CC BY
52
КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА В ПЕДИАТРИИ
© Коллектив авторов, 2018 DOI: 10.24110/0031-403X-2018-97-3-75-83
https://doi.org/10.24110/0031-403X-2018-97-3-75-83
Е.Б. Полякова, М.А. Школьникова, В.Ю. Воинова
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ СИНУСОВОЙ БРАДИКАРДИИ И СИНДРОМА СЛАБОСТИ СИНУСОВОГО УЗЛА
Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева ФГБОУ ВО РНИМУ
им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, Москва, РФ
В обзоре проведен анализ основных генетических механизмов развития синусовой брадикар-дии, синдрома слабости синусового узла (СССУ). Генетически обусловленная брадикардия может возникать в результате различных мутаций в генах, кодирующих HCN и натриевые каналы, кальциевые каналы и белки, регулирующих их активность, а также генах, кодирующих белки коннексины, сердечный миозин или анкирин, альфа-адренорецепторы, эндотели-альный фермент, влияющий на кальциевые каналы, транскрипционные факторы. Сложность в выявлении генетических механизмов СССУ создает наличие неполной пенетрантности и его высокой фенотипической вариабельности. Генетическая идентификация ассоциированных с СССУ мутаций должна стать элементом комплексного подхода к обследованию. Ранняя генетическая диагностика исключительно важна для профилактики развития тяжелых форм патологии и профилактики внезапной сердечной смерти. Генетические исследования прежде всего необходимы у пациентов с выраженными клиническими проявлениями, тяжелой симптоматикой и с отягощенной родословной по СССУ, а также с быстро прогрессирующим течением заболевания. Важной целью будущих исследований являются оценка патогенности обнаруженных мутаций, их связи с заболеванием, а также разработка персонализированной терапии с учетом генетических данных.
Ключевые слова: синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, дисфункция синусового узла, мутации в генах, ассоциированных с брадикардией, НСЫ4, GJA5, БСЫ5Л. Цит.: Е.Б. Полякова, МА Школьникова, В.Ю. Воинова. Генетические механизмы синусовой брадикардии и синдрома слабости синусового узла. Педиатрия. 2018; 97 (3): 75-83.
E.B. Poliakova, M.A. Sckolnikova, V.Y. Voinova
GENETIC MECHANISMS OF SINUS BRADYCARDIA AND SINUS
NODE WEAKNESS SYNDROME
Clinical Research Institute of Pediatrics named after acad. Y.E. Veltischev, Pirogov Russian National Research Medical
University, Moscow, Russia
The review analyzes main genetic mechanisms of sinus bradycardia and sinus node weakness syndrome (SNWS). Genetically caused bradycardia can result from various mutations in genes encoding HCN and sodium channels, calcium channels and proteins regulating their activity, as well as genes encoding proteins of connexins, cardiac myosin or ankyrin, alpha-adrenoreceptors, endothelial enzyme affecting calcium channels, transcription factors. The difficulty in revealing
Контактная информация:
Полякова Екатерина Борисовна - к.м.н., старший научный сотрудник отдела детской кардиологии и аритмологии Научно-исследовательского клинического института педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева РНИМУ им. Н.И. Пирогова Адрес: Россия, 125412, г. Москва, ул. Талдомская,2
Тел.: (903) 613-76-32, E-mail: [email protected] Статья поступила 15.03.18, принята к печати 20.05.18.
Contact Information:
Polyakova Ekaterina Borisovna - Ph.D., Senior Researcher of the Pediatric Cardiology and Arrhythmology Department, Clinical Research Institute of Pediatrics named after acad. Y.E. Veltischev, Pirogov Russian National Research Medical University Address: Russia, 125412, Moscow, Taldomskaya str., 2
Теl.: (903) 613-76-32, E-mail: [email protected]
Received on Mar. 15, 2018,
submitted for publication on May 20, 2018.
the SNWS genetic mechanisms creates incomplete penetrance and its high phenotypic variability. Genetic identification of mutations associated with SNWS should be an element of a complex examination. Early genetic diagnosis is extremely important for preventing the pathology severe forms development and sudden cardiac death. Genetic studies are primarily needed in patients with severe clinical manifestations, severe symptoms and family history of SNWS, as well as with rapidly progressing disease course. An important goal of future studies is to evaluate the pathogenicity of the mutations found, their relation ship to the disease, and the development of personalized therapy considering genetic data.
Keywords: sinus bradycardia, sinus node weakness syndrome, sinus node dysfunction, mutations in genes associated with bradycardia, HCN4, GJA5, SCN5A.
Quote: E.B. Poliakova, MA. Sckolnikova, V.Y. Voinova. Genetic mechanisms of sinus bradycardia and sinus node weakness syndrome. Pediatria. 2018; 97 (3): 75-83.
За последние десятилетия наиболее значительные успехи в изучении возникновения и патофизиологических механизмов нарушений сердечного ритма были достигнуты в основном благодаря пониманию генетических механизмов их развития. В аритмологии наиболее активно изучались молекулярно-генетические варианты синдрома удлиненного интервала (СУИ) QT, синдрома Бругада, катехоламинергической желудочковой полиморфной тахикардии (КЖПТ) [1, 2]. На основании результатов этих исследований генетические методы обследования пациентов с данными нарушениями сердечного ритма в настоящее время включены в современные зарубежные клинические рекомендации по исследованию и выбору тактики лечения пациентов с высоким риском внезапной сердечной смерти (ВСС) [1, 2]. Однако получаемые генетические данные сложны для интерпретации из-за фено-типического сходства нарушений ритма, вызываемых мутациями различных генов, а также случаев обнаружения мутацийсразу нескольких ионных каналов [3]. В настоящее время наиболее полно исследованы генетические механизмы развития желудочковых и наджелудочковых тахиаритмий. Показана возможность генетической предрасположенности к фибрилляции предсердий (ФП) [4-7]. В то же время генетически обусловленные брадиаритмии исследованы недостаточно, однако привлекают все больше внимания в силу распространенности, начиная с детского возраста. Наследственные поражения проводящей системы сердца, к которым относится генетически обусловленный синдром слабости синусового узла (СССУ), составляют около 5% от всех каналопатий и кардиомиопатий и часто имеют характерную семейную концентрацию [1]. В ряде работ описана семейная агрегация пациентов с имплантированными электрокардиостимуляторами (ЭКС), среди которых у 1/3 больных выявлялись генетические особенности, вызывающие аутосомно-доминантную бради-кардию [8].
Первые сведения о наследственных механизмах СССУ относятся к 2003 г. - W. Benson и соавт. представили мутации гена натриевого сердечного канала SCN5A и гена HCN4 [9].
Одномоментно исследования Е. ЯсИи^-ВаИг и соавт. подтвердили, что нарушение работы ионных каналов ИСЫ4 в синусовом узле приводит к стойкому уменьшению частоты синусового ритма [10]. В литературе также описаны гены МУИ6, GJA5 и др., дефект которых приводит к развитию брадиаритмий [1, 2].
Идентификация дефектных генов, вызывающих СССУ, проводится с использованием нескольких подходов: исследования ассоциаций, генов-кандидатов, полногеномноесеквени-рование, секвенированиеэкзома.
Учитывая, что клинические проявления СССУ, в т.ч. генетически обусловленного, кардинально контролируются только имплантацией ЭКС, а стартом клинических проявлений СССУ является постепенное прогрессирование синусовой брадикардии, очевидно, что ранняя генетическая диагностика крайне важна для профилактики развития тяжелых форм патологии и профилактики ВСС в результате внезапной остановки сердца (ВОС) [11]. Имплантация ЭКС у ребенка с СССУ не должна быть экстренной при возникновении внезапных жизнеугрожающихо-становок сердечного ритма, а в идеале должна быть основана на показаниях индивидуального мониторинга показателей функции синусового узла (СУ). При этом особую роль, по-видимому, будут играть мутации генов, ассоциированные как с нарушением функции СУ, так и с индивидуальными особенностями ответа пациента на назначение препаратов, влияющих на частоту сердечных сокращений (ЧСС).
Данный обзор посвящен анализу генетических механизмов развития синусовой бради-кардии и СССУ, которые можно разделить на нарушения функции ионных каналов, межклеточных соединений, внутриклеточных белков миозина, анкирина и др. (см. рискнок).
1. Мутации генов, кодирующих ионные и межклеточные каналы
1.1. Изменение работы неселективных ИСЫ4 и ТЯРМ4 каналов и пейсмекерная функция
НСМ-каналы - интегральные белки, являющиеся неселективными для ионов натрия и калия лиганд-зависимыми катионными каналами мембран клеток сердца и головного мозга.
Рисунок. Белки, вовлеченные в патогенез наследственной брадиаритмии. Ионные каналы в мембранах и сарко-плазматическом ретикулуме, компоненты саркомера и мембранных якорных белков (описание в тексте).
HCN-каналы иногда обозначают как «каналы-водители ритма», поскольку они участвуют в генерации ритмической активности клетками сердца и головного мозга. Эти каналы представлены 4 изоформами, которые кодируются 4 генами (HCN1, 2, 3, 4) и экспрессируются в сердце, центральной и периферической нервной системе и фоторецепторах сетчатки. Кардиальный ионный ток If, определяющий пейсмекерную функцию синоатриальных клеток, контролиру-етсятремя из этих генов: HCN1, HCN2, HCN4. В синусовом узле преобладают каналы HCN4, ответственные за медленную кинетическую активацию и инактивацию, а каналы HCN1, отвечающие за быструю активацию, представлены меньше. Снижение количества открытых HC^-каналов ассоциируется с уменьшением величины тока, замедлением скорости диасто-лической деполяризации, увеличением времени достижения пороговых значений мембранного потенциала и приводит к снижению ЧСС.
Ген HCN4, кодирующий активируемые гиперполяризацией циклические нуклео-тид-зависимые каналы, локализован в длинном плече хромосомы 15, состоит из 8 кодирующих экзонов. Исследования мутации гена HCN4, приводящие к брадикардии, проводились на животных моделях и у людей, в т.ч. в семейных исследованиях. S. Herrmann (2007) и J. Alig (2009) отмечали снижение ЧСС и появление пауз сердечного ритма у мышей в результате мутации HCN4 [12, 13]. Мутации данного гена описаны при семейной форме СССУ с развитием вторичных желудочковых аритмий, а также у пациентов с брадикардией. Так, найдены мис-сенс-мутация S841L и инсерция 4 нуклеотидов в сайте сплайсинга гена HCN4 у пациентов с синдромом Бругадав отсутствие более характерной для этого синдрома мутациив гене SCN5A [10, 14]. Однако при делециис.163ЫеЮ в гене HCN4 отмечен другой механизм возникновения бради-кардии - нарушенная работа мутантных мембранных каналов, не реагирующих на повышение уровня цАМФ в клетке. Наряду с синусовой брадикардией в эксперименте на трансгенных
мышах при мутации HCN4 выявлялся и другой вариант брадиаритмии - атриовентрикулярная (АВ) блокада [15].
Генетически запрограммированное отсутствие неселективных каналов HCN1 в эксперименте на животных также приводит к дисфункции СУ и паузам сердечного ритма [16]. Изоформа каналов HCN2 из-за схожести тока, проходящего через них, с нативным If током используется в экспериментах по созданию биологического пейсмекера, который рассматривается в качестве альтернативы ЭКС [17].
Продемонстрирована значимость мутаций гена TRPM4, кодирующего неселективный катионный активируемый кальцием канал TRPM4, для развития наследственных сердечных заболеваний. Так, в нескольких исследованиях были выявлены мутации TRPM4 у пациентов с болезнями проводящей системы сердца, синдромом Бругада, СУИQT [18, 19].
1.2. Нарушение работы натриевых каналов в развитии СССУ
Натриевые каналы (Nav1.5) осуществляют быстрый натриевый ток, обеспечивая быструю деполяризацию потенциала действияи определяют генерацию и распространение первоначального потенциала действия от ядра СУ через его периферию к окружающий предсердной ткани, а также в миокарде предсердий. В коротком плече хромосомы 3 локализован ген SCN5A, кодирующий трансмембранный белок - альфа-субъединицу вольтаж-зависимых натриевых каналов 5-го типа.
Выявлено уже более 200 различных мутаций в SCN5A, из которых по меньшей мере 20 мутаций связано с развитием СССУ [20]. Наиболее характерны мутации гена SCN5A для синдрома Brugada, СУИ QT 3-го типа, синдрома ВСС ночью, а также синдрома ВС младенцев [21-24].
Впервые значимость мутаций в гене SCN5A (миссенс-мутация Glu1408Arg, делеция внутри рамки считывания 4849-4851delTTC и нонсенс мутация Arg1623*) у пациентов с брадикардией и мерцательной аритмией была продемонстрирована D.W. Benson и соавт. в 2003-2004 гг. [25, 26]. Ранее в 2001 г. было опубликовано описание семьи пациентов с изолированным нарушением проводимости ибрадикардией и мутациями SCN5A в виде замен аминокислот [27]. Полиморфизм гена SCN5A по 6 аллельным вариантам был выявлен у 33% детей с врожденным СССУ с аутосомно-рецес-сивным наследованием, что приводило к образованию нефункционирующих натриевых каналов в клетках СУ [26]. Передача врожденного СССУ с аутосомно-доминантным наследованием мутации в гене SCN5A описана Kyndt и соавт. (2001) у членов французской семьи с СССУ и синдромом Бругада [28]. Для мутаций в гене SCN5A характерна не только вариабельная экспрессивность, но и неполная пенетрантность гетерозиготных мутаций, что проявляется рецессивной формой наследования врожденного СССУ [26]. Российскими учеными из Красноярска описан генетический
маркер СССУ в виде гомозиготного генотипа ОО по полиморфному варианту О514С гена БСЫ5А на у70 больных с клиническими проявлениями СССУ [29]. Сочетание мутации ЯСМ5Л и полиморфизма белка коннексина-40 (СХ40) также может приводить к семейной форме СССУ [30, 31]. Сочетание мутации гена натриевых каналов ЯСМ5Л и гена СХ40 (синоним - GJA5) ассоциируется с одновременным нарушением генерации сердечного импульса и блокадой проведения импульса в сердечной ткани.
Отдельного внимания требует дискуссия относительно механизмов брадикардии при дефектах гена БСЫ5А. Синусовая брадикардия может быть как следствием замедления диастолической деполяризации, так и увеличения продолжительности потенциала действия. Большинство исследователей склоняется к мнению, что натриевые каналы, кодируемые геном БСЫ5А, не обнаруживаются в центральной части СУ и потенциалы действия СУ не зависят от функции гена БСЫ5А, однако ряд работ сообщает о наличии натриевого тока ЯСМ5Л в периферической части СУ [32, 33]. Возможный механизм для объяснения брадикар-дии, обусловленной дефектом ЯСМ5Л, это развитие блока выхода импульса, т.е. неспособность проведения импульсов в соседний миокард предсердий - синоатриальная блокада или остановка СУ. Кроме того, существует возможность того, что натриевый ток зависит не только от функции №у1.5-каналов, но и от другихих изоформ. В СУ человека обнаруживается ряд других натриевых каналов - №у1.1 (кодируется геном БСЫ1А), №у1.2 (ЯСШЛ), №У1.3 (ЯСШЛ), ШУ1.4 (ЯСШЛ) и №у1.6 (ЯС^Л), Шу1.7 (ЯСШЛ), дефект которых также может приводить к сердечным аритмиям, однако их значимость в возникновении наследственных нарушений функции СУ пока не доказана [32].
Кроме альфа-субъединицы, в натриевых каналах присутствуют бета-1-субъединицы Мау01, которые являются важными модуляторами натриевого тока и представляют собой белок, кодируемый геном БСЫ1Б. Мутация гена БСЫ1Б вызывает потерю функции натриевых каналов, что может приводить развитию нарушений сердечного ритма [34].
1.3. Дефект функционирования кальциевых каналов при нарушении функции СУ
Кальциевые каналы локализованы в кардио-миоцитах, клетках проводящей системы сердца (СУ и атриовентрикулярного узла), ответственны за деполяризацию клеточных мембран, обусловливают формирование медленного кальциевого потенциала.
Различают кальциевые каналы Ь-типа (СаУ1.2 и СаУ1.3 каналы, которые кодируются генами САСЫА1С и САСЫАЮ соответственно) и Т-типа (СаУ3.1, кодируется геном САСЫАЮ). Кальциевые каналы Ь-типа ответственны за начальную фазу возникновения потенциала действия в СУ, а также играют роль в фазе плато потенциала действия. Каналы Т-типа вносят
вклад в последние 2/3 диастолической деполяризации.
На данный момент немногочисленные литературные данные касаются преимущественно нарушений в генах, кодирующих кальциевые каналы L-типа. Описания гомозиготной мутаций гена CACNA1D кальциевого канала L-типа Cav1.3 у пациентов с бинодальной болезнью, глухотой, повышенной вариабельностью сердечного ритма-былитакже экспериментально подтверждены на животных [35].
В работах M.E. Mangoni и соавт. экспериментально установлена взаимосвязь инактивации гена Cacnalg, кодирующего кальциевый канал Cav3.1, и кальциевого тока Т-типа с брадикарди-ей и АВ-блокадой первой степени у мышей [36]. Хотя мутации каналов Т-типа у человека не описаны, отдельными авторами в педиатрической группе пациентов предположена взаимосвязь потери функции каналов Т-типа с брадикарди-ей и врожденной полной поперечной блокадой, вызванной IgG-индуцированным ингибировани-ем кальциевых каналов Т- и L-типа от матерей с аутоиммунными заболеваниями соединительной ткани [37].
1.4. Нарушение работы межклеточных каналов при СССУ
Межклеточные каналы (gapjunctions - щелевые контакты) состоят из белков коннексинов. Мутации генов GJA5, GJA1 и GJC1, кодирующих 3 основных изоформы коннексинов сердечной мышцы (CX40, CX43, СХ45), вызывают нарушение формирования межклеточных каналов и приводят к нарушениям сердечного ритма. Коннексин CX40 преобладает в центральной части СУ. Ген GJA5, кодирующий белок CX40, расположен на длинном плече хромосомы 1. Большинство исследований мутаций гена GJA5 указывают на их взаимосвязь с развитием ФП. M.H. Gollob и соавт. обнаружили гетерозиготные миссенс-мутации гена GJA5 у пациентов с идио-патической ФП [38]. Y.Q. Yang и соавт. связывают найденные им в семьях гетерозиготные мутации в гене GJA5 с высокой агрегацией ФП [39]. W.A. Groenewegen и соавт, изучали семью из 44 человек с семейной формой ФП и асистолией и обнаружили полиморфный вариант гена GJA5, иногда в сочетании с мутацией в гене натриевых каналов SCN5A. Мутация в SCN5A препятствует генерации электрического импульса, а аномалии в гене GJA5 приводят к ухудшению распространения электрической активности [31]. Российскими исследователями было показано, что полиморфный вариант 44G>A гена коннек-сина-40 достоверно чаще встречается у больных с СССУ и их родственников [29].
2. Мутации в генах-регуляторах
2.1. Мутации генов, приводящие к нарушению работы белков, воздействующих на кальциевые каналы СУ
Ряд белков регулируют кальциевые токи СУ и предсердной ткани. Мутации и полиморфные варианты в генах, кодирующих эти белки, могут
приводить к нарушениям функции клеток проводящей системы сердца.
Эндотелиальная NO-синтаза (NOS3) - фермент, необходимый для синтеза эндотелиаль-ными клетками оксида азота, который опосредованно активирует протеинкиназы, открывающие кальциевые каналы кардиомиоци-тов. Нарушение образования NOS3 приводит к замедлению спонтанной диастолической деполяризации миокарда в результате изменения кальциевого тока и, следовательно, к снижению ЧСС. Ген NOS3 (синоним ENOS), кодирующий NO-синтазу III типа, у человека расположен в длинном плече хромосомы 7 и состоит из 26 экзонов. Описано 11 полиморфных вариантов гена ENOS (в т.ч. 4 и 7 интронов самого гена, а также промотора гена ENOS) [40].Большинство литературных данных относятся к описанию полиморфизма гена ENOS при развитии эссен-циальной гипертонии, инфаркта миокарда, ФП [41, 42]. Однако есть описания значимости полиморфизма гена ENOS и у больных с СССУ [29]. Единственная работа, проведенная среди педиатрического контингента, выявила у детей с бра-диаритмиями повышенную частоту полиморфного варианта T786C промотора гена ENOS [43].
К другим известным белкам, осуществляющим транспорт кальциевых ионов, относятся кальсеквестрин (CASQ2) - белок, связывающий ионы кальция, и рианодиновый рецептор 2-го типа (RYR2) - мембранный канал кальциевых ионов. Мутации, приводящие к снижению функции белков CASQ2 и RYR2, ассоциированы с КЖПТ, которая часто манифестирует именно с развития синусовой брадикардии [44].
В пейсмекерной активности клеток СУ значимую для деполяризации роль играет белок NCX1 - регулятор натрий-кальциевого обмена. В настоящее время взаимосвязь мутаций гена SLC8A1, кодирующего регулятор NCX1, с дисфункцией СУ у человека не доказана, однако экспериментальные работы подтвердили, что дефицит белка Ncx1 у мышей приводит к прекращению пейсмекерной функции СУ [45].
2.2. Мутации транкрипционных факторов и других генов-регуляторов
В литературе нам удалось найти в единичных работах предположение значимости мутант-ных белков, кодирующих фермент 5 'АМФ-активируемую протеинкиназу, для нарушения экспрессии и модуляции ионных каналов клеток проводящей системы сердца, что также может вызвать нарушения сердечного ритма и проводимости [46].
Мутация гена GNB2, кодирующего G-белок, приводящая к активации калиевых GIRK-каналов, вызывающих гиперполяризацию клеточных мембран, найдена у 25 членов одной семьи сбинодальной болезнью [47].
В зарубежной литературе обсуждается роль в возникновении брадиаритмий транскрипционных факторов TBX, которые приводят к развитию клеток водителя ритма. Исследуются в
частности TBX 18С, вызывающий экспрессию каналов пейсмекерного тока HCN 1-4, TBX 3, который воздействует на белки межклеточных каналов коннексины Сх40 и Сх43, вольтаж зависимые натриевые каналы Nav1.5 и калиевые каналы Kir.
Мутации в гене транскрипционного фактора TBX5 приводят к возникновению наследственных сердечных аритмий, однако в этом случае более характерно сочетание аритмий с врожденными пороками сердца (ВПС) [48]. Брадикардия является одним из признаков, характерных для связанного с данным геном синдрома Холт-Орама, передающегося аутосомно-доминантно и сопровождающегося пороками развития верхних конечностей, а также наиболее часто ВПС [49, 50].
Мутации в гене NKX2.5, кодирующем другой кардиоспецифический транскрипционный фактор NKX2.5, приводят к прогрессирующим заболеваниям проводящей системы сердца, однако наиболее характерны нарушения АВ-проведения в сочетании с ВПС - дефектами межпредсердной перегородки, тетрадой Фалло и др. [51]. Экспериментально было показано, что NKX2.5 принимает участие в регуляции пролиферации рабочего миокарда и клеток проводящей системы сердца в предсердиях [52].
Компонент ядерной мембраны белок ламин A/C входит в белковую сеть, соединяющую внутри клетки нуклео- и цитоскелет. Мутации гена LMNA обусловливают заболевания скелетных мышц (мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса) в сочетании с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в т.ч. заболеваниями проводящей системы сердца, так как нарушение целостности белковой сети обусловливает изменения хроматина и экспрессии генов [53].
3. Мутации генов, кодирующих структурные внутриклеточные белки
Белок миозин - компонент саркомера и строительный элемент сократительной системы сердца, который состоит из двух субъединиц тяжелых цепей и двух субъединиц легких цепей, а также двух регулирующих субъединиц. В литературе описана взаимосвязь между геном MYH6, кодирующим а-субъединицу тяжелых цепей миозина,с функцией СУ в популяции. Наличие миссенс-мутации альфа-субъединицы (c.2161C>T, Arg721Trp) тяжелой цепи сердечного миозина MYH6 предрасполагает к развитию СССУ у исландского населения [54]. В данной работе из большой группы в 38 384 человека 792 пациента страдали СССУ, при этом достоверно чаще в группе с мутацией MYH6.
Другая мутация - делеция MYH6 приводит к нарушению распространения потенциала действия и одновременно к структурному повреждению саркомера. По мнению исследователей, именно делеция MYH6, вызывающая дефект белков саркомера, а не ионных каналов, может быть причиной развития ряда семейных форм СССУ [55].
Описана значимость гетерозиготных мис-сенс-мутаций гена MYH6 для развития дефекта межпредсердной перегородки 3-го типа (ASD3), семейной гипертрофической кардио-миопатии 14-го типа (CMH14), дилатационной кардиомиопатии типа 1EE (CMD1EE) [56, 57]. Полногеномные исследования продемонстрировали взаимосвязь мутаций гена MYH6 со значительном урежением сердечного ритма, а также высоким (50%) риском ВСС у больных с СССУ [54, 58].
Анкирины - белки, которые находятся в клетках между цитоскелетом и мембраной и способствуют сохранению пространственной и функциональной организации ионных каналов. Мутации, приводящие к потере функции анки-ринового белкаВ, изменяют гомеостаз ионов Са2+ и Na+, вызывая электрическую и механическую нестабильность. Дефект генаANK2, кодирующего анкирин-В, описан у пациентов с дисфункцией СУ, удлинением интервала QT, желудочковой тахикардиейтипа пируэт (torsadede pointes) и с ФП [59, 60]. Дисфункция СУ наблюдается у 75% пациентов с дефектом гена ANK2, а удлинение интервала QT регистрируется значительно реже и при тяжелых клинически случаях [60]. Одна из разновидностей анкириновых белков ANK-G может селективно взаимодействовать с Nav1.5 каналами, вызывая таким образом при дефекте генов ANK синдром Бругада [59].
4. Мутации других генов, приводящие к СССУ
Причиной развития синусовой брадикар-дии может стать полиморфизм гена, кодирующего альфа-2В-адренорецепторы (ADRA2B), локализованного в длинном плече хромосомы 2. Альфа-2В-адренорецепторы относятся к семейству альфа-2-адренорецепторов, расположенных в сердце,сосудах и почках, регулируют освобождение нейротрансмиттеров из симпатических нервов и от адренергических нейронов в нервной системе. Нарушение формирования ADRA2B приводит к замедлению спонтанной диастоли-ческой деполяризации миокарда, уменьшению ЧСС и формированию СССУ.
Существующие на данный момент работы преимущественно описывают делеции или вставки гена ADRA2B, приводящие к различным сердечно-сосудистым и метаболическим нарушениям посредствомизменения функций вегетативной нервной системы [61]. Также доказана взаимосвязь полиморфизма гена ADRA2B с возникновением идиопатического СССУ [29].
Нарушение активности калиевых каналов TASK-4, обусловленное миссенс-мутацией Glu88Arg гена KCNK17, также может приводить к развитию прогрессирующих заболеваний проводящей системы сердца, проявляющейся брадикардией за счет усиления TASK-4-опосреднованных потоков и снижения натриевых потоков, деполяризующих мембрану клетки [62].
Заключение
Таким образом, СССУ и синусовая бради-кардия являются одними из наиболее распространенных аритмий в детской популяции, составляя до 30% всех нарушений сердечного ритма и до 80% нарушений функции СУ у детей. Этиология синдрома часто остается невыясненной. Предыдущими исследованиями было показано, что в основе прогрессирующего СССУ могут лежать инфекционные поражения СУ и аутоиммунные механизмы, обменные нарушения, воздействие лекарственных препаратов, ряд других факторов. При этом до недавнего времени у лиц молодого возраста более чем в 50% случаев СССУ считался идиопатическим. В последние годы все большее значение приобретают наследственные механизмы формирования СССУ у лиц молодого возраста, растет интерес к экспериментальным и клиническим исследованиям, посвященным идентификации и характеристикам генных мутации, ассоциированных с дисфункцией СУ.
Установлено, что генетически обусловленная дисфункция СУ может развиться на фоне разнообразных дефектов достаточно большого количества генов, кодирующих НСМ и натриевые каналы, кальциевые каналы и белки, регулирующих их работу, а также генов, кодирующих белки коннексины, сердечный миозин или анкирин, альфа-адренорецепторы, эндотелиаль-ный фермент, влияющий на кальциевые каналы, транскрипционные факторы. Было показано, что около 5% всех известных на сегодня наследственных каналопатий ассоциируется с поражениями проводящей системы сердца с фенотипом СССУ. Литературные данные о роли конкретных мутаций в возникновении генетически обусловленного СССУ пока немногочисленны и по большей части представлены зарубежными источниками. Систематических исследований мутаций, обусловливающих синусовую брадикардию и СССУ, в российской когорте пациентов не проводилось.
Многообразие клинико-электрофизиологи-ческих проявлений СССУ и разнообразие генетических механизмов, связанных с нарушениями функции СУ, требуют системного подхода к анализу и исследования большого числа клинических наблюдений. Сложности в интерпретации данных генетических исследований заключаются в том, что, с одной стороны, нередко имеют место неполные фенотипические проявления СССУ, а с другой - аномалии различных генов могут приводить к развитию фенотипически сходных нарушений ритма. Кроме того, у лиц с фенотипом СССУ могут иметь место несколько мутаций, затрагивающих различные ионные каналы или вызывающих разную степень поражения каналов. Систематизация этих данных, а также расширение наших представлений о клинико-генетических корреляциях, прогнозе различных наследственных вариантов СССУ и,
наконец, разработка алгоритмов их диагностики являются актуальными задачами клинической медицины.
В условиях отсутствия эффективных терапевтических методов лечения критической синусовой брадикардии и СССУ, наряду с высокой распространенностью этих состояний у лиц молодого возраста, идентификация генных мутаций, должна стать ценным элементом комплексного подхода к обследованию и лечению таких пациентов. Наиболее актуальны, на наш взгляд, генетические исследования у пациентов с выраженными клиническими проявлениями, тяжелой симптоматикой и с отягощенной родословной по СССУ, а также с быстро прогрессирующим «идиопатическим» СССУ. Используя генетические данные, можно прогнозировать течение заболевания у ребенка, предупредить развитие осложнений, в тяжелых случаях своевременно оказывая адекватную хирургическую помощь, определять молекулярные мишени для будущей таргетной терапии и повышать эффек-
тивность медико-генетического консультирования семьи.
Важными направлениями будущих исследований являются оценка патогенности обнаруженных мутаций, их связи с нарушениями пейсмекерной функции, а также оптимизация клинического терапевтического подхода и разработка персонализированной терапии с учетом генетических данных. Решение этих научных задач станет возможным при условии разработки клеточных моделей брадиаритмий с применением геномного редактирования и электрофизиологических методов исследований карди-омиоцитов.
В целом, исследования генетической природы нарушения пейсмекерной функции отрывают новые возможности для их профилактики и терапии.
Финансирование и конфликт интересов: авторы статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки исследования и конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
Литература
1. Ackerman MJ, Priori SG, Willems S, Berul C, Brugada R, Calkins H, Camm AJ, Ellinor PT, Gollob M, Hamilton R, Hershberger RE, Judge DP, LeMarec H, McKenna WJ, Schulze-Bahr E, Semsarian C, Towbin JA, Watkins H, Wilde A, Wolpert C, Zipes DP. HRS/EHRA expert consensus statement on the state of genetic testing for the channelopathies and cardiomyopathies. Heart Rhythm. 2011; 8: 1308-1339.
2. Campuzano O, Sarquella-Brugada G, Brugada R, Brugada J. Genetics of channelopathies associated with sudden cardiac death. Glob. Cardiol. Sci. Pract. 2015; 3: 39.
3. Giudicessi JR, Ackerman MJ. Determinants of incomplete penetrance and variable expressivity in heritable cardiac arrhythmia syndromes. Translational research: the journal of laboratory and clinical medicine. 2013; 161: 1-14.
4. Fox CS, Parise H, DAgostino RB Sr, Lloyd-Jones DM, Vasan RS, Wang TJ, Levy D, Wolf PA, Benjamin EJ. Parental atrial fibrillation as a risk factor for atrial fibrillation in offspring. JAMA. 2004; 291: 2851-2855.
5. Nikulina S, Shulman V, Shesternaya P, Chernova A, Salmina A, Issachenko O, Maksimov V, Voevoda M. Association of ADRB1 gene polymorphism with atrial fibrillation. Genetic Testing and Molecular Biomarkers. 2010; 14: 249-253.
6. Olson TM, Michels VV, Ballew JD, Reyna SP, Karst ML, Herron KJ, Horton SC, Rodeheffer RJ, Anderson JL. Sodium channel mutations and susceptibility to heart failure and atrial fibrillation. JAMA. 2005; 293: 447-454.
7. Chen YH, Xu SJ, Bendahhou S, Wang XL, Wang Y, Xu WY, Jin HW, Sun H, Su XY, Zhuang QN, Yang YQ, Li YB, Liu Y, Xu HJ, Li XF, Ma N, Mou CP, Chen Z, Barhanin J, Huang W. KCNQ1 gain of function mutation in familial atrial fibrillation. Science. 2003; 299: 251-254.
8. Celestino-Soper PB, Doytchinova A, Steiner HA, Uradu A, Lynnes TC, Groh WJ, Miller JM, Lin H, Gao H, Wang Z, Liu Y, Chen PS, Vatta M. Evaluation of the Genetic Basis of Familial Aggregation of Pacemaker Implantation by a Large Next Generation Sequencing Panel. PLoS One. 2015; 10 (12): e0143588.
9. Benson DW, Wang DW, Dyment M, Knilans TK, Fish FA, Strieper MJ, Rhodes TH, George AL Jr. Congenital sick sinus syndrome caused by recessive mutations in the cardiac sodium channel gene (SCN5A). J. Clin. Invest. 2003; 112 (7): 1019-1028.
10. Schulze-Bahr E, Neu A, Friederich P, Kaupp UB, Breithardt G, Pongs O, Isbrandt D. Pacemaker channel dysfunction in a patient with sinus node disease. J. Clin. Invest. 2003; 111 (10): 1537-1545.
11. Полякова Е.Б., Школьникова МА., Калинин Л А. Механизмы формирования, классификация, клиническое течение и прогноз «идиопатических» нарушений функции синусового узла в детском возрасте. Вестник аритмологии. 2008; 52: 5-13.
12. Herrmann S, Stieber J, Stockl G, Hofmann F, Ludwig A. HCN4 provides a 'depolarization reserve'and is not required for heart rate acceleration in mice. EMBO J. 2007; 26 (21): 4423-4432.
13. Alig J, Marger L, Mesirca P, Ehmke H, Mangoni ME, Isbrandt D. Control of heart rate by cAMP sensitivity of HCN channels. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106 (29): 12189-12194.
14. Milanesi R, Baruscotti M, Gnecchi-Ruscone T, DiFrancesco D. Familial sinus bradycardia associated with a mutation in the cardiac pacemaker channel. The New England Journal of Medicine. 2006; 354 (2): 151-157.
15. Baruscotti M, Bucchi A, Viscomi C, Mandelli G, Consalez G, Gnecchi-Rusconi T, Montano N, Casali KR, Micheloni S, Barbuti A, DiFrancesco D. Deep bradycardia and heart block caused by inducible cardiac-specific knockout of the pacemaker channel gene Hcn4. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2011; 108 (4): 1705-1710.
16. Fenske S, Krause SC, Hassan SI, Becirovic E, Auer F, Bernard R, Kupatt C, Lange P, Ziegler T, Wotjak CT, Zhang H, Hammelmann V, Paparizos C, Biel M, Wahl-Schott CA Sick sinus syndrome in HCN1-deficient mice. Circulation. 2013; 128 (24): 2585-2594.
17. Bruzauskaite I, Bironaite D, Bagdonas E, Skeberdis VA, Denkovskij J, Tamulevicius T, Uvarovas V, Bernotiene E. Relevance of HCN2-expressing human mesenchymal stem cells for the generation of biological pacemakers. 2016 Stem Cell Res. Ther. 2016; 7 (1): 67.
18. Liu H, El Zein L, Kruse M, Guinamard R, Beckmann A, Bozio A, Kurtbay G, Megarbane A, Ohmert I, Blaysat G, Villian E, Pongs O, Bouvagnet P. Gain-of function mutations in TRPM4 cause autosomal dominant isolated cardiac conduction disease. Circ. Cardiovasc. Genet. 2010; 3: 374-385.
19. Hof T, Liu H, Sallé L, Schott JJ, Ducreux C, Millat G, Chevalier P, Probst V, Guinamard R, Bouvagnet P. TRPM4 non-selective cation channel variants in long QT syndrome. BMC Med. Genet. 2017; 18 (1): 31.
20. Lei M, Huang CL, Zhang Y. Genetic Na+ channelopathies and sinus node dysfunction. Prog. Biophys. Mol. Biol. 2008; 98 (2-3): 171-178.
21. Albert CM, Nam EG, Rimm EB, Jin HW, Hajjar RJ,
Hunter DJ, MacRae CA, Ellinor PT. Cardiac sodium channel gene variants and sudden cardiac death in women. Circulation. 2008; 117: 16-23.
22. Remme CA. Cardiac sodium channelopathy associated with SCN5A mutations: electrophysiological, molecular and genetic aspects. J. Physiol. 2013; 591 (17): 4099-4116.
23. Juang JM, Huang SK. Brugada syndrome — an under-recognized electrical disease in patients with sudden cardiac death. Cardiology. 2004; 4 (101): 157-169.
24. Plant LD, Bowers PN, Liu Q, Morgan T, Zhang T, State MW, Chen W, Kittles RA, Goldstein SA. A common cardiac sodium channel variant associated with sudden infant death in African Americans, SCN5A S1103Y. J. Clin. Invest. 2006; 2 (116): 430-435.
25. Benson DW. Genetics of atrioventricular conduction disease in humans. Anat. Rec. A Discov. Mol. Cell. Evol. Biol. 2004; 280 (2): 934-939.
26. Benson DW, Wang DW, Dyment M, Knilans TK, Fish FA, Strieper MJ, Rhodes TH, George AL Jr. Congenital sick sinus syndrome caused by recessive mutations in the cardiac sodium channel gene (SCN5A). J. Clin. Invest. 2003; 112 (7): 1019-1028.
27. Tan HL, Bink-Boelkens MT, Bezzina CR, Viswanathan PC, Beaufort-Krol GC, van Tintelen PJ, van den Berg MP, Wilde AA, Balser JR. A sodiumchannel mutation causes isolated cardiac conduction disease. Nature. 2001; 409: 1043—1047.
28. Kyndt F, Probst V, Potet F, Demolombe S, Chevallier JC, Baro I. Novel SCN5A mutation leading either to isolated cardiac conduction defect or Brugada syndrome in a large French family. Circulation. 2001; 104 (25): 3081-3086.
29. Чернова АА., Никулина С.Ю., Третьякова С.С. Генетические предикторы синдрома слабости синусового узла. Кардиология. 2013; 6: 12-17.
30. Makita N, Sasaki K, Groenewegen WA, Yokota T, Yokoshiki H, Murakami T, Tsutsui H. Congenitalatrial standstill associated with coinheritance of a novel SCN5 A mutation and connexin 40 polymorphisms. Heart Rhythm. 2005; 2 (10): 1128-1134.
31. Groenewegen WA, Firouzi M, Bezzina CR, Vliex S, van Langen IM, Sandkuijl L, Smits JP, Hulsbeek M, Rook MB, Jongsma HJ, Wilde AA. A cardiac sodium channel mutation cosegregates with a rare connexin40 genotype in familial atrial standstill. Circ. Res. 2003; 92 (1): 14-22.
32. Chandler NJ, Greener ID, Tellez JO, Inada S, Musa H, Molenaar P, Difrancesco D, Baruscotti M, Longhi R, Anderson RH, Billeter R, Sharma V, Sigg DC, Boyett MR, Dobrzynski H. Molecular architecture of the human sinus node: insights into the function of the cardiac pacemaker. Circulation. 2009; 119 (12): 1562-1575.
33. Verkerk AO, Wilders R, van Borren MM, Tan HL. Is sodium current present in human sinoatrial node cells? International Journal of Biological Sciences. 2009; 5 (2): 201204.
34. Watanabe H1, Koopmann TT, Le Scouarnec S, Yang T, Ingram CR, Schott JJ, Demolombe S, Probst V, Anselme F, Escande D, Wiesfeld AC, Pfeufer A, Kääb S, Wichmann HE, Hasdemir C, Aizawa Y, Wilde AA, Roden DM, Bezzina CR. Sodium channel beta1 subunit mutations associated with Brugada syndrome and cardiac conduction disease in humans. J. Clin. Invest. 2008; 118 (6): 2260-2268.
35. Baig SM, Koschak A, Lieb A, Gebhart M, Dafinger C, Nürnberg G, Ali A, Ahmad I, Sinnegger-Brauns MJ, Brandt N, Engel J, Mangoni ME, Farooq M, Khan HU, Nürnberg P, Striessnig J, Bolz HJ. Loss of Ca(v)1.3 (CACNA1D) function in a human channelopathy with bradycardia and congenital deafness. Nature Neuroscience. 2011; 14 (1): 77-84.
36. Mangoni ME, Traboulsie A, Leoni AL, Couette B, Marger L, Le Quang K, Kupfer E, Cohen-Solal A, Vilar J, Shin HS, Escande D, Charpentier F, Nargeot J, Lory P. Bradycardia and slowing of the atrioventricular conduction in mice lacking CaV3.1/alpha1G T type calcium channels. Circulation Research. 2006; 98 (11): 1422-1430.
37. Strandberg LS, Cui X, Rath A, Liu J, Silverman ED, Liu X, Siragam V, Ackerley C, Su BB, Yan JY, Capecchi M, Biavati L, Accorroni A, Yuen W, Quattrone F, Lung K, Jaeggi ET, Backx PH, Deber CM, Hamilton RM. Congenital heart block maternal sera autoantibodies target an extracellular epitope on the alpha1G T-type calcium channel in human fetal hearts. PLoS One. 2013; 8 (9): e7266884.
38. Gollob MH, Jones DL, Krahn AD, Danis L, Gong XQ, Shao Q, Liu X, Veinot JP, Tang AS, Stewart AF, Tesson F, Klein GJ, Yee R, Skanes AC, Guiraudon GM, Ebihara L, Bai
D. Somatic mutations in the connexin 40 gene (GJA5) in atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 2006; 25 (354): 2677-2688.
39. Yang YQ1, Zhang XL, Wang XH, Tan HW, Shi HF, Jiang WF, Fang WY, Liu X.Connexin40 nonsense mutation in familial atrial fibrillation. Int. J. Mol. Med. 2010; 4 (26): 605-610.
40. Casas JP, Bautista LE, Humphries SE, Hingorani AD. Endothelial nitric oxide synthase genotype and ischemic heart disease: meta-analysis of 26 studies involving 23028 subjects. Circulation. 2004; 11 (109): 1359-1365.
41. Li YY. Endothelial nitric oxide synthase G894T gene polymorphism and essential hypertension in the Chinese population: a meta-analysis involving 11,248 subjects. Intern. Med. 2011; 19 (50): 2099-2106.
42. Saini V, Bhatnagar MK, Bhattacharjee J. Association of endothelial dysfunction with endothelin, nitric oxide and eNOS Glu298Asp gene polymorphism in coronary artery disease. Dis. Markers. 2011; 4 (31): 215-222.
43. Волосовец А.П., Кривопустов С.П., Мороз Т.С. Роль полиморфизма в гене eNOS в развитии кардиальных диз-ритмий у детей. I конгрессу Федерацп педиатрiв краш СНД «Дитша и сусшльство: проблеми здоровья, развитку та хар-чування». Ктв, 2009: 33.
44. Lahat H, Eldar M, Levy-Nissenbaum E, Bahan T, Friedman E, Khoury A, Lorber A, Kastner DL, Goldman B, Pras E. Autosomal recessive catecholamineor exercise-induced polymorphic ventricular tachycardia: clinical features and assignment of the disease gene to chromosome 1p13-21. Circulation. 2001; 103 (23): 2822-2827.
45. Gao Z, Rasmussen TP, Li Y, Kutschke W, Koval OM, Wu Y, Wu Y, Hall DD, Joiner ML, Wu XQ, Swaminathan PD, Purohit A, Zimmerman K, Weiss RM, Philipson KD, Song LS, Hund TJ, Anderson ME. Genetic inhibition of Na+— Ca2+ exchanger current disables fight or flight sinoatrial node activity without affecting resting heart rate. Circulation Research. 2013; 112 (2): 309-317.
46. Liu Y, Bai R, Wang L, Zhang C, Zhao R, Wan D, Chen X, Caceres G, Barr D, Barajas-Martinez H, Antzelevitch C, Hu
D. Identification of a novel de novo mutation associated with PRKAG2 cardiac syndrome and early onset of heart failure. PLoS One. 2013; 8 (5): e64603.
47. Stallmeyer B, Kuß J, Kotthoff S, Zumhagen S, Vowinkel K, Rinne S, Matschke LA, Friedrich C, Schulze-Bahr
E, Rust S, Seebohm G, Decher N, Schulze-Bahr E. A Mutation in the G-Protein Gene GNB2 Causes Familial Sinus Node and Atrioventricular Conduction Dysfunction. Circ. Res. 2017; 120 (10): e33-e44.
48. Baruteau AE, Probst V, Abriel H. Inherited progressive cardiac conduction disorders. Curr. Opin. Cardiol. 2015; 30 (1): 33-39.
49. Basson CT, Bachinsky DR, Lin RC, Levi T, Elkins JA, Soults J, Grayzel D, Kroumpouzou E, Traill TA, Leblanc-Straceski J, Renault B, Kucherlapati R, Seidman JG, Seidman CE. Mutations in human TBX5 [corrected] cause limb and cardiac malformation in Holt-Oram syndrome. Nat. Genet. 1997; 15: 30-35.
50. Baban A, Pitto L, Pulignani S, Cresci M, Mariani L, Gambacciani C, Digilio MC, Pongiglione G, Albanese S. Holt-Oram syndrome with intermediate atrioventricular canal defect, and aortic coarctation: functional characterization of a de novo TBX5 mutation. Am. J. Med. Genet. A 2014; 164A: 1419-1424.
51. McCulley DJ, Black BL. Transcription factor pathways and congenital heart disease. Curr. Top. Dev. Biol. 2012; 100: 253-277.
52. Nakashima Y, Yanez DA, Touma M, Nakano H, Jaroszewicz A, Jordan MC, Pellegrini M, Roos KP, Nakano A. Nkx2-5 suppresses the proliferation of atrial myocytes and conduction system. Circ. Res. 2014; 114: 1103-1113.
53. Camozzi D, Capanni C, Cenni V, Mattioli E, Columbaro M, Squarzoni S, Lattanzi G. Diverse lamin-dependent mechanisms interact to control chromatin dynamics: focus on laminopathies. Nucleus. 2014; 5 (5): 427-440.
54. Holm H, Gudbjartsson DF, Sulem P, Masson G, Helgadottir HT, Zanon C, Magnusson OT, Helgason A, Saemundsdottir J, Gylfason A, Stefansdottir H, Gretarsdottir S, Matthiasson SE, Thorgeirsson GM, Jonasdottir A, Sigurdsson A, Stefansson H, Werge T, Rafnar T, Kiemeney LA, Parvez B, Muhammad R, Roden DM, Darbar D, Thorleifsson G, Walters GB, Kong A, Thorsteinsdottir U, Arnar DO, Stefansson K. A rare variant in MYH6 is associated with high risk of sick sinus Syndrome. Nat. Genet. 2011; 43 (4): 316-320.
