поиск факторов, которые могли бы предопределить развитие токсичности, позволил выделить гены, участвующие в метаболизме (например, MTHFR) или транспорте (SLCO1B1) метотрексата. Дальнейший анализ метаболизма метотрексата, определение дополнительных генов, участвующих в элиминации этого препарата, позволят более эффективно профилактировать и лечить токсические осложнения, сопряженные с противоопухолевыми эффектами метотрексата.
Цель исследования - изучение генетических полиморфизмов ферментов, участвующих в метаболизме метотрексата, и ассоциированной с ними токсичности при лечении острого лимфобластного лейкоза и неходжкинских лимфом у детей.
Материалы и методы. Проведен анализ данных в специализированных медицинских базах PubMed, Scopus, Web of Science, Frontiers, Google Scholar с 2001 по 2024 г.
Результаты. Основными предикторами токсичности при использовании высокодозного метотрексата являются полиморфизмы генов MTHFR, SLCO1B1 и ARID5B.
Заключение. Несмотря на противоречивые данные, представленные в литературе, следует принимать во внимание обнаруживаемые полиморфизмы при проведении лечения высокодозным метотрексатом и своевременно выполнять сопроводительную терапию, направленную на предотвращение выраженной токсичности.
Ключевые слова: генетический полиморфизм, высокодозный метотрексат, токсичность метотрексата, фармакоге-нетика метотрексата
Для цитирования: Раджабова Г.А., Валиев Т.Т., Рябухина Ю.Е. и др. Генетические полиморфизмы как предикторы токсичности метотрексата: обзор литературы. Онкогематология 2024;19(2):2б-33. DOI: https://doi.org/10.17650/ 1818-8346-2024-19-2-26-33
BY 4.0
Genetic polymorphisms as predictors of methotrexate toxicity: literature review
G.A. Radzhabova1, T.T. Valiev1,2, Yu.E. Ryabukhina3, M.I. Savelyeva4, Sh.P. Abdullaev5, O.D. Gurieva2, P.A. Zeynalova1,3
1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University); Build. 1, 8 Trubetskaya St., Moscow 119991, Russia;
2N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115522, Russia; Clinical Hospital "Lapino" of the "Mother and Child" Group of companies; 111 1st Uspenskoe Shosse, Lapino, Moscow region 143081, Russia; 4Yaroslavl State Medical University, Ministry of Health of Russia; 5Revolyutsionnaya St., Yaroslavl 150000, Russia; 5Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of Russia; Build. 1, 2/1 Barrikadnaya St., Moscow 125993, Russia
Contacts:
Timur Teymurazovich Valiev timurvaliev@mail.ru
Background. A significant advancement in the treatment of high-grade aggressive non-Hodgkin's lymphomas and acute lymphoblastic leukemia is the inclusion of high-dose (1000-5000 mg/m2) methotrexate in the treatment protocol. This approach has significantly increased the long-term survival rate, but it has been associated with toxicity, requiring supportive care. Factors that predict toxicity were identified, including genes involved in the metabolism (MTHFR) or transport (SLCO1B1) of methotrexate. The analysis of methotrexate metabolism has identified additional genes responsible for the elimination of this drug, allowing for more effective prevention and treatment of methotrexate-associated toxicity.
Aim. To study the genetic polymorphisms of enzymes involved in the methotrexate metabolism and associated toxicity in the treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia and non-Hodgkin's lymphomas.
Materials and methods. Data were analyzed in specialized medical databases such as PubMed, Scopus, Web of Science, Frontiers, and Google Scholar from 2001 to 2024.
Results. The main predictors of high-dose methotrexate-associated toxicity are gene polymorphisms in MTHFR, SLCO1B1, ARID5B.
Conclusion. Despite the contradictory data presented in the literature, it is important to consider the detection of polymorphisms during high-dose methotrexate treatment in order to administer timely supportive care and prevent significant toxicity.
Keywords: genetic polymorphisms, high-dose methotrexate, methotrexate toxicity, methotrexate pharmacogenetics For citation: Radzhabova G.A., Valiev T.T., Ryabukhina Yu.E. et al. Genetic polymorphisms as predictors of methotrexate
toxicity: literature review. Onkogematologiya = 10.17650/1818-8346-2024-19-2-26-33
Oncohematology 2024;19(2):26-33. (In Russ.). DOI: https://doi.org/
4
cv
cv cv
CS
4
cv
cv cv
Введение
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) является наиболее распространенным онкологическим заболеванием у детей, при котором происходит нарушение дифференцировки В- и/или Т-клеток [1]. В России только лишь за 2020 г. было зарегистрировано 1469 новых случаев ОЛЛ у детей, что составило 29,3 % всех случаев злокачественных новообразований; в мире за этот же год был диагностирован 80 491 случай острого лейкоза [2].
Результаты лечения ОЛЛ за последние десятилетия существенно улучшились, но по-прежнему зависят от возраста больного. Так, показатели выживаемости подростков и молодых взрослых с ОЛЛ ниже таковых у лиц более младшего возраста, что, по мнению S.P. Hunger и C.G. Mullighan, может быть связано с большей распространенностью генетически неблагоприятных событий, определяющих высокий риск развития рецидива ОЛЛ (транслокации t(4;11), t(9;22), гиподипло-идный набор хромосом и др.), более высокой частотой сопутствующей патологии, не позволяющей переносить высокоинтенсивную терапию. Не менее важны при проведении терапии ОЛЛ и социальные факторы, например отсутствие родительского контроля за приверженностью к терапии [3].
Тем не менее 5-летняя общая выживаемость при первичном ОЛЛ среди лиц до 18 лет в развитых странах достигла более чем 90 % [4], хотя еще 50 лет назад достижение 2-летней общей выживаемости при ОЛЛ в данной возрастной группе больных не превышало 20 % при терапевтической комбинации 6-меркаптопурина и метотрексата (МТХ) [5]. Такой высокий уровень эффективности лечения лейкозов был достигнут благодаря разработке и внедрению строгих протоколов ведущими исследова-
тельскими группами, такими как BFM, NOPHO, COG, POG, CCLG и др. [5].
В России в настоящее время ведутся многоцентровые исследования эффективности и токсичности протоколов ALL IC-BFM 2009 и ALL-MB 2015. В данных протоколах используется МТХ в различных комбинациях с другими препаратами. В протоколе ALL IC-BFM 2009 MTX применяется в высоких дозах (2000 или 5000 мг/м2), что определяется иммунофенотипом лейкемических бластных клеток и факторами прогноза. По данным S. Pavlovic и соавт., у 75 % пациентов в ходе лечения высокодозным MTX (HD-MTX) развиваются побочные эффекты, а у 1—3 % осложнения могут оказаться фатальными [6]. Такие побочные эффекты, как гепато-, дермато-, нефро- и миелотоксич-ность, а также гастроинтестинальная токсичность, объясняются недостаточной специфичностью действия MTX и длительностью проведения терапии [7]. Однако следует отметить, что не все пациенты одинаково реагируют на введение этого препарата, поэтому эффективность и токсичность МТХ могут отличаться у разных людей, что можно объяснить различиями в последовательности генов, отвечающих за метаболизм МТХ [8].
Изучение полиморфизмов генов может помочь заранее определить вероятность развития терапевтических и токсических эффектов, в основе которых лежит превращение МТХ в активные (метотрексат полиглутамат (MTX-PG)) и/или неактивные (7-ги-дроксиметотрексат) метаболиты [9].
Противоопухолевые эффекты метотрексата
Механизм действия МТХ направлен на подавление синтеза нуклеиновых кислот в опухолевой клетке за счет формирования субстратного (фолатного)
CV
CV CV
ев
CV
CV «V
дефицита. МТХ выступает как антифолатный метаболит: попадая в клетку благодаря белкам-транспортерам человеческого восстановленного фолата (RFC1 и SLC19A1), МТХ под действием фермента фолилпо-лиглутаматсинтетазы (FPGS) превращается в MTX-PG [10]. Последний образуется путем последовательного добавления молекул глутамата к гамма-карбоксильным группам фолатов и МТХ, тем самым усиливая инги-бирующий эффект на целевые ферменты [11]. Как МТХ, так и особенно MTX-PG, ингибируют фермент дигидрофолатредуктазу, который катализирует превращение дигидрофолата в тетрагидрофолат, активную форму фолиевой кислоты [12]. Кроме этого, MTX-PG дополнительно ингибирует пуриновый синтез тимидилатсинтетазы de novo, тем самым подавляя синтез ДНК и оказывая цитотоксический эффект (рис. 1) [13].
Роль генов белков-транспортеров в противоопухолевой активности и токсичности метотрексата
Белки-транспортеры МТХ (RFC1 и SLC19A1) играют решающую роль в его транспортировке в клетке, а полиморфизм RFC1 80G>A (rs1051266) представляет собой распространенный одиночный нуклеотидный полиморфизм (single nucleotide polymorphism, SNP), встречающийся в экзоне 2 гена RFC1 [14]. В результате указанного полиморфизма происходит замена гуанина на аденин в нуклеотиде 80, что, в свою очередь, приводит к замене аргинина на гистидин в белковом остатке 27, и вследствие этих изменений снижается транспорт антифолатных химиотерапевтических препаратов [15]. И здесь должен напрашиваться вывод о том, что RFC1 80G>A приводит к увеличению токсичности МТХ из-за его более медленного выведения из клетки, однако в настоящее время этот вопрос остается довольно спорным. Так, некоторые исследователи обнаружили, что этот полиморфизм не связан с усилением токсичности, а даже, наоборот, увеличивает общую и безрецидивную выживаемость при ОЛЛ [16]; другие же утверждают, что при наличии данного полиморфизма высок риск развития гепатотоксичности [17] и миелотоксичности [18]. Такие противоречивые
данные можно объяснить малой выборкой пациентов для анализа, различиями в их этническом происхождении и шкалах токсичности, используемых при анализе полученных результатов. Следовательно, включение большего числа больных в исследование и унификация научного поиска позволят получить более достоверные данные [19].
Еще одним переносчиком МТХ является полипептид 1, транспортирующий органические анионы (OATP1B1) и являющийся продуктом экспрессии гена SLCO1B1 [20]. Впервые взаимосвязь между наличием полиморфизмов SLCO1B1 и усилением токсичности МТХ установлена в работе L.R. Trevino и соавт. Полипептид 1 локализован на синусоидальной мембране гепатоцитов и опосредует захват субстратов из синусоидальной крови, что приводит к их выведению, вероятно, посредством желчеотделения, таким образом, активность полипептида 1 тесно связана с клиренсом МТХ [21]. Более того, результаты работы L.R. Trevino и соавт. подтвердились в исследованиях как in vitro [22], так и in vivo на моделях трансгенных мышей, где SLCO1B1 действительно показал себя как важный переносчик, ограничивая скорость элиминации МТХ из плазмы [23].
Полиморфизмы генов элиминации метотрексата из клетки
Не менее важным процессом в метаболизме МТХ является его выведение, которое осуществляется АТФ-связывающими транспортными белками семейства АВС (ATP-binding cassette transporters). Данные белки располагаются на цитоплазматической мембране клетки и способны выводить различные вещества с помощью энергии, получаемой при гидролизе АТФ; семейство АВС включает подсемейства, в которые, в свою очередь, входят множество видов белков [24]. Р-гли-копротеин (ABCB1) — первый белок из семейства АВС, который был описан у человека, и, пожалуй, самый известный [25]. Его также называют белком множественной лекарственной устойчивости (multidrug resistance protein 1, MDR1) [26]. Он обнаружен в энтеро-цитах (элиминирует вещества из клетки в просвет кишечника), гепатоцитах (выводит вещества в желчь),
Дезокси-уридин-дифосфат / Deoxyuridine diphosphate
Фолат (фолиевая кислота) / Folate (folic acid)
Фолатредуктаза / Folate reductase
MTX-PG
Тимидилатсинтетаза / Thymidylate synthetase
}
исло исло
Н2-фолат (дигидрофолиевая кислота) / H2-folate (dihydrofolic acid) MTX-PG | Дигидрофолатредуктаза / Dihydrofolate reductase
Н4-фолат (тетрагидрофолиевая кислота) / H4-folate (tetrahydrofolic acid)
Сериндигидроксиметилтрансфераза / Syrindihydroxymethyltransferase
Дезокси-тимидил-монофосфат / Deoxythymidine monophosphate
Рис. 1. Роль и место метотрексата в синтезе фолатов и тимидилового нуклеотида. MTX-PG — метотрексат полиглутамат Fig. 1. The role and place of methotrexate in the synthesis offolates and thymidyl nucleotide. MTX-PG — methotrexate polyglutamate
Метилентетрагидрофолиевая кислота / Methylenetetrahydrofolic acid
клетках проксимальных почечных канальцев (активная секреция в мочу) и эндотелиоцитах гематоэнцефали-ческого, гематоовариального, гематоплацентарного и гематотестикулярного барьеров [27], т. е. играет важную роль в метаболизме лекарственных препаратов, в том числе МТХ. В гене ABCB1 человека выявлено более 50 генетических мутаций [28], наиболее частые из которых - C3435T и G2677T/A [29, 30]. Еще в 2009 г. N.V. Karathanasis и соавт. сделали вывод о том, что полиморфизмы гена ABCB1, особенно 3435C>T и 2677G>T, приводят к снижению уровня экспрессии Р-гликопротеина в нормальных тканях, что может вызвать повышение концентрации МТХ в плазме [31]. К такому же выводу пришли B. Faganel Kotnik и соавт.: генетические мутации ABCB1, особенно C3435T, приводят к изменению чувствительности лейкемических клеток к МТХ, что влияет на токсичность и эффективность лечения ОЛЛ [32]. В 2015 г. было проведено исследование, включившее 178 больных ОЛЛ, у которых анализировались полиморфизмы АВСВ1. Оказалось, что концентрация МТХ на 24-й час от начала введения препарата при проведении его лекарственного мониторинга в сыворотке крови у пациентов с генотипами ТТ и ТА на 2677G >T/A была выше, чем у носителей других генотипов (p <0,05). Также 24-часовая концентрация MTX у пациентов с генотипами TT и CT на 3435C>T была статистически значимо выше, чем у носителей генотипов CC (p <0,05). Дополнительно было установлено, что полиморфизмы ABCB1 ассоциированы с повышенным риском гепатотоксичности и инфекционных осложнений [33].
Полиморфизмы генов белков-ферментов, участвующих в метаболизме метотрексата
После того как МТХ попадает в клетку, под действием FPGS образуется MTX-PG. Эта реакция обратима: с помощью фермента гамма-глутамилгидролазы (GGH) MTX-PG снова превращается в MTX [34]. У больных, получающих МТХ по поводу ревматоидного артрита, ученые обнаружили, что при наличии полиморфизма в гене FPGS (rs1544105 G>A) наблюдается плохой ответ на терапию МТХ [35, 36], а S.G. Liu и соавт. это подтвердили: у пациентов с наличием полиморфизма в данном гене оказался более низкий уровень FPGS в клетке [37]. Уже через год S. Wang и соавт. изучили корреляцию генетических полиморфизмов FPGS, GGH, метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) с уровнями MTX в сыворотке крови у 91 ребенка с ОЛЛ. Было показано, что уровень МТХ в сыворотке крови выше у носителей полиморфизмов FPGS (rs1544105 G>A), GGH (rs3758149 C>T) и MTHFR (rs1801133 С>Т), что еще раз указывает на важность фармакогенетических исследований для прогнозирования токсичности МТХ и своевременного назначения/коррекции сопроводительной терапии [38].
Дигидрофолатредуктаза (DHFR) — ключевой фермент в метаболизме фолиевой кислоты, восстанавли-
вающий дигидрофолат в тетрагидрофолат (см. рис. 1), и основная «точка приложения» МТХ и MTX-PG [39]. Как и в других работах, исследователи пытались найти взаимосвязь между полиморфизмами этого фермента и токсичностью МТХ, но результаты оказались весьма противоречивыми. Генотипирование DHFR 829C>T, проведенное у 105 детей с ОЛЛ, не выявило прямой связи с токсичностью МТХ, но показало ассоциацию полиморфизма GGH 401C>T с миелотоксичностью при терапии HD-MTX, которая проявляется тяжелой лейкопенией и тромбоцитопенией [40]. В 2009 г. также была обнаружена взаимосвязь между делецией в 19-й паре нуклеотидов в гене фермента DHFR и гепатотоксич-ностью при терапии ОЛЛ у взрослых [41], однако в работе F. Ceppi и соавт. корреляция полиморфизмов DHFR (SNPs A-680C, A-317G и C-35T) с показателями бессобытийной выживаемости больных ОЛЛ, а также с токсичностью проводимой терапии не установлена [42].
Тимидилатсинтетаза (TYMS) — важный фермент в синтезе тимидилового нуклеотида и цикле метаболизма фолиевой кислоты. Активность TYMS подавляется MTX-PG (см. рис. 1). Наиболее известным полиморфизмом на сегодняшний день является ТSER 2R/3R (rs45445694), представленный вариациями числа тан-демных повторов 28-нуклеотидной последовательности (CCGCGCCACTTGGCCTGCCTCCGTCCCG) в эн-хансере 5'-нетранслируемой области гена TYMS (Thy-midylate Synthase Enhancer Repeat), TYMS 6bp del/ins (rs34489327), делецией/инсерцией 6 пар оснований (TTAAAG) в 1494-нуклеотидной последовательности З'-нетранслируемой области гена TYMS [43] и заменой нуклеотида 12 G>C в повторах аллеля 3R (3RG-3RC) [44]. Метаанализ, проведенный в 2018 г. N. Oosterom и соавт., не обнаружил значимой корреляции развития мукозита полости рта, индуцированного МТХ, с полиморфизмами TYMS 6bp del / ins и ТSER 2R/3R. В данном исследовании была выявлена взаимосвязь между низкой экспрессией TYMS и развитием муко-зита, но статистическая значимость не получена [45]. М. Cwiklinska и соавт. сообщили о повышенном эме-тогенном риске у лиц с генотипом 2R/3R гена TYMS, а также риске рвоты и гепатотоксичности у лиц с гомозиготным аллелем 3R [17]. Однако результаты данного исследования оказались противоречивыми, поскольку отмеченная гепатотоксичность скорее была связана с полиморфизмами SLC19A1 80G>A и MTHFR 677C>T, чем только лишь с одним полиморфизмом гена TYMS.
Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) — фермент, который превращает 5,10-CH2-THF, необходимый для синтеза пуринов и тимидилового нукле-отида, в 5-CH-THF, используемый для синтеза белка и метилирования нуклеиновых кислот (рис. 2); при этом структурные или функциональные изменения в MTHFR могут повлечь за собой выраженное повреждение клеток или даже их гибель [46]. Для гена MTHFR описано множество полиморфизмов, но наиболее изученными являются C677T и A1298C, которые приводят
4 CV
CV CV
CS
4 CV
CV CV
4 CV
CV CV
CS
4 CV
CV «V
к снижению стабильности и функции фермента MTHFR, тем самым влияя на метаболизм МТХ [47]. В 2012 г. E. Lopez-Lopez и соавт. провели систематический обзор и метаанализ 24 исследований. В них изучались SNP MTHFR и токсичность, связанная с МТХ, у педиатрических пациентов с ОЛЛ. Авторы отметили, что прямой зависимости между наличием полиморфизма С677Т и повышением уровня МТХ в плазме, увеличением частоты развития мукозитов и гепатоток-сичности, а также миелотоксичности нет [48].
При анализе влияния полиморфизма А1298С гена MTHFR на показатели токсичности МТХ прямая корреляционная связь не установлена, но был отмечен умеренный защитный эффект в отношении миелотоксичности [48]. Полиморфизм А1298С приводит к замене глутамата на аланин, что, в свою очередь, запускает цепь реакций: снижение активности MTHFR ^ увеличение количества субстратов TYMS ^ активация синтеза ДНК ^ снижение развития побочных эффектов [49].
Спустя 10 лет Y Tan и соавт. также изучили этот вопрос, исследовав генотипы 271 больного ОЛЛ, получающего терапию HD-MTX, и подтвердили некоторые выводы, сделанные E. Lopez-Lopez и соавт. [48]: полиморфизмы гена MTHFR C677T и A1298C не коррелируют с концентрацией МТХ в сыворотке крови через 48 ч от начала введения препарата (p >0,05); не отмечено повышения частоты случаев гепато- и га-строинтестинальной токсичности у детей с гетерозиготной мутацией (AC)+CC MTHFR A1298C [47]. Относительно полиморфизма C677T Y. Tan и соавт. пришли к выводу, что риск гепатотоксичности (отношение шансов (ОШ) 1,656; 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,179-2,324;p <0,05) и мукозитов (ОШ 1,508; 95 % Ди 1,042-2,183; p <0,05) был в 1,6 и 1,5 раза выше для гетерозиготного мутантного (CT) и гомозиготного му-тантного (TT) типа, чем для «дикого» (CC). У детей группы низкого риска ОЛЛ риск гепатотоксичности был выше в 6 раз (ОШ 6,067; 95 % ДИ 1,183-31,102;
p <0,05) для гомозигот и почти в 0,5 раза (ОШ 0,498; 95 % ДИ 0,251-0,989; p <0,05) для гетерозигот, чем у носителей «дикого» типа. Кроме этого, риск повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта был почти в 2 раза выше у детей группы высокого риска с генотипом CT+TT, чем у детей с «диким» генотипом (ОШ 1,906; 95 % ДИ 1,033-3,518;p <0,05) [47]. Похожие выводы сделали M. Zhao и соавт. в 2016 г. [50] и J. Han и соавт. в 2021 г. [51]: MTHFR C677T положительно коррелировал с риском развития тяжелой гепато-, миелотоксичности и токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта. Кроме связи с токсичностью R.P. Ojha и соавт. выявили корреляцию наличия полиморфизма MTHFR C677T с увеличением риска летального исхода по сравнению с пациентами, у которых был «дикий» тип этого гена [52]. Таким образом, если дальнейшие исследования выявят убедительные доказательства взаимосвязи между MTHFR C677T и летальным исходом при ОЛЛ, генотипирование MTHFR 677при постановке диагноза может дополнить существующие факторы риска и индивидуализировать терапию.
Полиморфизмы гена ARID5B
Ген ARID5B кодирует последовательность аминокислот, богатых адениловыми и тимидиловыми нук-леотидами в интерактивном домене белка 5 В (ARID), который играет важную роль в росте клеток и диффе-ренцировке предшественников B-лимфоцитов [53]. H. Xu и соавт. обнаружили, что снижение уровня ARID5B приводит к ингибированию пролиферации клеток, остановке клеточного цикла и устойчивости к действию антиметаболитов (6-меркаптопурина и МТХ) [54]. В исследовании 2014 г. SNP гена ARID5B (rs4948502, rs4948496 и rs4948487) показана значимая ассоциация с уровнем МТХ в сыворотке крови (у пациентов, получавших МТХ в дозе 2000 мг/м2) и его метаболита, 7-ОН-МТХ, а также с развитием гипопро-теинемии [55, 56].
THF
Гомоцистеин / Homocysteine
МетилТ-IF / MethylTHF
MTR
Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR)/ Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR)
SHMT1
МетиленТ-F / MethyleneTHF
jS
MTRR
Метионин / Methionine
МетенилТ-F / MethenylTHF
THF
ФормилТ-F / FormylTHF
}
в / Pri
Синтез белков / Protein synthesis
Рис. 2. Метаболизм тетрагидрофолата (THF). MTR — метионинсинтетаза; MTRR — метионинсинтазаредуктаза; MTHFD1 — метилтетра-гидрофолатдегидрогеназа; SHMT1 — серингидроксиметилтрансфераза
Fig. 2. Metabolism of tetrahydrofolate (THF). MTR — methionine synthetase; MTRR — methionine synthase reductase; MTHFD1 — methyltetrahydrofolate dehydrogenase; SHMT1 — serine hydroxymethyltransferase
Заключение
Оценка генетических полиморфизмов при лечении ОЛЛ и неходжкинских лимфом весьма важна и перспективна, поскольку позволяет своевременно прогнозировать и эффективно лечить побочные эффекты, возникающие в ходе терапии HD-MTX. Изучение распространенности генетических полиморфизмов белков-транспортеров МТХ, белков, участвующих в метаболизме МТХ, в рамках российской популяции больных позволит существенным образом индивидуализировать терапию. Особое внимание следует уделить полиморфизмам генов MTHFR, SLCO1B1, ARID5B, которые име-
ют основное значение в метаболизме МТХ, определяют его токсичность и эффективность. Тем более, что в мировой клинической онкогематологии подобные примеры уже есть: протокол PG4KDS разработан для лечения ОЛЛ у детей в St. Jude Children's Research Hospital (США) и предполагает изучение полиморфизмов 4 генов (TPMT, CYP2D6, SLCO1B1 и CYP2C19), убедительно ассоциированных с метаболизмом 12 лекарственных препаратов. Получаемые в ходе анализа данные позволяют индивидуализировать дозу лекарственного препарата, что способствует повышению эффективности лечения и снижению токсичности [57].
4 CV
CV CV
CS
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Rocha J.M., Xavier S.G., de Lima Souza M.E. et al. Current strategies for the detection of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. Mediterr J Hematol Infect Dis 2016;8(1):e2016024. DOI: 10.4084/MJHID.2016.024
2. World Health Organization (WHO). International Agency for Research on Cancer 2023. GLOBOCAN 2020: Estimated number of new cases and deaths in 2020, World, both sexes, ages 0—19. Available at: https://gco.iarc.fr.
3. Hunger S.P., Mullighan C.G. Acute lymphoblastic leukemia in children. N Engl J Med 2015;373(16):1541-52.
DOI: 10.1056/nejmra1400972
4. Pui C.H., Evans W.E. A 50-year journey to cure childhood acute lymphoblastic leukemia. Semin Hematol 2013;50(3):185-96. DOI: 10.1053/j.seminhematol.2013.06.007
5. Frei E., Freireich E.J., Gehan E. et al. Studies of sequential and combination antimetabolite therapy in acute leukemia: 6-mercaptopurine and methotrexate. Blood 1961;18(4):431—54.
6. Pavlovic S., Kotur N., Stankovic B. et al. Pharmacogenomic and pharmacotranscriptomic profiling of childhood acute lymphoblastic leukemia: Paving the way to personalized treatment. Genes 2019;10(3):E191. DOI: 10.3390/genes10030191
7. Gervasini G., Vagace J.M. Impact of genetic polymorphisms on chemotherapy toxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia. Front Genet 2012;3:249. DOI: 10.3389/fgene.2012.00249
8. Moriyama T., Relling M.V., Yang J.J. Inherited genetic variation in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2015;125(26):3988-995. DOI: 10.1182/ blood-2014-12-580001
9. Кулева С.А., Иванова С.В., Новик А.В. и др. Использование активных методов детоксикации при замедленной элиминации МТХ после высокодозной инфузии
у ребенка с остеогенной саркомой: клиническое
наблюдение. Российский журнал детской гематологии
и онкологии 2017;4(3)58—63.
DOI: 10.17650/2311-1267-2017-4-3-58-63
Kuleva S.A., Ivanova S.V., Novik A.V. et al. The use of active
detoxification for delayed MTX elimination after high-dose infusion
in a child with osteogenic sarcoma: a clinical case. Rossiyskiy
zhurnal detskoy gematologii i onkologii = Russian Journal
of Pediatric Hematology and Oncology 2017;4(3)58-63. (In Russ.).
DOI: 10.17650/2311-1267-2017-4-3-58-63
10. Mikkelsen T.S., Thorn C.F., Yang J.J. et al. PharmGKB summary: methotrexate pathway. Pharmacogenet Genomics 2011;21(10): 679-86. DOI: 10.1097/FPC.0b013e328343dd93
11. Yang L., Wu H., Gelder T.V. et al. SLCO1B1 rs4149056 genetic polymorphism predicting methotrexate toxicity in Chinese patients with non-Hodgkin lymphoma. Pharmacogenomics 2017;18(17):1557-62. DOI: 10.2217/pgs-2017-0110
12. Singh R.K., van Haandel L., Kiptoo P. et al. Methotrexate disposition, anti-folate activity and efficacy in the collagen-induced
arthritis mouse model. Eur J Pharmacol 2019;853:264-74. DOI: 10.1016/j.ejphar.2019.03.052
13. Tukukino C., Wallerstedt S.M. Drug information centre queries and responses about drug interactions over 10 years — a descriptive analysis. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2020;126(1):65—74.
DOI: 10.1111/bcpt.13294
14. He H.R., Liu P., He G.H. et al. Association between reduced folate carrier G80A polymorphism and methotrexate toxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia: A meta-analysis. Leuk Lymphoma 2014;55(12):2793—800. DOI: 10.3109/10428194.2014.898761
15. Gomez-Gomez Y., Organista-Nava J., Villanueva-Flores F. et al. Association between the 5, 10-MTHFR 677C>T and RFC1 80G>A polymorphisms and acute lymphoblastic leukemia. Arch Med Res 2019;50(4):175—80. DOI: 10.1016/j.arcmed.2019.07.010
16. Chiusolo P., Giammarco S., Bellesi S. et al. The role of MTHFR and RFC1 polymorphisms on toxicity and outcome of adult patients with hematological malignancies treated with high-dose methotrexate followed by leucovorin rescue. Cancer Chemother. Pharmacol 2012;69(3):691—6. DOI: 10.1007/s00280-011-1751-4
17. Cwiklinska M., Czogala M., Kwiecinska K. et al. Polymorphisms of SLC19A1 80G>A, MTHFR 677C>T, and tandem TS repeats influence pharmacokinetics, acute liver toxicity, and vomiting
in children with acute lymphoblastic leukemia treated with high doses of methotrexate. Front Pediatr 2020;8:307. DOI: 10.3389/fped.2020.00307
18. Gregers J., Christensen I.J., Dalhoff K. et al. The association of reduced folate carrier 80G>A polymorphism to outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia interacts with chromosome 21 copy number. Blood 2010;115:4671—7. DOI: 10.1182/blood-2010-01-256958
19. Rudin S., Marable M., Huang R.S. The promise
of pharmacogenomics in reducing toxicity during acute lymphoblastic leukemia maintenance treatment. Genomics Proteomics Bioinformatics 2017;15(2):82—93. DOI: 10.1016/j.gpb.2016.11.003
20. Ferrari M., Guasti L., Maresca A. et al. Association between statin-induced creatine kinase elevation and genetic polymorphisms
in SLCO1B1, ABCB1 and ABCG2. Eur J Clin Pharmacol 2014;70(5):539—47. DOI: 10.1007/s00228-014-1661-6
21. Treviño L.R., Shimasaki N., Yang W. et al. Germline genetic variation in anorganic anion transporter polypeptide associated with methotrexate pharmacokinetics and clinical effects. J Clin Oncol 2009;27(35):5972—8. DOI: 10.1200/JCO.2008.20.4156
22. Tirona R.G., Leake B.F., Merino G. et al. Polymorphisms in OATP-C: identification of multiple allelic variants associated with altered transport activity among European- and African-Americans. J Biol Chem 2001;276(38):35669—75. DOI: 10.1074/jbc.M103792200
23. Van de Steeg E., van der Kruijssen C.M., Wagenaar E. et al. Methotrexate pharmacokinetics in transgenic mice with liver-
4
cv
cv cv
4 CV
CV CV
ев
4 CV
CV
ev
specific expression of human organic anion-transporting polypeptide 1B1 (SLCO1B1). Drug Metab Dispos 2009;37(2): 277-81. DOI: 10.1124/dmd.108.024315
24. Смирнов Л.П. АТФ-связывающие транспортные белки семейства ABC (ATP-binding cassette transporters, ABC). Номенклатура, структура, молекулярное разнообразие, функция, участие в функционировании системы биотрансформации ксенобиотиков. Труды Карельского научного центра РАН 2020;(3):5-19. Smirnov L.P. ATP-binding transport proteins of the ABC family (ATP-binding cassette transporters, ABC). Nomenclature, structure, molecular diversity, function, participation in the functioning of the xenobiotic biotransformation system. Trudy Karelskogo nauchnogo tsentra RAN = Transactions of Karelian Research Centre of Russian Academy of Sciences 2020;(3):5-19. (In Russ.).
25. Juliano R.L., Ling V. A surface glycoprotein modulating drug permeability in Chinese hamster ovary cell mutants. Biochim Biophys Acta 1976;455(1):152-62.
DOI: 10.1016/0005-2736(76)90160-7
26. Ni L.N., Li J.Y., Miao K.R. et al. Multidrug resistance gene (MDR1) polymorphisms correlate with imatinib response in chronic myeloid leukemia. Med Oncol 2011;28(1):265-9. DOI: 10.1007/s12032-010-9456-9
27. Клиническая фармакология для педиатров: учебник. Под ред. Е.В. Ших, В.Н. Дроздова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021. 1008 с. Clinical pharmacology for pediatricians: textbook. Eds.: E.V. Shikh, V.N. Drozdova. Moscow: GEOTAR-Media, 2021. 1008 р.
(In Russ.).
28. Kimchi-Sarfaty C., Oh J.M., Kim I.W. et al. A "silent" polymorphism in the MDR1 gene changes substrate specificity. Science 2007;315(5811):525-8. DOI: 10.1126/science.1135308
29. Sheng X., Zhang L., Tong N. et al. MDR1 C3435T polymorphism and cancer risk: a meta-analysis based on 39 case-control studies. Mol Biol Rep 2012;39(7):7237-49.
DOI: 10.1007/s11033-012-1554-7
30. Wang J., Wang B., Bi J. et al. MDR1 gene C3435T polymorphism and cancer risk: a meta-analysis of 34 case-control studies.
J Cancer Res Clin Oncol 2012;138(6):979-8. DOI: 10.1007/s00432-012-1171-9
31. Karathanasis N.V., Choumerianou D.M., Kalmanti M. Gene polymorphisms in childhood ALL. Pediatr Blood Cancer 2009;52(3):318-23. DOI: 10.1002/pbc.21825
32. Faganel Kotnik B., Grabnar I., Bohanec Grabar P. et al. Association of genetic polymorphism in the folate metabolic pathway with methotrexate pharmacokinetics and toxicity in childhood acute lymphoblastic leukaemia and malignant lymphoma.
Eur J Clin Pharmacol 2011;67(10):993-1006. DOI: 10.1007/s00228-011-1046-z
33. Ma C.X., Sun Y.H., Wang H.Y. ABCB1 polymorphisms correlate with susceptibility to adult acute leukemia and response to highdose methotrexate. Tumor Biol 2015;36:7599-606.
DOI: 10.1007/s13277-015-3403-5
34. Van der Straaten R.J., Wessels J.A., De Vries-Bouwstra J.K. et al. Exploratory analysis of four polymor- phisms in human GGH
and FPGS genes and their effect in methotrexate-treated rheumatoid arthritis patients. Pharmacogenomics 2007;8(2):141-50. DOI: 10.2217/14622416.8.2.141
35. Sharma S., Das M., Kumar A. et al. Interaction of genes from influx-metabolism-efflux pathway and their influence
on methotrexate efficacy in rheumatoid arthritis patients among Indians. Pharmacogenet Genomics 2008;18(12):1041-9. DOI: 10.1097/fpc.0b013e328311a8fd
36. Sharma S., Das M., Kumar A. et al. Purine biosynthetic pathway genes and methotrexate response in rheumatoid arthritis patients among north Indians. Pharmacogenet Genomics 2009;19(10): 823-8. DOI: 10.1097/fpc.0b013e328331b53e
37. Liu S.G., Gao C., Zhang R.D. et al. FPGS rs1544105 polymorphism is associated with treatment outcome in pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell Int 2013;29(13):107. DOI: 10.1186/1475-2867-13-107
38. Wang S.M., Sun L.L., Zeng W.X. et al. Influence of genetic polymorphisms of FPGS, GGH, and MTHFR on serum methotrexate levels in Chinese children with acute lymphoblastic leukemia. Cancer Chemother Pharmacol 2014;74(2):283-9. DOI: 10.1007/s00280-014-2507-8
39. Jekic B., Vejnovic D., Milic V. et al. Association of 63/91 length polymorphism in the DHFR gene major promoter with toxicity of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Pharmacogenomics 2016;17(15):1687-91.
DOI: 10.2217/pgs-2016-0090
40. Koomdee N., Hongeng S., Apibal S., Pakakasama S. Association between polymorphisms of dihydrofolate reductase and gamma glutamyl hydrolase genes and toxicity of high dose methotrexate in children with acute lymphoblastic leukemia. Asian Pac J Cancer Prev 2012;13(7):3461-4. DOI: 10.7314/apjcp.2012.13.7.3461
41. Ongaro A., De Mattei M., Della Porta M.G. et al. Gene polymorphisms in folate metabolizing enzymes in adult acute lymphoblastic leukemia: effects on methotrexate-related toxicity and survival. Haematologica 2009;94(10):1391-8.
DOI: 10.3324/haematol.2009.008326
42. Ceppi F., Gagné V., Douyon L. et al. DNA variants in DHFR gene and response to treatment in children with childhood B ALL: revisited in AIEOP-BFM protocol. Pharmacogenomics 2018;19(2):105-12. DOI: 10.2217/pgs-2017-0153
43. Девальд И.В., Ходус Е.А., Хромова Е.Б. и др. Аллельные полиморфизмы гена тимидилатсинтазы и их гаплотипы как предикторы ответа на метотрексат у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология 2019;57(2):149-53. DOI: 10.14412/1995-4484-2019-149-53 Devald I.V., Khodus E.A., Khromova E.B. et al. Allelic polymorphisms of thymidylate synthase gene and their haplotypes as predictors of the therapeutic response to methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice 2019;57(2):149-53. (In Russ.). DOI: 10.14412/1995-4484-2019-149-53
44. Chen Y., Shen Z. Gene polymorphisms in the folate metabolism and their association with MTX-related adverse events in the treatment of ALL. Tumor Biol 2015;36(7):4913-21.
DOI: 10.1007/s13277-015-3602-0
45. Oosterom N., Berrevoets M., den Hoed M.A.H. et al. The role
of genetic polymorphisms in the thymidylate synthase (TYMS) gene in methotrexate-induced oral mucositis in children with acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenet Genomics 2018;28(10):223-9. DOI: 10.1097/FPC.0000000000000352
46. Kodidela S., Suresh Chandra P., Dubashi B. Pharmacogenetics of methotrexate in acute lymphoblastic leukaemia: why still
at the bench level? Eur J Clin Pharmacol 2014;70:253-60. DOI: 10.1007/s00228-013-1623-4
47. Tan Y., Kong Q., Li X. et al. Relationship between methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms and methotrexate drug metabolism and toxicity. Transl Pediatr 2023;12(1):31-45. DOI: 10.21037/tp-22-671
48. Lopez-Lopez E., Martin-Guerrero I., Ballesteros J., Garcia-Orad A. A systematic review and meta-analysis of MTHFR polymorphisms in methotrexate toxicity prediction in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenomics J 2012;13(6):498-506.
DOI: 10.1038/tpj.2012.44
49. Huang L., Tissing W.J., de Jonge R. et al. Polymorphisms in folate-related genes: association with side effects of high-dose metho-trexate in childhood acute lymphoblastic leukemia.
Leukemia 2008;22(9):1798-800. DOI: 10.1038/leu.2008.66
50. Zhao M., Liang L., Ji L. et al. MTHFR gene polymorphisms and methotrexate toxicity in adult patients with hematological malignancies: a meta-analysis. Pharmacogenomics 2016;17(9):1005-17. DOI: 10.2217/pgs-2016-0004
51. Han J., Liu L., Meng L. et al. Effect of polymorphisms of ABCB1 and MTHFR on methotrexate-related toxicities in adults with hematological malignancies. Front Oncol 2021;11:759805. DOI: 10.3389/fonc.2021.759805
52. Ojha R.P., Gurney J.G. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T and overall survival in pediatric acute lymphoblastic leukemia: a systematic review.
Leuk Lymphoma 2014;55(1):67-73. DOI: 10.3109/10428194.2013.792336
53. Zhao X., Qian M., Goodings C. et al. Molecular mechanisms
of ARID5B-mediated genetic susceptibility to acute lymphoblastic leukemia. J Natl Cancer Inst 2022;114(9):1287-95. DOI: 10.1093/jnci/djac101
54. Xu H., Zhao X., Bhojwani D. et al. ARID5B influences antimetabolite drug sensitivity and prognosis of acute lymphoblastic leukemia. Clin Cancer Res 2020;26(1):256-64.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0190
55. Csordas K., Lautner-Csorba O., Semsei A.F. et al. Associations of novel genetic variations in the folate-related and ARID5B genes with the pharmacokinetics and toxicity of high-dose methotrexate in paediatric acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 2014;166(3):410-20. DOI: 10.1111/bjh.12886
56. Zhang L.F., Ma Y., Li L. et al. Correlation between ARID5B gene SNP and MTX resistance in children with ALL. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi 2023;31(2):333-7.
DOI: 10.19746/j.cnki.issn.1009-2137.2023.02.004
57. Hoffman J.M., Haidar C.E., Wilkinson M.R. et al. PG4KDS: a model for the clinical implementation of pre-emptive pharmacogenetics. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2014;166C(1):45-55. DOI: 10.1002/ajmg.c.31391
4
cv
cv cv
ев
Вклад авторов
Г.А. Раджабова, Т.Т. Валиев, Ю.Е. Рябухина, М.И. Савельева, Ш.П. Абдуллаев, О.Д. Гурьева, П.А. Зейналова: подбор источников литературы по теме статьи, анализ научных данных, предоставление иллюстративного материала, написание текста статьи, редактирование, окончательное одобрение текста статьи.
Все авторы внесли равнозначный вклад в подготовку статьи. Authors' contributions
G.A. Radzhabova, T.T. Valiev, Yu.E. Ryabukhina, M.I. Savelyeva, Sh.P. Abdullaev, O.D. Gurieva, P.A. Zeynalova: selecting literature sources on the article topic, analyzing scientific data, creating illustrations, article writing, editing, final article approval. All the authors equally participated in writing the article.
ORcID авторов / ORcID of authors
Г.А. Раджабова / G.A. Radzhabova: https://orcid.org/0009-0008-8297-3629 Т.Т. Валиев / Т.Т. Valiev: https://orcid.org/0000-0002-1469-2365 Ю.Е. Рябухина / Yu.E. Ryabukhina: https://orcid.org/0000-0001-8443-8816 М.И. Савельева / M.I. Savelyeva: https://orcid.org/0000-0002-2373-2250 Ш.П. Абдуллаев / Sh.P. Abdullaev: https://orcid.org/0000-0001-9001-1499 О.Д. Гурьева / O.D. Gurieva: https://orcid.org/0000-0002-0050-0721 П.А. Зейналова / P.A. Zeynalova: https://orcid.org/0000-0003-1564-424X
4
cv
cv cv
конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Funding. The work was performed without external funding.
Статья поступила: 13.01.2024. Принята к публикации: 26.02.2024. Article submitted: 13.01.2024. Accepted for publication: 26.02.2024.
