CC BY
78
#
ФИЗИОЛОГИЯ И БИОХИМИЯ ПИТАНИЯ
Для корреспонденции
Мазо Владимир Кимович - доктор биологических наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории пищевых биотехнологий и специализированных продуктов ФГБНУ «НИИ питания»
Адрес: 109240, г. Москва, Устьинский проезд, д. 2/14 Телефон: (495) 698-53-71 E-mail: mazo@ion.ru
В.К. Мазо1, А.Н. Мурашев2, Ю.С. Сидорова1, С.Н. Зорин1, А.А. Кочеткова1
Генетические модели сахарного диабета 2 типа на крысах для оценки эффективности минорных биологически активных веществ пищи
Genetic rat models of type 2 diabetes for evaluation the effectiveness of minor biologically active food substances
V.K. Mazo1, A.N. Murashev2, Yu.S. Sidorova1, S.N. Zorin1, A.A. Kochetkova1
1 ФГБНУ «НИИ питания», Москва
2 Филиал ФГБУН «Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова» РАН, Пущино, Московская область
1 Institute of Nutrition, Moscow
2 Pushchino Branch, Shemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry of Russian academy of Sciences, Pushchino, Moscow Region
Инновационным подходом к созданию нового поколения специализированных продуктов для диетотерапии сахарного диабета (СД) 2 типа может стать целенаправленное использование в их составе растительных минорных биологически активных веществ пищи с доказанным выраженным гипогликемическим, гипохолестеринемическим и антиок-сидантным действием. Клинической апробации минорных биологически активных веществ пищи растительного происхождения и их дальнейшему использованию в составе специализированных продуктов должен предшествовать этап комплексного физиолого-биохимического исследования in vivo. Вопрос о том, в какой степени полученные результаты на биомоделях можно экстраполировать на организм человека, является одновременно и важнейшим, и сложнейшим при экспериментальном моделировании с использованием лабораторных животных. Представленная статья посвящена краткому обсуждению накопленного к настоящему времени опыта экспериментального моделирования СД 2 типа с использованием в качестве лабораторных животных крыс. В обзоре рассмотрены наиболее часто используемые моногенные модели ожирения с нарушением сигнального пути лептина, когда у животных нарушается контроль насыщения, проявляются гиперфагия и последующее ожирение. Описаны полигенные модели ожирения с использованием тучных крыс, которые в большей степени приближены к СД 2 типа у человека. В статье дана характеристика модели СД 2 типа без ожирения [Spontaneously Diabetic Torii (SDT) крысы, генетически предрасположенные к непереносимости глюкозы]. Обсуждаются перспективы использования в качестве биомодели линии SDT-тучных крыс, у которых ожирение, гипергликемия, гиперлипидемия проявляются в существенно более раннем возрасте по сравнению с SDT-крысами, при этом не только у тучных крыс-самцов, но и у тучных крыс-самок диабет развивается
Вопросы питания. Том 83, № 6, 2014
25
в раннем возрасте. Авторы данного обзора рассматривают модель SDT-тучных крыс как полезную при разработке новых препаратов и/или специализированных пищевых продуктов для снижения жировой массы тела.
Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, осложнения диабета, гипергликемия, гиперлипидемия, гиперфагия, нейро-патия, биомодели, SDT-тучные крысы
The purposeful use of plant minor biologically active food substances (with demonstrated evident hypoglycemic, hypocholesterolemic and antioxidant action) in the composition of specialized dietary products can become the innovative approach for the dietary treatment of type 2 diabetes mellitus. Clinical testing of minor biologically active food substances of plant origin and their further use in the composition of specialized dietary products should be preceded by the stage of complex physiological and biochemical studies in vivo. It all turns on the question: to which extent the results obtained with the biomodel can be extrapolated on the human body. Hence, this review comparatively evaluates the rat models of type 2 diabetes. In this paper, we overview the most frequently used monogenic models of obesity with the damage of the leptin signaling pathway, when the animal loses control over saturation, hyperphagia and subsequent obesity appear. We describe polygenic models of obesity-related diabetes with fatty rats, which are more approximated to type 2 diabetes mellitus in humans. The characteristic of the type 2 diabetes model without obesity is given in the article: the SDT (Spontaneously Diabetic Torii) rats are genetically predisposed to glucose intolerance. Spontaneously Diabetic Torii-fa/fa (SDT fatty) rat is a new model of obese type 2 diabetes. Both male and female SDT fatty rats show overt obesity, and hyperglycemia and hyperlipidemia are observed at a younger age as compared with SDT rats. In conclusion, the SDT fatty rats are useful as a model for the development of new drugs and/or specialized dietary products to reduce body fat mass.
Key words: type 2 diabetes mellitus, diabetic complications, hyperglycemia, hyperlipidemia, hyperphagia, neuropathy, biomodels, the SDT fatty rats
Нарушение пищевого статуса, оказывая значимое отрицательное влияние на показатели состояния здоровья человека, является серьезным фактором повышенного риска возникновения, развития и протекания многих неинфекционных заболеваний, в том числе сахарного диабета (СД) 2 типа. Эффективность профилактики и лечения СД 2 типа во многом зависит от персональной диетотерапии лиц, страдающих этим алиментарно-зависимым заболеванием, что, в свою очередь, определяет необходимость исследований, направленных на обоснование, разработку и оценку эффективности с позиций доказательной медицины новых специализированных пищевых продуктов антидиабетической направленности. Современной нутрициологией получены убедительные свидетельства участия в метаболизме многих минорных компонентов пищи, не рассматривавшихся ранее в качестве факторов, необходимых для обеспечения жизнедеятельности организма здорового
или больного человека. Одним из инновационных подходов к созданию нового поколения специализированных продуктов для диетотерапии СД 2 типа может стать целенаправленное использование в их составе в качестве микроингредиентов растительных минорных биологически активных веществ пищи с доказанным выраженным гипо-гликемическим, гипохолестеринемическим и анти-оксидантным действием. Клинической апробации минорных биологически активных веществ пищи растительного происхождения и их дальнейшему использованию в составе специализированных продуктов для профилактического или лечебного питания должен предшествовать этап комплексного физиолого-биохимического исследования in vivo с использованием экспериментальных моделей. Вопрос о том, в какой степени полученные результаты на биомоделях можно экстраполировать на организм человека, является одновременно и важнейшим, и сложнейшим при эксперименталь-
26
В.К. Мазо, А.Н. Мурашев, Ю.С. Сидорова и др.
ном моделировании с использованием лабораторных животных [1]. Прогресс молекулярной биологии позволил использовать в экспериментальной медицине трансгенных и нокаутных животных [22]. Однако вопрос об адекватности той или иной экспериментальной биомодели процессам, протекающим в организме человека, остается открытым для большинства моделей. Оценка адекватности экспериментальных биомоделей представляет собой систему доказательств, показывающих, что полученные результаты на животных могут быть экстраполированы на человека с определенной степенью вероятности [2].
Для корректной интерпретации результатов оценки эффективности тестируемых минорных биологически активных веществ пищи при СД 2 типа ключевое значение имеет выбор модели, воспроизводящей клинические, биохимические и морфологические нарушения в организме, характерные для этого заболевания. Предлагаемый обзор посвящен краткому обсуждению накопленного к настоящему времени опыту экспериментального моделирования СД 2 типа с использованием в качестве лабораторных животных крыс.
Как известно, ожирение играет ведущую роль в патофизиологии различных болезней метаболизма, в частности абдоминальное ожирение считается фактором риска СД [4, 20]. Инсулиновая резистентность коррелирует с увеличением жировой массы, особенно с массой висцерального жира [3, 9].
При СД 2 типа у человека резистентность к инсулину не может быть в полной мере компенсирована за счет р-клеток. Соответственно, биомодели СД 2 типа - это животные, характеризуемые резистентностью к инсулину и/или нарушениями, затрагивающими р-клетки. Поскольку СД 2 типа тесно связан с ожирением, многие биомодели представлены животными с ожирением, которое является либо следствием мутаций, либо индуцируется потреблением высокожировой пищи [6]. Уже достаточно продолжительное время в качестве моделей СД 2 типа с ожирением наряду с моделями на мышах [10] используются тучные крысы различных линий [19]. Хотя у человека причиной ожирения редко является мутация 1 гена, моногенные биомодели ожирения широко используются в исследованиях СД 2 типа. Наиболее часто используются моногенные модели ожирения с нарушением сигнального пути лептина. Вследствие мутации рецептора лептина у этих животных нарушается контроль насыщения, проявляются гиперфагия и последующее ожирение. Еще в 1969 г. при скрещивании крыс линии Бргадие Dawley и крыс линии SRH со спонтанной гипер-тензией [21] была выявлена мутация (ср) в гене Т2349А, в результате которой происходят встраивание нонсенс-кодона (Tyг763Stop) в молекулу
ДНК, исчезновение трансмембранного участка (ObR) рецептора лептина и нарушение активности всех изоформ ObR [46]. Эти нарушения приводили к развитию у ожиревших животных атеросклероза с многочисленными поражениями, включавшими возникновение аневризмы аорты. Эта линия животных, обозначаемая в настоящее время как SHROB, поддерживалась на протяжении 60 генераций в различных лабораториях. Резистентность к инсулину и развитие атеросклероза у линии крыс JCR:LA-cp во многом сходны с линией SHROB. При этом следует отметить, что быстрое развитие инсулинорезистентности и гиперлипиде-мии у молодых гомозиготных (ср/ср) крыс линии JCR:LA-cp тесно связано с развитием заболеваний как макро-, так и микрососудистой системы [30, 35-38]. Выявляются обширные атеросклеро-тические поражения крупных сосудов всей артериальной системы у гомозиготных (ср/ср) самцов среднего возраста [36].
Характерной особенностью линии SHHF/Mcc-cp является выраженная предрасположенность к развитию кардиомиопатий с проявлением застойной сердечной недостаточности и очень высокой частотой развития летальных исходов. Как отмечается в обзоре [7], известно много других линий крыс с мутацией гена T2349A с развитием ожирения и СД 2 типа, но с менее выраженной склонностью к развитию атеросклероза, в том числе SHR/NDmcr-cp - линия крыс, выведенная на основе оригинальной линии Koletsky (SHR/N-cp), характеризующаяся выраженной способностью к развитию гипертензии, ожирения и васкулопатии [15], и тучные крысы Цукера (Zucker fatty rats) [5], которые были получены скрещиванием Мерк М линии крыс и крыс Шермана (Sherman rats). Вследствие мутации рецептора лептина у этих животных проявляется гиперфагия, и ожирение наступает на 4-й неделе от дня рождения [32]. Эти крысы страдают гиперинсулинемией, гиперлипидемией, гипертензией и нарушением толератности к глюкозе [45]. В результате мутации тучных крыс Цукера была получена линия диабетических тучных крыс Цукера с диабетическим фенотипом [Zucker Diabetic Fatty Rats (ZDF)]. Эти крысы были менее ожиревшими, чем тучные крысы Цукера, однако их резистентность к инсулину более выражена и не может быть компенсирована за счет увеличения апоптоза в ß-клетках [33]. Гиперинсулинемия выявлялась у диабетических тучных крыс Цукера к 8-й неделе с последующим снижением уровня инсулина [41]. Диабет развивался на 8-10-й неделе, но только у самцов. У диабетических тучных крыс Цукера также наблюдались диабетические осложнения [41].
Полигенные модели ожирения с использованием тучных крыс более приближены к СД 2 типа у человека. Однако надо учитывать, что для воспроизведения этих моделей более критичен
Вопросы питания. Том 83, № 6, 2014
27
#
пол животных. Полигенные модели широко использовались с целью оценки возможности купировать симптомы СД 2 типа [8, 23, 27] или для изучения его осложнений [48]. Более высокая частота проявлений диабета у самцов имеет место для тучных крыс линии Вистар и OLETF крыс [43].
Линия тучных крыс Вистар была получена переносом fa-гена от крыс Цукера крысам Вистар Киото (Wistar Kyoto - WKY). У тучных крыс Вистар (fa/fa) ожирение, гиперинсулинемия и гиперли-пидемия выявлялись так же, как и у тучных крыс Цукера. К 8-й неделе со дня рождения у самцов, но не у самок, имели место гипергликемия, глюко-зурия и полиурия [13, 42].
Линия Otsuka Long-Evans Tokushima Fat крыс (OLETF крыс), полученная селективным скрещиванием, характеризуется ожирением средней степени и поздним проявлением гипергликемии (после 18 нед со дня рождения) [26]. Диабет передается по наследству у самцов. Панкреатические островки Лангерганса претерпевают 3 стадии гистологических изменений. На ранней стадии (6-20 нед) наблюдаются клеточная инфильтрация и дегенеративные изменения. Затем следует стадия гиперплазии между 20-й и 40-й неделями. Конечная стадия характеризуется тем, что островки становятся волокнистыми и замещаются соединительной тканью [17]. У этих крыс также проявлялись почечные осложнения [23].
Перспективную модель СД 2 типа без ожирения представляют SDT-крысы. Диабет у SDT-крыс является полигенным признаком, контролируемым, по меньшей мере, тремя локусами количественных признаков (QTLs): Cisdtl, Cisdt2 и Cisdt3, соответственно локализованных на хромосомах 1, 2 и Х [24]. SDT-крысы генетически предрасположены к непереносимости глюкозы, сочетающейся со сниженной способностью секретировать инсулин. У SDT-крыс диабет развивается независимо от ожирения [29, 31, 43]. Эти животные имеют нормальную массу тела, нормальный уровень глюкозы в крови, уровни инсулина и липидов в течение 16 нед от рождения, после чего у них развивается гипергликемия, сочетающаяся с гипоинсулинеми-ей, результатом которой являются дегенеративные изменения ß-клеток поджелудочной железы [26]. В результате хронической гипергликемии у SDT-крыс развиваются выраженные осложнения на глазах, периферических нервах, почках и костях [31, 44]. Имеются гендерные различия в частоте диабетических проявлений у этой линии крыс: у самцов глюкозурия проявляется через 20 нед после рождения, а у самок - через 45 нед. Кумулятивная частота проявлений диабета через 40 нед составляет 100% у самцов и 33,3% через 65 нед у самок [44]. В работе [43] была изучена оральная толерантность к глюкозе, проведены биохимические и патогистохимические исследо-
вания на SDT-крысах-самках через 16 и/или 25 нед после рождения до начала проявлений диабета. У крыс в возрасте 25 нед толерантность к глюкозе была значительно нарушена, и уровень имму-нореактивного инсулина в плазме крови через 120 мин после приема глюкозы был достоверно повышен. Гистопатологические изменения, воспаление, клеточная инфильтрация и фиброз наблюдались вокруг и в островках Лангерганса. По мнению авторов данной работы, SDT-крысы-самки могут быть использованы как модель для исследования нарушенной толерантности к глюкозе и гиперлипидемии до развития диабета.
Положение о том, что ответ ß-клеток на возрастающую потребность в секреции инсулина находится под строгим генетическим контролем, было использовано при разработке новой модели СД 2 типа, осуществленной путем fa-мутации гена рецептора лептина, обусловливающего ожирение и резистентность к инсулину SDT-крыс. Рецептор лептина в основном экспрессируется в гипоталамусе и регулирует влияние, оказываемое гипоталамусом на насыщение и потребление энергии, путем связывания с лептином [34]. Как уже отмечалось, фенотип тучных крыс Цукера (fa/fa) характеризуется ожирением, обусловленным нарушением контроля аппетита, причиной которого является fa-мутация гена рецептора лептина (Lepr) -миссенсмутация, приводящая к образованию мутантного кодона с новым кодирующим смыслом. Таким образом, была получена конгенная линия предрасположенных к диабету SDT-тучных крыс (Spontaneously Diabetic Torii Leprfa Rat) путем введения fa-аллеля тучных крыс Цукера в геном SDT-крыс конгенным методом [24]. Эта конгенная линия поддерживается скрещиванием fa-гетерози-готных крыс из одного помета. Согласно правилам номенклатуры линий мышей и крыс, эта конгенная линия должна обозначаться как «SDT. Cg Leprfa», поскольку тучные крысы Цукера, используемые как донор для гена Leprfa, - это аутбредная, т.е. полученная скрещиванием, линия крыс. На практике эту линию крыс обозначают как SDT-тучные крысы, т.е. так же, как и других тучных крыс, имеющих мутацию гена Lepr*a. В публикации [18] отмечается, что СД 2 типа проявляется у SDT-тучных крыс в существенно более раннем возрасте, чем у SDT-крыс, что является существенным преимуществом при использовании SDT-тучных крыс при моделировании этого заболевания. При этом не только у тучных крыс-самцов, но и у тучных крыс-самок диабет развивается в раннем возрасте. Следовательно, самки SDT-тучных крыс могут воспроизводить модель СД 2 типа с ожирением, что расширяет возможности моделирования этого заболевания у женщин. Так как у SDT-тучных крыс имеют место гипертензия с ожирением, а также гипергликемия и гиперли-
28
В.К. Мазо, А.Н. Мурашев, Ю.С. Сидорова и др.
пидемия, эти животные могут быть использованы и в качестве модели метаболического синдрома. Осложнения диабета у SDT-тучных крыс также проявляются раньше, чем у SDT-крыс [25]. Характеристика осложнений диабета у тучных крыс представлена в работах [16, 18, 25], согласно которым отмечаются такие панкреатические нарушения в процессе протекания диабета, как атрофия островков Лангерганса, дегрануляция р-клеток, фиброз островков с инфильтрацией клеток воспаления, повреждения почечных протоков и клубочков, образование складок и утолщений. Также наблюдались и другие осложнения диабета: остеопо-роз и половая дисфункция. Нарушен метаболизм костной ткани, включая снижение образования и минеральной плотности костной ткани. Половая дисфункция включала гипотестостеронемию и эректильную дисфункцию. Показатели, характеризующие функционирование почек (небелковый азот в крови, объем мочи и белок в моче), были увеличены у SDT-тучных крыс с 4-недельного возраста, а патологические изменения в почечных канальцах отмечались с 8-недельного возраста. К тяжелым осложнениям диабета наряду с кар-диомиопатией, нефропатией и ретинопатией, несомненно, относится и невропатия. Отсутствие подходящих моделей in vivo, по мнению автора публикации [11], существенно затрудняет изучение механизмов диабетической невропатии. Обзоры биомоделей диабета, включая модели СД 2 типа, используемые для изучения диабетической невропатии, представлены в публикациях [12, 40]. В недавней обзорной статье [39] обсуждаются ограничения, преимущества и недостатки моделей in vivo диабетической невропатии за последние несколько десятилетий (с 1960-х гг.). Характеризуя модели, разработанные с 2010 г., авторы отмечают, что у SDT-тучных крыс помимо обычных диабетических осложнений, таких как устойчивая гипергликемия и дислипидемия, имели место значительная задержка и снижение скорости проводимости двигательного нерва уже на 24-й неделе и значительно меньшее количество икроножных нервных волокон в конце 40-недельного периода. У этих крыс также часто наблюдалось утолщение эпиневральных артериол. Антидиабетический препарат пиоглита-зон значительно улучшал скорость проводимости двигательного нерва и уровень HbA1c в крови при добавлении в корм животным в дозе 10 мг/кг в день в течение 6 нед [47]. Таким образом, согласно [39], эта модель СД 2 типа с ожирением может быть отнесена к одной из лучших моделей диабетической периферической нейропатии.
Очень интересные результаты получены при изучении влияния ограничения в пище на метаболизм и эндокринологическую функцию SDT-тучных крыс, находящихся на парном ограниченном кормлении с SDT-крысами в возрасте от 7-й до 21-й не-
дели со дня рождения [14]. Уже в возрасте 7 нед у SDT-тучных крыс имели место гиперинсулинемия и гиперлипидемия. После 7 нед у SDT-тучных крыс наблюдалось зависящее от возраста повышение уровня глюкозы в сыворотке крови, сочетающееся со сниженным уровнем сывороточного инсулина. Однако у SDT-тучных крыс, ограниченных в пище, гиперинсулинемия и гиперлипидемия к 9-й неделе со дня рождения уменьшились. После 9-недельно-го возраста у этих крыс неожиданно увеличился уровень сывороточного инулина. Толерантность к глюкозе также улучшилась, и содержание панкреатического инсулина выросло. Островки Лангерганса у SDT-тучных крыс, ограниченных в пище, были увеличены по сравнению с SDT-тучными крысами, получавшими пищу ad libitum. Это исследование показало, что ограничение калорийности рациона у SDT-тучных крыс снижает гиперинсули-немию и гиперлипидемию в течение первых двух недель. После этого срока уровень сывороточного инсулина и содержание панкреатического инсулина оставались увеличенными. Хотя ограничения в пище продолжались, были заметны гипертрофированные островки Ларгенганса, что свидетельствовало о возросшей пролиферации ß-клеток.
Влияние ограничения поступления пищи на ожирение SDT-тучных крыс исследовано в работе [28]. SDT-тучные крысы получали ограниченное парное кормление с SDT-крысами в промежуток времени от 6-й до 22-й недели со дня рождения. Отношение массы висцерального жира к массе подкожного жира у SDT-тучных крыс с ограниченным кормлением понизилось к 12-й неделе. У этих животных масса внутрибрюшинного жира снизилась, а масса брыжеечного жира осталась без изменений. Уровень окисления глюкозы эпидимального жира у SDT-тучных крыс с ограниченным кормлением к 12-й неделе восстановился до уровня, сходного с уровнем, определяемым у SDT-крыс. Эти результаты характеризуют SDT-тучных крыс как полезную модель при разработке новых препаратов и/или специализированных пищевых продуктов, предназначенных для снижения жировой массы тела.
В заключение еще раз следует подчеркнуть, что для корректной интерпретации результатов доклинической оценки эффективности тестируемых минорных биологически активных веществ пищи при СД 2 типа ключевое значение имеет выбор модели, воспроизводящей клинические, биохимические и морфологические нарушения в организме, характерные для этого заболевания. В этом отношении среди различных конгенных и полигенных моделей СД 2 типа на крысах особо перспективна линия SDT-тучных крыс (Spontaneously Diabetic Torii Leprfa Rat).
Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 14-36-00041).
Вопросы питания. Том 83, № 6, 2014
29
ФИЗИОЛОГИЯ И БИОХИМИЯ ПИТАНИЯ
Сведения об авторах
Мазо Владимир Кимович - доктор биологических наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории пищевых биотехнологий и специализированных продуктов ФГБНУ «НИИ питания» (Москва) E-mail: mazo@ion.ru
Мурашев Аркадий Николаевич - доктор биологических наук, профессор, руководитель лаборатории биологических испытаний филиала ФГБУН «Института биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова» РАН (Московская область) E-mail: murashev@bibch.ru
Сидорова Юлия Сергеевна - младший научный сотрудник лаборатории пищевых биотехнологий и специализированных продуктов ФГБНУ «НИИ питания» (Москва) E-mail: sidorovaulia28@mail.ru
Зорин Сергей Николаевич - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории пищевых биотехнологий и специализированных продуктов ФГБНУ «НИИ питания» (Москва) E-mail: zorin@ion.ru
Кочеткова Алла Алексеевна - доктор технических наук, профессор, заведующая лабораторией пищевых биотехнологий и специализированных продуктов ФГБНУ «НИИ питания» (Москва) E-mail: kochetkova@ion.ru
Литература (№ 3-49 - см. References)
1. Каркищенко Н.Н. Основы биомоделирования. - М.: Изд-во ВПК, циплинарная конференция «Современные проблемы систем-2004. - 608 с. ной регуляции физиологических функций». - Сафага, Египет,
2. Мурашев А.Н. In vivo модели и их адекватность при изучении 10-21 дек. 2010. - С. 39-40. физиологических функций // Первая Международная междис-
#
References
10.
11.
Karkishchenko N.N. Fundamentals Biomodeling. - Moscow: Publish- 12. ing VPK, 2004. - 608 p.
Murashev A.N. In vivo models and their relevance in the study 13. of physiological functions // First International Interdisciplinary Conference «Modern problems of systemic regulation of physiological functions». - Safaga, Egipe, 10-21 Dec. 2010. - P. 39-40. 14.
Barzilai N, Banerjee S, Hawkins M. et al. Caloric restriction reverses hepatic insulin resistance in aging rats by decreasing visceral fat // J. Clin. Invest. - 1998. - Vol. 101. - P. 1353-1361. 15.
Carey D.G., Jenkins A.B., Campbell L.V. et al. Abdominal fat and insulin resistance in normal and overweight women: direct measurements reveal a strong relationship in subjects at both low and high 16. risk of NIDDM // Diabetes. - 1996. - Vol. 45, N 5. - P. 633-638. Clark J.B., Palmer C.J,, Shaw W.N. The diabetic Zucker fatty rat // Soc. Exp. Biol. Med. - 1983. - Vol. 173. - P. 68-75. 17.
Diabetes Mellitus - Insights and Perspectives / Ed. Oluwafemi O. Oguntibtju. - InTech, 2013. - 346 p.
DiPetrillo K. Cardiovascular Genomics: Methods in Molecular Biol- 18. ogy. Vol. 573. - Humana Press, a part of Springer Science +Business Media, 2009. - 350 p.
Fukaya N., Mochizuki K., Tanaka Y. et al. The alpha-glucosidase inhibitor miglitol delays the development of diabetes and dysfunc- 19. tional insulin secretion in pancreatic beta-cells in OLETF rats // Eur. J. Pharmacol. - 2009. - Vol. 624. - P. 51-57. 20.
Gabriely I., Ma X.H., Yang X. et al. Leptin resistance during aging is independent of fat mass // Diabetes. - 2002. - Vol. 51, N 4. - 21. P. 1016-1021.
Gault V.A., Kerr B.D., Harriott P., Flatt P.R. Administration of an acyl-ated GLP-1 and GIP preparation provides added beneficial glucose- 22. lowering and insulinotropic actions over single incretins in mice with Type 2 diabetes and obesity // Clin. Sci. (Lond.). - 2011. - Vol. 121. -P. 107-117. 23.
Harati Y. Diabetic neuropathies: unanswered questions // Neurol. Clin. - 2007. - Vol. 25, N 1. - P. 303-317.
Hoke A. Animal models of peripheral neuropathies // Neurotherapeu-tics. - 2012. - Vol. 9, N 2. - P. 262-269.
Ikeda H., Shino A, Matsuo T. et al. A new genetically obese-hyper-glycemic rat (Wistar fatty) // J. Diabetes. - 1981. - Vol. 30, Is. 12. -P. 1045-1050.
Ishii Y., Ohta T., Sasase T. et al. Effect of food restriction on adipose tissue in Spontaneously Diabetic Torii fatty rats // J. Vet. Med. Sci. - 2011. - Vol. 73, N 2. - P. 169-175.
Kagota S., Tanaka N., Kubota Y. et al. Characteristics of vasorelaxation responses in a rat model of metabolic syndrome // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2004. - Vol. 31. - P. S54-S56. Katsuda H, Ohta T., Miyajima K. et al. Diabetic complications in obese type 2 diabetic rat models // Exp. Anim. - 2014. - Vol. 63, N 2. -P. 121-132.
Kawano K., Hirashima T., Mori S., Natori T. OLETF (Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty) rat: a new NIDDM rat strain// Diabetes Res. Clin. Pract. - 1994. - Vol. 24(suppl.). - P. 317-320. Kemmochi Y., Fukui Y., Maki M. et al. Metabolic disorders and diabetic complications in Spontaneously Diabetic Torii Leprfa Rat: A new obese type 2 diabetic model // J. Diabetes Res. - 2013. - Article ID 948257. - 9 p.
King Aileen J.F. The use of animal models in diabetes research // Br. J. Pharmacol. - 2012 Jun. - Vol. 166, N 3. - P. 877-894. Kissebah A.H. Insulin resistance in visceral obesity // Int. J. Obes. -1991. - Vol. 15, suppl. 2. - P. 109-115.
Koletsky S. Pathologic findings and laboratory data in a new strain of obese hypertensive rats // Am. J. Pathol. - 1975. - Vol. 80. -P. 129-142.
Korshunov V.A., Dyachenko I.A., Murashev A.N. Genetic determinants of heart rate variation and cardiovascular diseases // Genetic Disorders. - Moscow: InTech, 2013. - Ch. 4. P. 89-103. Lee M.Y., Shim M.S., Kim B.H. et al. Effects of spironolactone and losartan on diabetic nephropathy in a type 2 diabetic rat model // Diabetes Metab. J. - 2011. - Vol. 35. - P. 130-137.
30
3
4.
5
6
7
8.
9
В.К. Мазо, А.Н. MypameB, №.0. CugopoBa u gp.
24. Masuyama T, Katsuda Y, Shinohara M. A Novel Model of Obesity- 37. Related Diabetes: Introgression of the Leprfa Allele of the Zucker Fatty Rat into Nonobese Spontaneously Diabetic Toril (SDT) Rats //
Exp. Anim. - 2005. - Vol. 54, N 1. - P. 13-20.
25. Matsui K., Ohta T., Oda T. et al. Diabetes-associated complications 38. in Spontaneously Diabetic Torii fatty rats // Exp. Anim. - 2008. -
Vol. 57, N 2. - P. 111-121.
26. Matsumoto T., Kakami M., Noguchi E. et al. Imbalance between 39. endothelium-derived relaxing and contracting factors in mesenteric arteries from aged OLETF rats, a model of Type 2 diabetes // Am.
J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2007. - Vol. 293. - P. 1480-1490. 40.
27. Mochizuki K., Fukaya N., Tanaka Y. et al. Treatment with the alpha-glucosidase inhibitor miglitol from the preonset stage in Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rats improves glycemic control and 41. reduces the expression of inflammatory cytokine genes in peripheral leukocytes // Metabolism. - 2011. - Vol. 60. - P. 1560-1565.
28. Morinaga H., Ohta T., Matsui K. et al. Effect of food restriction on adipose tissue in Spontaneously Diabetic Torii Fatty rats // Exp. Dia- 42. betes Res. - 2009. Article ID 715057. - 9 p.
29. Morinaga H., Yamamoto H., Sakata K. et al. Characterization of hepatic glucose metabolism disorder with the progress of diabetes 43. in male Spontaneously Diabetic Torii rats // J. Vet. Med. Sci. -2008. - Vol. 70, N 11. - P. 1239-1245.
30. O'Brien S.F., Russell J.C., Davidge S.T. Vascular wall dysfunction
in JCR:LA-cp rats: effects of age and insulin resistance // Am. 44. J. Physiol. - 1999. - Vol. 277. - P. 987-993.
31. Ohta T., Matsui K., Miyajima K. et al. Effect of insulin therapy or
renal changes in Spontaneously Diabetic Torii rats // Exp. Anim. - 45. 2007. - Vol. 56, N 5. - P. 355-362.
32. Phillips M.S., Liu Q., Hammond H.A. et al. Leptin receptor missense mutation in the fatty Zucker rat // Nat. Genet. - 1996. - Vol. 13. - P. 18-19. 46.
33. Pick A, Clark J., Kubstrup C. et al. Role of apoptosis in failure of beta-cell mass compensation for insulin resistance and beta-cell defects in the male Zucker diabetic fatty rat // Diabetes. - 1998. - Vol. 47. -P. 358-364.
34. Pralong F.P., Gaillard R.C. Neuroendocrine effects of leptin // Pitu- 47. itary. - 2001. - Vol. 4. - P. 25-32.
35. Proctor S.D., Russell J.C. Small animal models of cardiovascular disease: tools for study of roles of the metabolic syndrome, dys- 48. lipidemias and atherosclerosis // J. Cardiovasc. Pathol. - 2006. -
Vol. 15. - P. 318-330.
36. Richardson M., Schmidt A.M., Graham S.E. et al. Vasculopathy 49. and insulin resistance in the JCR:LA-cp rat // Atherosclerosis. -1998. - Vol. 138. - P. 135-146.
Russell J.C., Bar-Tana J., Shillabeer G. et al. Development of insulin resistance in the JCR:LA-cp rat: role of triacylglycer-ols and effects of MEDICA 16 // Diabetes. - 1998. - Vol. 47. -P. 770-778.
Russell J.C., Graham S.E., Dolphin P.J. Glucose tolerance and insulin resistance in the JCR:LA-cp rat: effect of miglitol (Bay m1099) // Metabolism. - 1999. - Vol. 48. - P. 701-706. Shahidul Islam Md. Animal models of diabetic neuropathy: progress since 1960s // J. Diabetes Res. - 2013. Article ID 149452. -9 p. http://dx.doi.org/10.1155/2013/149452 Shaikh A.S., Somani R.S. Animal models and biomarkers of neuropathy in diabetic rodents // Indian J. Pharmacol. - 2010. - Vol. 42, N 3. - P. 129-134.
Shibata T., Takeuchi S., Yokota S. et al. Effects of peroxisome pro-liferator-activated receptor-alpha and -gamma agonist, JTT-501, on diabetic complications in Zucker diabetic fatty rats // Br. J. Pharmacol. - 2000. - Vol. 130. - P. 495-504.
Shino A, Matsuo T., Iwatsuka H., Suzuoki Z. A new genetically obese-hyperglycemic rat (Wistar fatty) // J. Diabetes. - 1981. - Vol. 30, Is. 12. - P. 1045-1050.
Shinohara M., Oikawa T., Sato K., Kanazawa Y. Glucose intolerance and hyperlipidemia prior to diabetes onset in female Spontaneously Diabetic Torii (SDT) Rats // Exp. Diabetes Res. - 2004. - N 5. -P. 253-256.
Shinohara M., Masuyama T., Shoda T. et al. A new spontaneously diabetic non-obese Torii rat strain with severe ocular complications // Int. J. Diabetes Res. - 2000. - Vol. 1. - P. 89-100. Srinivasan K., Ramarao P. Animal models in type 2 diabetes research: an overview // Indian J. Med. Res. - 2007. - Vol. 125. -P. 451-472.
Wu-Peng X.S., Chua S.C. Jr, Okada N. et al. Phenotype of the obese Koletsky (f) rat due to Tyr763Stop mutation in the extracellular domain of the leptin receptor: evidence for deficient plasmato-CSF transport of leptin in both the Zucker and Koletsky obese rat // Diabetes. - 1997. - Vol. 46. - P. 513-518.
Yamaguchi T., Sasase T., Mera Y. et al. Diabetic peripheral neuropathy in spontaneously diabetic tori-Lepr (fa) (SDT Faty) rats // J. Vet. Med. Sci. - 2012. - Vol. 74, N 12. - P. 1669-1673. Yoshinari O., Igarashi K. Anti-diabetic effect of pyroglutamic acid in type 2 diabetic Goto-Kakizaki rats and KK- A y mice // Br. J. Nutr. -2011. - Vol. 106. - P. 995-1004.
Phillips M.S., Liu Q., Hammond H.A. et al. Leptin receptor missense mutation in the fatty Zucker rat // Nat. Genet. - 1996. - Vol. 13. -P. 18-19.
Bonpocbi nuTaHMA. TOM 83, № 6, 2014
31
