CC BY
411
-\
74
психофизиология
А.О. Таранов, А.Н. Пучкова, К.А. Лемешко, В.Б. Дорохов
Генетические исследования циркадных ритмов работников, занятых операторской деятельностью
в статье представлен обзор современных представлений о связи хронотипа с познавательной деятельностью и, в частности, с эффективной работой на транспорте и производительностью операторской деятельности. Ключевые слова: психогенетика, индивидуальные различия, генетические полиморфизмы, хронотип, циркадная система человека, операторская деятельность, когнитивные функции.
На фоне большого количества генетических исследований практически неохваченной остается область исследования операторской деятельности, т.е. изучение особенностей работы социально важных специальностей, таких, как как профессиональные водители, летчики, диспетчеры и т.д. Ригидность или пластичность хронотипа оператора влияют на надежность его работы.
Все люди совершают ошибки, отношение количества совершенных ошибок к общему числу возможных ошибок показывает надежность оператора, а значит, такой оператор правильно выполнит некоторые обусловленные системой действия за определенный период времени (если время - ограничивающий фактор) и не произведет никаких посторонних действий, способных нанести ущерб системе [5; 12].
Скользящий график работы и ночные смены вызывают рост числа производственных ошибок и приводят к аварийным ситуациям из-за низкой адаптации организма человека к бодрствованию ночью. Но адаптивные способности людей различны и детерминированы генетическими факторами, формирующими хронотип [22; 44; 48].
1 Работа выполнена при поддержке гранта Российского гуманитарного научного фонда № 14-06-00963а.
Молекулярный часовой механизм составлен из взаимодействующих положительных и отрицательных обратных связей регулирующих петель (известно девять основных) циркадианных «часовых» генов. К ним относятся гены Bmall и Clock, образующие гетеродимеры и запускающие транскрипцию; гены транскрипционных факторов period (Perl, Per2, Per3); ген Timeless; ген Npas2; гены белков криптохромов 1 и 2 (Cryl и Cry2), участвующих в процессе улавливания света, гены казеинкиназ (Csnkld, Csnkle), а также гены Rev-erba, Rora, Bhlhe40 и Bhlhe41. Кодируемые этими генами факторы транскрипции, ферменты, транспортеры, прогормоны, сигнальные и другие белки, вовлечены в регуляцию суточной периодичности [33]. Кроме этого, внимания заслуживают гены, связанные с синтезом и действием мелатонина: ген Aanat, регулирующий суточный ритм синтеза, и гены мелатониновых рецепторов MtnrlA, MtnrlB, и Gpr50, Asmt [3; 42].
Показано, что свет напрямую воздействует на экспрессию некоторых «часовых» генов, обеспечивающих циркадианный ритм. Эти гены регулируют функции клеток, контролирующих экспрессию генов ключевого клеточного цикла и генов апоптоза. Мутации в некоторых часовых генах драматически сказываются на многих функциях организма и приводят к развитию патологических процессов и сокращению продолжительности жизни [3; 9; 10].
Обычно цикл биохимических реакций в нейронах супрахиазмальных ядер не укладывается точно в 24 часа и у большинства людей составляет примерно 25 часов. Молекулярные часы организма «подгоняются» к местному световому циклу. Активация определенных часовых генов (per и др.), вызванная светом, и последующий синтез de novo соответствующих белков надолго подавляет активность других часовых генов (clock и др.) белковыми комплексами [8; 14]. Многие проблемы со сном обусловлены невозможностью правильно «выставить» циркадианные часы в соответствии с суточным чередованием дня и ночи. Более того, нарушения сна (например, синдром смены часового пояса, называемый jet lag), вызванные трансмеридиональными перелетами или сменной работой, также связаны с синхронизацией циркадианных часов организма [12].
Существуют и индивидуальные особенности циркадианных ритмов: некоторые люди - «жаворонки» - лучше работают утром, предпочитают рано ложиться и рано вставать, а «совы», напротив, наиболее активны вечером и с трудом встают по утрам. В начале 2000-х гг. выяснилось, что некоторые «совы» тоже мутанты; была найдена положительная связь между так называемым синдромом фазовой задержки сна (или отставленной фазы сна - delayed sleep phase syndrome, DSPS) и определенны-
о ^ ГС X
к ми генами [14]. При нарушении работы биологических часов разобщаем ются связи либо между местными осцилляторами в разных тканях, либо между центральным осциллятором (СХЯ гипоталамуса) и остальным организмом. Эти нарушения лежат в основе дальнейшего сбоя нейроэн-докринных ритмов и поведения, что проявляется и у здоровых людей, но особенно характерно для психиатрических и неврологических больных [15].
Сегодня установлено, что часовые гены и соответствующие им активные молекулярные соединения представляют собой цикл, действующий по механизму обратной связи [29; 39]. У млекопитающих циркадные ритмы регулируются посредством как минимум одной положительной и тремя отрицательными петлями обратной связи. Гены положительной петли Clock и Bmall образуют в цитоплазме клетки гетеродимеры, которые затем переходят в ядро и связываются с промоторами генов Clock, запуская их транскрипцию. В одну из отрицательных петель вовлечены гены циркадной периодичности Per, представленные тремя изоформами Perl, Per2, Per3, и гены Cry, кодирующие криптохромы, представленные двумя изоформами Cryl и Cry2. Транскрипция генов Clock вызывает повышение уровня мРНК и соответствующих белков, которые являются отрицательными элементами петли. Белки PER1 и PER2 связываются с белками CRY, комплекс переносится в ядро и подавляет транскрипцию, обусловленную генами Clock и Bmall, вызывая понижение уровня соответствующих белков в клетках [29; 39]. В связи с этим гены Per1,2, Cry1,2, Clock и Bmall рассматривают как основную, центральную петлю в генерации циркадного ритма [31].
Интерес представляют гены, ассоциированные с мелатонином - ключевым элементом циркадного механизма. У млекопитающих выделено несколько генов, обеспечивающих биосинтез и действие мелатонина в организме. Два из них кодируют ферменты, ответственные за образование мелатонина из серотонина: арилалкиламин-Ы-ацетилтрансфера-зу (AANAT) и гидроксииндол-О-метилтрансферазу (ASMT) [19]. Гены Mella, Mel1b и GPR50 обеспечивают синтез белков-рецепторов мелато-нина, расположенных на поверхности клеточных мембран в СХЯ, гипоталамусе, гиппокампе, коре больших полушарий и мозжечке. Взаимодействие мелатонина с этими рецепторами активирует сигнальные системы клетки и синтез вторичных посредников-цАМФ, изменение концентрации ионов кальция. Экспрессия генов Mel1 обнаруживается в коронарных артериях, Mel 2 - в аорте, левом желудочке, коронарных артериях здоровых людей и больных ИБС [50]. Предполагают, что эти рецепторы обеспечивают вазодилатирующий эффект мелатонина и циркадный ритм
гемодинамики, осуществляя связь мелатонинергической системы и СХЯ гипоталамуса [7]. | о
Особенностью мелатонина является то, что он связывается не только с § § мембранными рецепторами, но и с белками-рецепторами на поверхности с ЕЕ ядра, а также действует на уровне хроматина, непосредственно влияя на синтез белков. Гены Ror a, Ror в, Ror у, обнаруженные в разных органах и тканях, включая СХЯ гипоталамуса, сетчатку глаза и эпифиз, кодируют белки ядерных рецепторов (так называемых орфановых ядерных ретиноидных рецепторов Ror/Rzr), по отношению к которым мелатонин выступает в роли лиганда [7]. Тем самым опосредуется эпигенетическое действие мелатонина [43]. Отмечено влияние мелатонина на экспрессию некоторых митохондриальных генов, а также генов, контролирующих клеточный цикл, адгезию и транспорт, клеточную пролиферацию и апоптоз [4; 24]. Отмечен тканеспецифичный эффект действия мелатонина - в нейронах сетчатки он стимулирует экспрессию шести и подавляет экспрессию восьми генов [50]. Выявлена прямая связь мелатонина с генами, относящимися к онкогенезу [2].
Изучение часовых генов выявило определенные хронобиологические закономерности их функционирования в рамках 24-часового цикла [45]. Цикличный характер экспрессии генов обусловлен, по-видимому, тем, что активность центрального регулятора циркадного ритма СХЯ через ретиногипоталамический тракт синхронизирована со световой информацией из внешней среды. В результате отмеченное выше связывание белков-активаторов BMAL1 и CLOCK с регуляторным участком ДНК (E-box), запускающее гены Per и Cry, наблюдается в утреннее время. Это приводит к тому, что во второй половине светлого времени суток в цитоплазме клеток СХЯ накапливается много белков PER и CRY. В вечерние часы, когда уровень данных белков достигает порогового, они входят в ядро, формируют временный комплекс с белками BMAL1 и CLOCK, тем самым блокируя транскрипцию собственных генов Per и Cry. Считается, что основным ингибитором CLOCK-BMAL1 является CRY, который выполняет эту функцию только при соединении с PER. В течение ночи происходит высвобождение BMAL1 и CLOCK из образованного комплекса, снижение уровня белков PER и CRY до критического, и, соответственно, утром вновь включаются гены Per и Cry, начиная новый клеточный суточный цикл [34].
С момента изобретения искусственного освещения свет в ночное время (его часто называют световым загрязнением) существенно увеличил долю людей, испытывающих хронический недостаток сна. Их количество растет. Этому способствует современный образ жизни: длительный
рабочий день, долгая дорога между работой и домом, посменная работа о и привычка к длительной вечерней активности. Есть данные, что воздействие света ночью сокращает длительность менструального цикла у женщин с длинным (более 33 дней) циклом: так, среди обследованных медицинских сестер, часто работавших в ночную смену, у 60% он стал короче (25 дней), а около 70% жаловались на его сбои. У крыс с нарушением овуляции снижается и толерантность к глюкозе, и чувствительность к инсулину. Установлено, что постоянное освещение увеличивает у них порог чувствительности гипоталамуса к угнетающему действию эстрогенов. Этот механизм - ключевой в старении репродуктивной системы и у самок крыс, и у женщин. Итак, влияние света ночью приводит к ановуля-ции и ускоренному выключению репродуктивной функции у грызунов и дисменорее у женщин [3].
Выраженность негативных эффектов хронической депривации сна различных людей обладает высокой и стабильной индивидуальной вариабельностью, что предполагает вклад в нее генетических факторов [27]. Определение генетических маркеров устойчивости к ограничению сна является важным этапом на пути к компенсации вреда социальных факторов на здоровье и эффективность деятельности человека.
Циркадианный процесс, регулирующий уровень бодрствования человека, проявляется как осцилляции уровня сонливости с периодом около 24 часов [8]. Но, помимо суточного ритма, в организме человека существует множество других ритмов. В 2009 г. генетики из института Солка и медицинской школы университета Пенсильвании обнаружили в клетках печени мышей два кластера генов, которые осциллировали с периодами равными второй (12 ч) и третьей (8 ч) гармоникам циркадианного ритма. В эксперименте с суточной инверсией режима питания (доступ к пище только днем) оказалось, что из восьми 12-часовых генов семь изменили свой режим работы. Есть основания полагать, что физиологическим синхронизатором 12-часового ритма является пищевой метаболизм [1]. Исследования последнего десятилетия выявили, что ряд полиморфизмов генов, вовлеченных в молекулярный механизм работы биологических часов, связан с хронотипами («совы», «жаворонки» и смешанные типы - многоспящие и малоспящие) [12], нарушениями сна и динамикой сонливости и работоспособности в течение дня, а также устойчивостью к депривации сна [30; 38; 47].
Для практического применения важно наличие надежного и быстрого метода определения хронотипа. К настоящему времени получил широкое распространение Мюнхенский опросник хронотипа (МСТ^). Он валиди-рован относительно появившегося ранее и менее подробного опросника
Хорне-Остберга (MEQ). В целом, исследования хронотипа на больших группах показывают, что он зависит от пола и возраста, а также графика работы [22].
Наибольший интерес в контексте профессиональной деятельности в настоящий момент представляет ген компонента молекулярных часов PER3 и его полиморфизмы. Первой была обнаружена связь двух миссенс мутаций этого гена с достаточно редким синдромом «совы» (delayed sleep phase syndrome, DSPS) [18; 26].
Наиболее ярко различия выявляются при сравнении гомозигот PER3414 и PER3515. Увеличение доли фазы парадоксального сна, а также более выраженная медленноволновая активность ЭЭГ в медленноволновом сне и альфа- и тета-активность в ЭЭГ бодрствования характерны для гомозигот по длинному аллелю по сравнению с гомозиготами по короткому аллелю. В контексте профессиональной деятельности интерес представляет меньшая устойчивость к продолжительной депривации сна у испытуемых с PER3515. Когнитивный дефицит в ранние утренние часы после депривации ночного сна выражен у них значительно сильнее, чем у гомозигот PER3414 [32]. Однако согласно проведенным исследованиям, этот полиморфизм не оказывает влияния на чувствительность к хроническому ограничению сна: наблюдаемые нейроповеденческие изменения одинаковы для обоих аллелей [21; 37; 47]. Вклад вариабельности генов молекулярных часов в особенности регуляции ритмов сна и бодрствования не ограничивается описанным VNTR. В новом исследовании, проведенном в Колумбии, была обнаружена связь подшкалы «утреннего типа» в комплексном опроснике утреннего типа (Composite scale of morningness, CSM) с полиморфизмом rs2640909 гена PER3. Кроме того, подшкала «утренняя активация» оказалась связана с полиморфизмом другого часового гена - PER2 rs934945 [19]. Эти новые данные ждут подтверждения в других популяциях.
На хронотип влияют не только компоненты молекулярного осциллятора - основы работы биологических часов. Осциллятор подвержен воздействию множества внешних факторов: от освещения до качества и количества предшествовавшего сна. Кроме того, выходной сигнал осциллятора и чувствительность к нему тоже находятся под генетическим контролем. поэтому при исследовании роли одиночных полиморфизмов в формировании сложных признаков всегда следует помнить о наличии сложных генетических сетей взаимодействия и учитывать их при интерпретации результатов [8; 22].
Недостаточный уровень бодрствования, сонливость и сопровождающий их дефицит внимания являются важными факторами риска при
о ^ го 9
к выполнении работы, требующей постоянной сосредоточенности и вни-
о мания. При исследованиях индивидуальных различий в нарушениях нейроповеденческих функций было обнаружено, что эти различия систематичны и стабильны. Депривация сна независимо влияет на субъективное восприятие уровня бодрствования и его объективный уровень, т.е. ее негативное влияние на качество выполняемой деятельности может не осознаваться [40]. Межиндивидуальная вариабельность по этому признаку превышала внутрииндивидуальные различия, обусловленные качеством предыдущего сна. Генетические исследования показали, что существует целый ряд генов-биомаркеров устойчивости к депривации сна. К ним относится часовой ген PER3 [32], аллель DQB1*0602 главного комплекса гистосовместимости [36].
Особенно актуальна проблема сниженного уровня бодрствования для водителей. Связанная с сонливостью неспособность вовремя отреагировать на изменившиеся дорожные условия может привести к аварии, и поэтому высокий и постоянно поддерживаемый уровень бдительности является важным качеством профессионального водителя [6]. Важно знать, можно ли по анализу циркадных генов судить о хронотипе человека. В последние годы были выполнены работы, в которых изучалась ассоциация полиморфизма циркадных генов с хронотипом, в том числе определяемым по международным опросникам Home-Ostberg, Munich ChronoType Questionnaire [22; 33; 44].
полученные результаты обнаружили очень тесную связь некоторых циркадных генов с потребностью во сне и его параметрами. Наиболее убедительными оказались данные в отношении генов Perl, Per2, Per3, ассоциированных с изменениями продолжительности циркадного периода. Так, полиморфизмы T2434C гена Perl и 5/5 гена Per3 ассоциированы с ранней утренней активностью, а полиморфизм 4/4 гена Per3 - с вечерней [18; 20; 30]. Что касается гена Clock, то получены противоречивые сведения об ассоциации его вариантов с расстройствами сна: в ряде европейских и азиатских популяциях они были обнаружены [17; 23; 49], но в других - нет [28; 46]. Это говорит о сложной взаимосвязи генетического полиморфизма с фенотипическими проявлениями суточной биоритмики «сон - бодрствование» и возможном влиянии на нее расово-этнического фактора.
Нарушение привычных биологических ритмов, в том числе депри-вация сна, работа в ночную смену может быть связана с изменениями экспрессии циркадных генов. Это показано для генов Bmall, Per2, Per3 и Clock [25; 32; 35; 41; 47]. Наблюдаются различия в адаптационных возможностях, при работе в ночные смены, у лиц с полиморфными вариантами Per3. Так, например, медицинские сестры с Per3.6 полиморфизмом
хорошо адаптируются к ночным дежурствам, в том время как носители к Per3.7 для сохранения работоспособности в ночные часы прибегают к |о большим дозам кофе [48]. | §
Изучение генетических особенностей у людей с разными хронотипами с iE имеет прикладное значение. Уже первые исследования в этом направлении показывают, что генотипирование позволяет подобрать индивидуальные стратегии адаптации к работе со скользящим графиком и в ночные смены, которые, с одной стороны, улучшают эффективность труда, и с другой - снижают риск неблагоприятного влияния ночных смен на организм. Однако подобных исследований, которые бы специально оценивали работников операторского труда, до настоящего времени нет, хотя целесообразность их выполнения вполне очевидна.
Такой подход может дать новые возможности для разработки мероприятий, направленных на повышение безопасности работы и улучшения состояния здоровья операторов.
Библиографический список
1. Агулова Л.П. Хронобиология: Учеб. пособие. Томск, 2013. С. 199-207.
2. Анисимов В.Н. Мелатонин и его место в современной медицине // Рос. мед. журнал. 2006. Т. 14. № 4. С. 269-273.
3. Анисимов В.Н. Хронометр жизни // Природа. 2007. № 7. С. 3-10.
4. Анисимов В.Н. Эпифиз, биоритмы и старение организма. Успехи физиол. наук. 2010. Т. 39. № 4. С. 40-65.
5. Дорохов В.Б. Механизмы возникновения ошибок в деятельности при засыпании: Автореф. дис. ... д-ра биол. наук. М., 2006.
6. Дорохов В.Б. Сомнология и безопасность профессиональной деятельности // Журнал высшей нервной деятельности. 2013. № 63 (1). С. 33-47.
7. Зинченко В.П, Долгачева Л.П. Внутриклеточная сигнализация: Электронное учебное пособие. Пущино, 2003.
8. Ковальзон В.М. Основы сомнологии: физиология и нейрохимия цикла «бодрствование-сон». М, 2012.
9. Малых С.Б., Егорова М.С., Мешкова Т.А. Психогенетика: Учебник для вузов. Т. 2. СПб., 2008.
10. Малых С.Б., Тихомирова Т.Н., Ковас Ю.В. Индивидуальные различия в способностях к обучению: возможности и перспективы психогенетических исследований // Вопросы образования. 2012. № 4. С. 186-199.
11. Путилов А.А. Совы, жаворонки и другие люди. О влиянии наших внутренних часов на здоровье и характер. Новосибирск, 2003.
12. Пучкова А.Н. Зрительно-моторная координация при умственном утомлении и адаптивная функция дневного сна: Дис. ... канд. биол. наук. М., 2013.
13. Ковальзон В.М., Дорохов В.Б. По поводу нового исчисления времени // Природа. 2012. № 7. С. 65-66.
14. Ковальзон В.М. Генетика сна // Рос. физиол. журнал им. И.М. Сеченова. 2011. Т. 97. № 4. С. 412-421.
82
1
15. Ковальзон В.М., Дорохов В.Б. Цикл бодрствование-сон и биоритмы человека при различных режимах чередования светлого и темного периода суток // Здоровье и образование в XXI в. 2013. Т. 15. № 1-4. С. 151-162.
16. Крупина Н.А., Хлебникова Н.Н. Пептидергические механизмы регуляции эмоционально-мотивационного поведения // Успехи физиол. наук. 2010. Т. 41. № 2. С. 3-26.
17. A CLOCK polymorphism associated with human diurnal preference / Katzenberg D., Young T., Finn L. et al. // Sleep. 1998. Vol. 21. P. 569-576.
18. A length polymorphism in the circadian clock gene PER3 is linked to delayed sleep phase syndrome and extreme diurnal preference / Archer S.N., Robilliard D.L., Skene D.J. et al. // Sleep. 2003. № 26 (4). С. 413-415.
19. A novel association of two non-synonymous polymorphisms in PER2 and PER3 genes with specific diurnal preference subscales / Ojeda D.A., Perea C.S., Nino C.L., et al. // Neurosci Lett. 2013. № 553. Р. 52-56.
20. A silent polymorphism in the PER1 gene associates with extreme diurnal preference in humans / Carpen J.D., von Schantz M., Smits M. et al. // J. Hum. Genet. 2006. Vol. 51. P. 1122-1125.
21. Age-related change in the association between a polymorphism in the PER3 gene and preferred timing of sleep and waking activities / Jones K.H., Ellis J., von Schantz M. et al. // J. of sleep research. 2007. № 16(1). Р. 12-16.
22. Allebrandt K.V., Roenneberg T. The search for circadian clock components in humans: new perspectives for association studies // Braz. J. Med. Biol. Res. 2008. № 41 (8). Р. 716-721.
23. Allebrandt K.V., Teder-Laving M., Akyol M., CLOCK gene variants associate with sleep duration in two independent populations // Biol. Psychiatry. 2010. Vol. 67 (11). P. 1040-1047.
24. Arendt J. Melatonin: characteristics, concerns, and prospects // J. Biol. Rhythms. 2005. Vol. 20. P. 291-303.
25. Arendt J. Shift work: coping with the biological clock // Occup. Med. 2010. Vol. 60. P. 10-20.
26. Association of structural polymorphisms in the human period3 gene with delayed sleep phase syndrome / Ebisawa T., Uchiyama M., Kajimura N., et al. // EMBO Rep. 2001. № 2(4). Р. 342-346.
27. Bliese P.D., Wesensten N.J., Balkin T.J. Age and individual variability in performance during sleep restriction // J. Sleep Res. 2006. № 15 (4). Р. 376-385.
28. Clock T3111C and PER2 C111G SNPs do not influence circadian rhythmicity in healthy Italian population / Choub A., Mancuso M., Coppede F. et al. // Neurol. Sci. 2011. Vol. 32 (1). P. 89-93.
29. Dardente H., Cermakian N. Molecular circadian rhythms in central and peripheral clocks in mammals // Chronobiol. Int. 2007. Vol. 24 (2). P. 195-213.
30. Dijk D.J., Archer S.N. Period3, circadian phenotypes, and sleep homeostasis // Sleep. Med. Rev. 2010. № 14 (3). Р. 151-160.
31. Dunlap J.C. Molecular basis of circadian clocks // Cell. 1999. Vol. 96. P. 271-290.
32. Early morning executive functioning during sleep deprivation is compromised by a PERIOD3 polymorphism / Groeger J.A., Viola A.U., Lo J.C. et al. // Sleep. 2008. № 31(8). Р. 1159-1167.
33. Ebisawa T. Circadian rhythms in the CNS and peripheral clock disorders: human sleep disorders and clock genes // J. Pharmacol. Sci. 2007. Vol. 103 (2) . P. 150-154.
34. Feeding Cues Alter Clock Gene Oscillations and Photic Responses in the Suprachiasmatic Nuclei of Mice Exposed to a Light/Dark Cycle / Mendoza J., Graff C., Dardente H. et al. // J. Neurosc. 2005. Vol. 25 (6). P. 1514-1522.
35. Genetic differences in human circadian clock genes among worldwide populations / Ciarleglio C.M., Ryckman K.K., Servick S.V. et al. // J. Biol. Rhythms. 2008. Vol. 23. P. 330-340.
36. Goel N., Dinges D.F. Behavioral and genetic markers of sleepiness // J. Clin. Sleep. Med. 2011. № 7 (5 Suppl). Р. 19-21.
37. Goel N., Dinges D.F. Predicting Risk in Space: Genetic Markers for Differential Vulnerability to Sleep Restriction // Acta Astronaut. 2012. № 77. Р. 207-213.
38. Hamet P., Tremblay J. Genetics of the sleep-wake cycle and its disorders // Metabolism. 2006. 55 (10 Suppl 2). Р. 7-12.
39. Harmer S.L., Panda S., Kay S.A. Molecular bases of circadian rhythms // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2001. Vol. 17. P. 215-253.
40. Individual differences in subjective and objective alertness during sleep deprivation are stable and unrelated / Leproult R., Colecchia E.F., Berardi A.M., et al. // J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2003. № 284 (2). Р. 280-290.
41. James F.O., Cermakian N., Boivin D.B. Circadian rhythms of melatonin, cortisol, and clock gene expression during simulated night shift work // Sleep. 2007. Vol. 30 (11). P. 1427-1436.
42. Konopka R.J., Benzer S. Clock mutants in Drosophila melanogaster // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1971. Vol. 68. P. 2112-2116.
43. Korkmaz A. Epigenetic actions of melatonin // J. Pineal. Res. 2009. Vol. 46 (1). P. 117-118.
44. Molecular insights into human daily behavior / Brown S.A., Kunz D., Dumas A., et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2008. Vol. 105 (5). P. 1602-1607.
45. Montgomery D.E., Vaughan D.E. What role does circadian clock regulation play in cardiovascular disease? // Dialog Cardiovasc Med. 2010. Vol. 15. P. 27-35.
46. Mutation screening of the human Clock gene in circadian rhythm sleep disorders / Iwase T., Kajimura N., Uchiyama M. et al. // Psychiatry Res. 2002. Vol. 109. P. 121-128.
47. PER3 polymorphism predicts cumulative sleep homeostatic but not neuro-behavioral changes to chronic partial sleep deprivation / Goel N., Banks S., Mignot E. et al. // PLoS ONE. URL: http://www.plosone.org/article/info%3Adoi %2F10.1371%2Fjournal.pone.0005874 (дата обращения: 14.03.2014).
48. Shift Work in Nurses: Contribution of Phenotypes and Genotypes to Adaptation / Gamble K.L., Motsinger-Reif A.A., Hida A. et al. // PLoS ONE. URL: http:.www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0018395#pone-0018395-t004 (дата обращения: 14.03.2014).
49. The 3111T/C polymorphism of hClock is associated with evening preference and delayed sleep timing in a Japanese population sample / Mishima K., Tozawa T., Satoh K., et al. // Amer. J. Med. Genet. Neuropsychiatr. Genet. 2005. Vol. 133B. P. 101-104.
50. The melatonin receptor subtype MT2 is present in the human cardiovascular system / Ekmekcioglu C., Thalhammer T., Humpeler S. et al. // J. Pineal. Res. 2003. Vol. 35 (1). P. 40-44.
