CC BY
69
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ АССОЦИАЦИИ МЕЖДУ ТИМОМЕГАЛИЕЙ И СЕМЕЙНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ОПУХОЛЕВОГО, АУТОИММУННОГО И АЛЛЕРГИЧЕСКОГО ХАРАКТЕРА
М.М. АЗОВА, О.Б. ГИГАНИ, 0.0. ГИГАНИ, A.B. ИТКЕС
Кафедра биологии и общей генетики РУДН. Москва, 117198, ул. Миклухо-Маклая, д. 8.
Медицинский факультет Л.Г. КУЗЬМЕНКО Кафедра детских болезней РУДН. Москва, 117198, ул. Миклухо-Маклая, д 8.
Медицинский факультет A.B. СМИРЯЕВ Кафедра генетики МСХА им. К.А. Тимирязева. Москва, 127550, ул. Прянишникова, д. 37
Состояние и функционирование тимуса определяют выраженность иммунных реакций организма, частоту и тяжесть заболеваний, а также резистентность к терапии. Нами были исследованы описания состояния здоровья членов 410 семей, разделенных на три группы: I группа - семьи детей с тимомегалией, II группа -семьи детей с аллергическими заболеваниями и III группа - контрольная - семьи практически здоровых детей. Было выявлено, что в семьях детей с тимомегалией частота встречаемости опухолей, аутоиммунных и эндокринных заболеваний, ревматизма, бронхиальной астмы и нервных болезней значимо выше, чем в семьях здоровых детей. Наличие в семьях указанных заболеваний можно рассматривать в качестве вероятного фактора риска формирования тимомегалии у ребенка. Учитывая полученные результаты и имеющиеся в литературе данные, можно предполагать наличие ассоциированной предрасположенности к тимомегалии и перечисленным заболеваниям, не исключая при этом гетерогенности генетических факторов, существенных для развития тимомегалии.
Ключевые слова: тимомегалия. опухолевые, аутоиммунные и аллергические заболевания, ассоциированная предрасположенность.
Выраженность иммунных реакций организма и возникновение аутоиммунных заболеваний зависят от состояния и функционирования тимуса. При тимомегалии вследствие сопровождающих ее эндокринных нарушений и дефицита Т-системы иммунитета, особенностью которого является сочетание повышенной пролиферативной активности Т-лимфоцитов с их недостаточным созреванием в условиях дефицита тимических гормонов, наблюдается дисфункциональное состояние как иммунной, так и эндокринной системы. Так, у детей, имеющих увеличенную вилочковую железу, неоднократно фиксировалась повышенная чувствительность (вплоть до наступления внезапной смерти) к различным неблагоприятным внешним воздействиям, в том числе стрессовым факторам. Существует мнение, что внезапная смерть детей с тимомегалией связана с имеющейся у них тимусно-надпочечниковой недостаточностью [7]. Врожденная тимомегалия представляет собой один из вариантов врожденного гипоталамического синдрома с вторичной гипофункцией надпочечников, другими эндокринными нарушениями и первичным иммунным дефицитом. Реже она является следствием врожденного первичного гипо-кортицизма 12, 3, 6, 8]. Исследование иммунного статуса детей с тимомегалией в возрастной динамике выявило существенные отклонения от нормы преимущественно в тимус-зависимой системе иммунитета, которая характеризовалась незрелостью иммунных реакций и дисфункциональным состоянием иммунорегуляторных механизмов [9]. Общая недостаточность тимусзависимого иммунитета обусловливает высокую частоту и тяжесть заболеваний, а также резистентиость к терапии. Это может быть проявлением первичной функциональной недостаточности вилочковой железы [2, 5, 6, 9].
Согласно литературным данным [5, 9], у родственников детей с увеличенной вилочковой железой чаще наблюдались пороки сердца, ревматизм, онколог ические заболевания, туберкулез, хронические заболевания почек. По отягощенности злокачественными новообразованиями семьи детей с тимомегалией конкурируют только с семьями детей с острым лимфоидным лейкозом, а по частоте встречаемости эндокринных заболеваний -с семьями детей с сахарным диабетом. Кроме того, в семьях детей с тимомегалией отме-
чается ряд аутоиммунных заболеваний таких, как системная красная волчанка, гломеру-лонефрит, рассеянный склероз, аутоиммунный тиреоидит. Несмотря на интерес, проявляемый к проблеме, и полученные в последние годы новые сведения по данному вопросу, сущность патологии тимуса остается до конца неясной.
Учитывая все вышеизложенное, нами была поставлена задача выявить наличие наследственной предрасположенности к возникновению тимомегалии, а также возможную зависимость дефекта системы иммунного ответа от генетических факторов.
Материалы и методы исследования.
Материал для исследования составили описания состояния здоровья членов 410 семей, разделенных на три группы: I группа - 255 семей детей с тимомегалией, II группа 95 семей детей с аллергическими заболеваниями, в том числе с бронхиальной астмой и Ш группа - контрольная - 60 семей практически здоровых детей. Формирование II группы обусловлено имеющимися в литературе данными о том, что тимомегалия в анамнезе часто ассоциирована с аллергическими заболеваниями [4].
Исходными данными для статистической обработки материала являлись наличие или отсутствие следующих заболеваний в семьях: злокачественные и доброкачественные новообразования, аллергия, бронхиальная астма, аутоиммунные заболевания, ревматизм, туберкулез, инфекционно-воспалительные заболевания, эндокринные заболевания, язвенная болезнь желудка и (или) двенадцатиперстной кишки, нервные болезни, псориаз, сердечно-сосудистые заболевания, алкоголизм.
Из числа стандартных биометрических методов для оценки достоверности различий между частотами заболеваний в выборках был применен t - критерий Стьюдента. Корреляционная структура заболеваний в группах исследована с помощью кластерного анализа, где в качестве меры расстояний между заболеваниями использована величина К, которая вычислялась по формуле К = Рху/(РххРу), где Рху - доля семей, в которых встречаются заболевание X и заболевание Y; Рх - частота встречаемости заболевания X в группе; Ру - частота встречаемости заболевания Y в группе.
Вычисления выполнены на компьютере с использованием пакета статистического анализа «AGROS версия 2.08».
Результаты и обсуждение
На первом этапе работы были определены частоты встречаемости указанных заболеваний в группах (табл.1). За частоту встречаемости заболевания принималась доля семей, в которых выявлен хотя бы один случай данного заболевания.
Как видно из таблицы, частоты встречаемости ряда заболеваний значительно различались в исследованных группах. С использованием критерия Стьюдента было выявлено, что у родственников детей с тимомегалией достоверно чаще, чем во II и III группах встречаются злокачественные и доброкачественные новообразования, аутоиммунные заболевания, ревматизм и нервные болезни. При этом существенных отличий в частотах встречаемости данных заболеваний вПиШ группах нами не обнаружено. Достоверно наименьшие частоты встречаемости инфекционно-воспалительных и эндокринных заболеваний были зафиксированы в Ш группе (по сравнению с I и II группами). В семьях детей с тимомегалией частоты встречаемости указанных заболеваний превышают приблизительно в два раза соответствующие показатели III группы, тогда как во II группе являются промежуточными. Более высокая частота встречаемости аутоиммунных заболеваний в I группе может быть обусловлена возникновением в тимусе клеток иммунологически активных по отношению к собственным тканям [1]. Как показали наши расчеты, частота встречаемости аллергии значительно выше в семьях детей II группы по сравнению с I и III группами. Однако частоты встречаемости бронхиальной астмы в I и II группах были приблизительно равны, но достоверно выше, чем в III группе.
Таблица 1
Частота встречаемости заболеваний в изученных группах семей, %
Заболевания Семьи детей с тимомегалией (255 семей) Семьи детей с аллергией и (или)бронхиальной астмой (95 семей) Семьи здоровых детей (60 семей)
Опухоли 43,53 23,16 18,33
Аллергия 9,41 22,10 8,33
Астма 13,33 12,63 1,67
Аутоиммунные заболевания 8,24 1,05 1,67
Ревматизм 15,29 6,31 6,67
Туберкулез 9,02 5,26 5,00
Инфекционно- 33,73 25,26 16,67
воспалительные заболевания
Эндокринные заболевания 32,55 25,26 16,67
Язвенная болезнь желудка 11,76 12,63 11,67
и (или) двенадцатиперст-
ной кишки
Нервные болезни 14,90 2,10 0,00
Псориаз 2,35 2,10 1,67
Сердечно-сосудистые забо- 30,98 26,32 18,33
левания
Алкоголизм 16,08 8,42 6,67
При изучении частоты встречаемости злокачественных и доброкачественных новообразований в семьях детей с тимомегалией было установлено, что по линии матери данные заболевания встречались в 23,6%, по линии отца — в 13,4%, а по линии отца и матери одновременно - в 6,5% семей.
Несомненный интерес представляет факт обнаружения в I группе нескольких родословных с более чем одним случаем тимомегалии в семье. В их числе были семьи, в которых увеличение тимуса имело место как у родных, так и у двоюродных сибсов. Одна из таких родословных представлена на рис. 1. Нами наблюдался также 4-месячный ребенок с тимомегалией, рожденный от матери, имевшей в раннем детском возрасте увеличенную вилочковую железу.
При попытке установить возможный характер наследования тимомегалии была проанализирована I группа родословных на предмет частоты встречаемости данной патологии у детей разного пола. В результате было обнаружено, что увеличение тимуса достоверно чаще наблюдается у детей мужского пола (62%). Учитывая полученный результат и локализацию в X хромосоме гена врожденной гипоплазии надпочечников, которая, согласно имеющимся в литературе данным, имеет место при увеличении тимуса, можно предположить Х-сцепленный характер наследования тимомегалии.
Однако достаточно частая встречаемость увеличенного тимуса у девочек (38%) не дает нам право полностью исключить возможность аутосомного наследования. Таким образом, мы можем говорить о генетической гетерогенности при развитии тимомегалии.
В ходе исследования была сделана попытка, выяснить возможность ассоциированной предрасположенности к определенным заболеваниям. Для этого была вычислена величина К (см. «Материалы и методы исследования»). Если К>1, присутствует сопряженность между заболеваниями, при К близком к 1, совместная встречаемость заболева-
Рис.1. Родословная Миши Т., Злет: 1-опухоль мозга, 2-самоубийство, 3-сахарный диабет и ожирение, 4- ожирение, 5-психическая неуравновешенность, 6 -онкологическое заболевание, 7-тимомегалия; стрелкой указан пробанд.
ний носит случайный характер. Затем был проведен кластерный анализ с использованием величины К в качестве меры расстояния между заболеваниями (рис.2). Как видно из рисунка, группы несколько различаются структурой кластеров, что свидетельствует о том, что для каждой группы характерна своя система корреляций между заболеваниями. Так, в группе семей детей с тимомегалией четко выделяется плеяда коррелированных с опухолями заболеваний: аутоиммунные болезни, ревматизм, аллергические заболевания, бронхиальная астма и алкоголизм. Во II группе с опухолями сопряжены бронхиальная астма, эндокринные и сердечно-сосудистые заболевания, а ревматизм и аутоиммунные заболевания совместно с нервными болезнями образуют отдельный кластер. В III группе опухолевые заболевания тесно коррелированы с бронхиальной астмой, а эндокринные - с аллергией, ревматизмом и язвенной болезнью желудка и (или) двенадцатиперстной кишки.
Для подтверждения наличия корреляции между заболеваниями, частоты встречаемости которых достоверно различались в исследованных группах, все семьи были объединены, а затем разделены на две подгруппы ( А и В): А - семьи, в которых встречались злокачественные и доброкачественные новообразования, В - семьи без опухолевых заболеваний. Затем в каждой подгруппе определялась частота встречаемости остальных заболеваний (табл.2).
Аналогичный анализ был проведен в двух подгруппах семей с эндокринными заболеваниями и без них (табл.З). С использованием критерия Стьюдента было выявлено, что в семьях с опухолевыми заболеваниями достоверно чаще встречаются ревматизм и аутоиммунные болезни, а в семьях с эндокринными заболеваниями - аутоиммунные болезни, бронхиальная астма и сердечно-сосудистые заболевания (р<0,05).
Таким образом, среди полученных результатов несомненный интерес представляет наличие сопряженности между злокачественными и доброкачественными новообразованиями, аутоиммунными заболеваниями и бронхиальной астмой. Это позволяет нам говорить о возможности совместного наследования предрасположенности к этим заболеваниям и в дальнейшем искать соответствующие генетические де терминанты.
г
п 1 1 [Т Г JL
9 11 7 101 4 5 2 3 13 8 12 6
опухолевые заболевания, 2-аллергия, З-бронхиальная астма. 4-аутоиммунные заболевания, 5-ревматизм, 6-туберкулез, 7-ин фекциои но-воспалительн ы е заболевания, 8-эндокринные заболевания, 9-язвенная болезнь желудка и (или) двенадцатиперстной кишки. I О-н ер вн ы с болезни, 11-псориаз, I 2-сер деч н о-сосуди сты е заболевания, 13-ал к о гол и з м
Таблица 2.
Частота встречаемости заболеваний в изученных подгруппах семей, %
Заболевания Семьи с опухолевыми заболеваниями (144 семьи) Семьи без опухолевых заболеваний (266 семей)
Аллергия 15,97 10,15
Астма 15,28 9,40
Аутоиммунные заболевания 11,11 2,63
Ревматизм 18,75 8,27
Туберкулез 9,03 6,77
Инфекционно-воспалительные забо- 34,03 26,69
левания
Эндокринные 34,03 25,56
заболевания
Язвенная болезнь 10,42 12,78
желудка и(или)
двенадцатиперстной кишки
Нервные болезни 9,42 9,77
Псориаз 2,08 2,26
Сердечно-сосудистые заболевания -> Т) 25,19
Алкоголизм 15,28 11,65
Таблица 3
Частота встречаемости заболеваний в изученных подгруппах семей,%
1 Заболевания Семьи с эндокринными заболеваниями (117 семей) Семьи без эндокринных Заболеваний (293 семьи)
Опухоли 41,88 32,42
Аллергия 14,53 11,26
Астма 17,09 9,22
Аутоиммунные заболевания 11,11 3,41
Ревматизм 9,40 12,97
Туберкулез 5,13 8,53
Инфекционно-воспалительные заболева- 34,19 27,30
ния
Язвенная болезнь желудка и (или) 11,97 11,95
двенадцатиперстной кишки
Нервные болезни 7,69 10,58
Псориаз 1,71 2,39
Сердечно-сосудистые заболевания 35,90 24,91
Алкоголизм 13,68 12,63
Выводы
1. В семьях детей с тимомегалией частота встречаемости опухолей, аутоиммунных и эндокринных заболеваний, ревматизма, бронхиальной астмы и нервных болезней значимо выше, чем в семьях здоровых детей.
2. Наличие в семьях таких заболеваний, как опухоли, аутоиммунные и эндокринные заболевания, ревматизм, бронхиальная астма, нервные болезни, можно рассматривать в качестве вероятного фактора риска формирования тимомегалии у ребенка.
3. Учитывая полученные результаты и имеющиеся в литературе данные, можно предполагать наличие ассоциированной предрасположенности к тимомегалии и указанным выше заболеваниям, не исключая при этом гетерогенности генетических факторов, существенных для развития тимомегалии.
Литература
1. Волков В.Т. Тимусзависимые «факторы риска» миастенического синдрома у больных бронхиальной астмой. // «Факторы риска» при неврол. и погранич. заболеваниях.//Том. мед. ин-т. - 1987 - Выи.2. - С.21-23.
2. Зайратянц О.В. Клинико-морфологическая характеристика врожденной и приобретенной тимомегалии, Лвтореф. дне... канд. мед. наук: (14.00.J5)// 1 Моск. мед. ин-т им. И.М. Сеченова,- М., 1987. 19с.
3. Зайратянц О.В.. Серов ВВ., Кузьменко Л.Г. Новые данные о тимомегалии как синдроме врожденного (первичного) иммунного дефицита. //Архив патологии. - 1990. - Вып.6. - С.33-39
4. Кузьменко Л.Г. Катам нез дегей с тимомегалией.//Педиатрия. - 1986. - №12. - С.31 -34.
5. Кузьменко Л.Г. 'Гимомегалия у детей первых трех лет жизни. Автореф. дие. ... д.м.н. (14.00.09 ).-М., 1988. 28с.
6. Кузьменко Л.Г.. Зайратянц О.В. Гетерогенность и полиморфизм синдрома увеличенной вилочковой железы у детей первых трех лет жизни.//Педиатрия . - 1991. -№10. -С.16-21.
7. Матковская ТВ. Синдром увеличения тимуса у детей: Учеб.-метод, пособие. - Томск, 1985. 44с.
8. Медведев И.Ю., Назаров В.Ю. Некоторые вопросы танатогенеза при синдроме внезапной смерти у детей.//Педиатрия, - 1979. - №11. - С.34-39.
9. Синдром увеличенной вилочковой железы у детей: Монография / под ред. М.И. Мартыновой, Л.Г. Кузьменко, Н А. Тюрина.-М., 1993. 201с.
GENETIC BASES OF ASSOCIATION BETWEEN THYMOMEGALY ANI) FAMILIAL TUMOR,
AUTOIMMUNE OR ATOPIC DISEASES
M.M. AZOVA, O.B. GIGANI, 0.0. GIGANI, A.V. ITKES
Department of biology and general genetics of RPFU.//7795, Moscow, M.-Maklaya si., 8.
Medical faculty L.G. KUZMENKO
Department of pediatrics of RPFU.//7/9S, Moscow, M.-Maklaya St., 8 Medical faculty
A.V. SMIRYAEV Department of genetics ofMAA. 127550, Moscow. Pryanishnikov St., 37
The condition and functioning of thymus defines expressiveness of immune response of an organism, frequency and severity of diseases, and also resistance to therapy. We had investigated members of 410 families that were into three groups: 1 group - families of children with thymomegaly, II group - families of children with atopy and III group - control - families of practically healthy children. It has been revealed, that in families of children with thymomegaly frequency of occurrence of tumors, autoimmune and endocrine diseases, rheumatism, a bronchial asthma and nervous diseases is significantly higher, than in families of healthy children. Presence in families of the specified diseases can be considered as a probable risk factor of formation thymomegaly in child. Taking into account the received results and the data available in the literature, it is possible to assume presence of the associated predisposition to thymomegaly and to the mentioned diseases, not excluding thus heterogeneity of the genetic factors essential to development thymomegaly.
Key words: thymomegaly, tumor, autoimmune and atopic diseases, associated predisposition.
