CC BY
0
DOI: https://doi.org/10.17650/2070-9781-2023-24-4-25-36 (cc)
Генетические и сперматологические аспекты синдрома ацефалических сперматозоидов
BY 4.0
С.Ш. Хаят1, Е.Е. Брагина1, 2, Л.Ф. Курило1, В.Б. Черных1
ФГБНУ«Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»; Россия, 115522 Москва, ул. Москворечье, 1; Научно-исследовательский институт физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова; Россия, 119992 Москва, Ленинские горы, 1, стр. 40
Контакты: Вячеслав Борисович Черных chernykh@med-gen.ru
Синдром ацефалических сперматозоидов является генетически обусловленной формой первичного мужского бесплодия, связанного с тератозооспермией вследствие нарушенного аппарата сопряжения головка-жгутик, и характеризуется наличием в эякуляте сперматозоидов без головки (ацефалических). Морфологические изменения сперматозоида при данном синдроме описаны у человека, однако этиология и патогенез синдрома недостаточно изучены. В последние годы благодаря прогрессу в технологии секвенирования и развитию высокотехнологичных методов исследования генома, протеома и других омиксных технологий стало возможным выявление множества генетических причин нарушений сперматогенеза и развития мужского бесплодия, а также лучшее понимание их механизмов. В статье представлен краткий обзор генов, связанных с синдромом ацефалических сперматозоидов.
Ключевые слова: мужское бесплодие, генные варианты, тератозооспермия, синдром ацефалических сперматозоидов, мужские половые клетки
Для цитирования: Хаят С.Ш., Брагина Е.Е., Курило Л.Ф., Черных В.Б. Генетические и сперматологические аспекты синдрома ацефалических сперматозоидов. Андрология и генитальная хирургия 2023;24(4):25-36. https://doi.org/10.17650/2070-9781-2023-24-4-25-36
Genetic and spermatological aspects of acephalic sperm syndrome
S.Sh. Khayat1, E.E. Bragina12, L.F. Kurilo1, V.B. Chernykh1
1Research Centre for Medical Genetics; 1 Moskvorechye St., Moscow 115522, Russia;
2A.N. Belozersky Research Institute of Physico-ChemicalBiology, Lomonosov Moscow State University; Bld. 40, 1 Leninskye gory, Moscow 119992, Russia
Contacts: Vyacheslav Borisovich Chernykh chernykh@med-gen.ru
Acephalic sperm syndrome is a genetically determined form of primary male infertility associated with teratozoospermia due to a disrupted head-tail coupling apparatus. Acephalic spermatozoa syndrome is characterized by high proportion
of headless (acephalic) spermatozoa in the ejaculate. Sperm morphological changes in this syndrome were characterized, ^
however, the etiology and pathogenesis of this syndrome have not been under evaluated. In recent years, with .«u
the progress in sequencing technology and other high-performance methods of genome, proteome and other omics >
technologies, it has become possible to identify many genetic causes of disorders of spermatogenesis and male infertil- oc ity, as well as a better understanding of their mechanisms. This article provides a brief overview of the genes associated
with acephalic sperm syndrome. £
ro
Keywords: male infertility, gene variants, teratozoospermia, acephalic spermatozoa syndrome, male germ cells ¡3
DC
For citation: Khayat S.Sh., Bragina E.E., Kurilo L.F., Chernykh V.B. Genetic and spermatological aspects of acephalic sperm rn
syndrome. Andrologiya i genital'naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery 2023;24(4):25-36. (In Russ.). a
https://doi.org/10.17650/2070-9781-2023-24-4-25-36 S
vo o
АНДРОЛОГИЯ
И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ
ANDROLOGY
AND GENITAL SURGERY
4
s
си
<u ас
к .0
к
re
а о m vo о
Введение
Мужское бесплодие — заболевание, или патологическое состояние, которое в большинстве случаев является мультифакторным, т. е. возникает в результате совокупности негативных воздействий на репродуктивную систему и фертильность мужчины. В настоящее время вклад мужского фактора в этиологию нарушения репродукции оценивают как не менее половины всех случаев бесплодия в браке. Причинами мужского бесплодия и факторами нарушения мужской фертильности могут быть анатомические дефекты и пороки развития органов мужской репродуктивной системы, инфекционные, лучевые, токсические поражения, генетические, эндокринные, иммунологические и иные нарушения. Мужское бесплодие может быть вызвано как нарушением развития половых органов и/или проходимости половых путей, так и поражением сперматогенеза, снижением функциональных характеристик сперматозоидов [1].
В большинстве случаев мужское бесплодие и снижение фертильности связаны с нарушением сперматогенеза, ухудшением количественных показателей и/или функциональных характеристик сперматозоидов. Сперматогенез — сложный многоэтапный процесс деления и созревания мужских половых клеток, который протекает под контролем множества генов, экс-прессирующихся в дифференцирующихся половых клетках, соматических клетках тестикул, в частности в клетках Сертоли и Лейдига, а также в других органах гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, и регулируется рядом гормонов, цитокинов, рецепторов и факторов роста [2, 3]. Сложность и многочисленность биологических процессов, необходимых для морфологических и генетических изменений мужских половых клеток в ходе сперматогенеза, обусловливают большое количество различных факторов, способных оказывать негативное влияние на количество, морфологию, функции и наследственный материал сперматозоидов.
В последние годы специалисты уделяют все большее внимание изучению генетического фактора в развитии мужского бесплодия. Интенсивное внедрение методов молекулярной биологии и генетики в изучение генома человека позволило получить важную информацию о различных генетических причинах (численных и структурных хромосомных аномалиях, патогенных вариантах нуклеотидной последовательности), приводящих к мужскому бесплодию, нарушению сперматогенеза, а также эпигенетических факторах, влияющих на мужскую фертильность [4, 5].
Основной (базисный) метод оценки мужской фертильности — стандартное спермиологическое исследование, результатом которого является спермограмма [6].
Метод количественного электронно-микроскопического исследования сперматозоидов (ЭМИС) относят к дополнительным спермиологическим методам. Он позволяет более детально оценить состояние морфологии мужских гамет, выявить ультраструктурные дефекты сперматозоидов (акросомы, компактизации хроматина, жгутика и его компонентов, состояния и функционирования митохондрий, центриолей и др.). С помощью ЭМИС возможно диагностировать различные формы мужского бесплодия, связанные с астено-/тера-тозооспермией, в том числе выполнять дифференциальную диагностику некоторых генетически обусловленных форм мужского бесплодия [7].
В образцах эякулята у 1—2 % мужчин с бесплодием обнаруживают специфическое изменение морфологии сперматозоидов, которое выявляют во всех или в большинстве гамет. Мономорфная (гомогенная) и синдро-мальные формы тератозооспермии составляют группу редких нарушений мужской фертильности, связанных со специфичной патозооспермией. При данных формах мужского бесплодия все или почти все сперматозоиды имеют характерный фенотип — специфическую аномалию, вследствие которой мужские гаметы нефункциональны для оплодотворения естественным путем, а при некоторых формах — и при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО), в том числе методом интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (Intracytoplasmic Sperm Injection, ICSI, ИКСИ). Эти варианты морфологической атипии мужских гамет являются синдромными формами астено-/тератозоо-спермии, которые характеризуются первичным мужским бесплодием. При этом у пациентов с одинаковыми синдромными формами астено-/тератозоо-спермии аномальный фенотип сперматозоидов сходен и не меняется со временем, и данная форма патозоо-спермии не поддается лечению [8].
Синдром ацефалических сперматозоидов
Синдром ацефалических сперматозоидов (САС) (OMIM: 617187)1 является одной из наиболее тяжелых форм нарушений спермиогенеза, характеризующейся преобладанием в эякуляте сперматозоидов без головки, а также наличием единичных головок без жгутика и единичных интактных сперматозоидов. При САС наблюдается специфичная ультраструктурная аномалия мужских гамет — отсутствие имплантационной ямки и базальной пластинки между головкой и жгутиком сперматозоида [8]. Данная форма морфологической атипии мужских гамет связана с аномальной структурой аппарата сопряжения головка—жгутик сперматозоида (head-tail coupling apparatus, HTCA).
'OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) — база данных генов и наследственных заболеваний и признаков у человека.
Эпидемиологических исследований распространенности САС в общей популяции и у мужчин с нарушением фертильности не проведено, поэтому его распространенность неизвестна. На основании выявленных случаев ацефалических сперматозоидов предполагают, что частота синдрома может составлять <0,1 % мужчин с бесплодием [9].
Впервые ацефалические сперматозоиды были описаны L.J. Zaneveld и K.L. Polakoski в 1977 г. как синдром булавочной головки сперматозоидов [10], поскольку при светооптической микроскопии эта морфологическая аномалия мужских гамет характеризуется как тотальная тератозооспермия с одинаковой формой атипии — подвижные сперматозоиды и почти все с «микроголовками», за которые ошибочно принимали цитоплазматические капли [11, 12]. В более ранних исследованиях сообщали о единичных случаях обнаружения у пациентов «безголовых жгутиков» в сперме, которые были идентифицированы как «декапитирован-ные сперматозоиды» [13, 14]. В последующих публикациях, посвященных этой патологии, в том числе с описанием семейных случаев, для морфологических дефектов HTCA сперматозоидов был введен термин «ацефалические сперматозоиды» [15, 16].
Электронно-микроскопическое исследование ацефалических сперматозоидов
Благодаря электронно-микроскопическим исследованиям мужских гамет были описаны ультраструктурные аномалии сперматозоидов с ломкостью HTCA [14, 15, 17]. HTCA сперматозоида соединяет головку и жгутик (рис. 1, 2). Базальное тельце жгутика является
высококонсервативным элементом цитоскелета ресничек и жгутиков эукариотических животных клеток. Оно состоит из двух перпендикулярно расположенных центри-олей — проксимальной и дистальной [18]. Центриоль — обязательный компонент эукариотических животных клеток, представляющий собой цилиндрическую структуру, состоящую из 9 симметрично ориентированных триплетов микротрубочек, и необходимый для формирования веретена деления при митозе [19]. Согласно современным данным, в эякулированных сперматозоидах проксимальная центриоль остается интактной, а дистальная центриоль — функциональной, но морфологически нетипичной, входя в состав аксонемы жгутика [20, 21]. При оплодотворении проксимальная цен-триоль попадает в яйцеклетку и участвует в формировании веретена деления, что необходимо для инициации делений дробления у эмбриона [7, 22, 23]. Основной функцией центросом является организация сети микротрубочек, которая формируется в ооците и необходима для ранних этапов развития эмбриона [8]. Структура центросомы (центриоль и сопутствующие перицентриолярные белки) восстанавливается в зиготе, формируя спермальную звезду и создавая веретено первого митотического деления. Поэтому аномалии центросомы описаны как одна из причин неудач ЭКО и аномального развития эмбрионов [24—26].
По результатам ЭМИС при САС обнаружены различные морфологические дефекты в мужских гаметах. В 2020 г. H. Nie и соавт. предложили классификацию ацефалических сперматозоидов, основанную на локализации точки разрыва в HTCA, и выделили 3 типа ацефалических сперматозоидов [27]:
Акросома / Acrosome Ядро / Nucleus
SS
Средний отдел/
Middle piece
Основной отдел /
Principal piece
Рис. 1. Строение аппарата сопряжения головка—жгутик (HTCA). БП — базальная пластина; ПЦ — проксимальная центриоль; ДЦ — дистальная центриоль; ИК — исчерченные колонны. Адаптировано из [5]
Fig. 1. Structure of the head-tail coupling apparatus (HTCA). BP — basal plate; PC — proximal centriole; DC — distal centriole; SC — segmented columns. Adapted from [5]
> <u
Q£
к
-О
к
re г а о m vo о
Рис. 2. Трансмиссионная электронная микроскопия аппарата сопряжения головка—жгутик. Я — ядро сперматозоида; ПЦ — проксимальная центриоль; ДЦ — зона локализации морфологически измененной функциональной дистальной центриоли; БП — базальная пластина; К — капи-тулум; ИК — исчерченные колонны; М — митохондрии среднего отдела жгутика. Внизу указана шкала размерности — 1 микрометр fam) Fig. 2. Transmission electron microscopy of the head-tail coupling apparatus. N — sperm nucleus; PC — proximal centriole; DC — location of morphologically alteredfunctional distal centriole; BP — basal plate; C — capitulum; SC — segmented columns; M — mitochondria of the middle piece. Scale is shown at the bottom — 1 micrometer fam)
S <v
<u
Q£
к .0
u к
ПЦ / P
М / M
tt о m vo о
Рис. 3. Трансмиссионная электронная микроскопия среднего отдела декапитированного жгутика, содержащего проксимальную центриоль (продольный срез). ПЦ — проксимальная центриоль; М — митохондрии среднего отдела жгутика. Внизу указана шкала размерности — 1 микрометр fam) Fig. 3. Transmission electron microscopy of the middle piece of a decapitatedflagellum containing proximal centriole (longitudinal section). PC — proximal centriole; M — mitochondria of the middle piece. Scale is shown at the bottom — 1 micrometer fam)
Рис. 4. Трансмиссионная электронная микроскопия среднего отдела декапитированного жгутика, содержащего проксимальную центриоль. ПЦ — проксимальная центриоль; ДЦ — зона локализации морфологически измененной функциональной дистальной центриоли; К — капитулум; М — митохондрии среднего отдела жгутика; ИК — фрагмент исчерченных колонн. Внизу указана шкала размерности — 500нанометров (nm) Fig. 4. Transmission electron microscopy of the middle piece of a decapitatedflagellum containing proximal centriole. PC — proximal centriole; DC — location of morphologically alteredfunctional distal centriole; C — capitulum; M — mitochondria of the middle piece; SC — fragment of the segmented columns. Scale is shown at the bottom — 500 nanometer (nm)
♦ тип I — головки, которые содержат только проксимальную центриоль, и жгутики с дистальной цен-триолью;
♦ тип II — головки, которые не содержат центриолей, и жгутики, содержащие проксимальную и дисталь-ную центриоли (рис. 3, 4);
♦ тип III — головки, которые содержат и проксимальную, и дистальную центриоли [28].
Механизм(ы) формирования ацефалических сперматозоидов
Морфологические нарушения мужских гамет при САС подробно описаны, тем не менее патогенез этого синдрома неясен. К настоящему времени не установлено, почему проксимальная центриоль не прикреплена к ядру при САС. Ранее предполагали, что проксимальная центриоль/центросома, которая индуцирует образование базальной пластины и имплантационной ямки, также необходима для прикрепления жгутика к ядру, а дека-питация сперматозоидов может быть следствием дефектов образования проксимальной центриоли/центросо-мы, из-за чего теряется способность к формированию структур, прикрепленных к жгутику [8].
Сперматогенез состоит из процессов клеточной пролиферации и дифференцировки, которые можно разделить на 3 этапа: ряд последовательных митоти-ческих делений, мейоз и спермиогенез [2]. САС об-
условлен нарушениями на этапе спермиогенеза — аномальным развитием НТСА, что приводит к отделению головки сперматозоида от жгутика [29]. Данные гистологического исследования тестикулярных биоптатов у пациента с тотальной тератозооспермией (100 % аце-фалических сперматозоидов в эякуляте) свидетельствуют об аномальном спермиогенезе: в сперматидах головка развивалась отдельно от жгутика, который отбрасывался в ходе спермиации [30]. Большинство отделившихся таким образом головок сперматозоидов задерживаются в сперматогенном эпителии в извитых семенных канальцах и фагоцитируются клетками Сер-толи, поэтому их редко наблюдают в эякуляте [31]. В придатках яичка и эякуляте более 90 % сперматозоидов фактически являются декапитированными жгутиками, что делает САС одной из наиболее тяжелых форм тератозооспермии [29].
Несмотря на то что в понимании спермиогенеза и характеристике САС были достигнуты значительные успехи, молекулярная основа, этиология и патогенез синдрома остаются в значительной степени неизвестными.
Гены, связанные с синдромом ацефалических сперматозоидов
Семейный характер атипичного фенотипа сперматозоидов, а также тотальный характер атипии пред-
> <и
Q£
к
-О
к
го
I
а о m VO
о
полагают генетическую основу этого синдрома. На данный момент считают, что процесс сперматогенеза регулируют более 4 тыс. генов [32]. Патогенные варианты генов, участвующих в сборке НТСА, могут нарушить спермиогенез и быть вовлечены в развитие САС.
Исследования на лабораторных животных, в частности мышах, занимают важное место в изучении роли и функций отдельных генов и их комбинаций (генотипов) с помощью экспериментального моделирования генетически обусловленных нарушений фертильности. Многие нокаутные мышиные модели повторяют фенотип САС у человека, демонстрируя моногенное наследование [33]. Результаты исследований показали, что у мышей в формирование фенотипа САС могут быть вовлечены несколько генов, в том числе Od.f1, Oaz3, Spata6, Рт21, СПгоЬ и Ц188. Потеря функции перечисленных выше генов может вызывать бесплодие у самцов мышей, однако у мужчин с САС вариантов нуклеотидной последовательности в перечисленных генах не выявлено [34]. Это можно объяснить значительной генетической гетерогенностью,
лежащей в основе САС, в сочетании с различиями в функциях или молекулярном патогенезе у разных видов животных. Тем не менее ввиду сходства гаметогенеза у мышей и человека и высокой консервативности генов, экспрессирующихся в процессе спермато- и спермиоге-неза, мышиные модели нокаутов по генам-кандидатам для САС актуальны для дальнейшего изучения этиологии и патогенеза САС у человека.
В последние годы стремительное развитие методов массового параллельного (высокопроизводительного) секвенирования (massive parallel sequencing/ next generation sequencing), широкое внедрение их в практическую медицину, в частности полноэкзомного (whole exome sequencing) и полногеномного секвенирования (whole genome sequencing), привело к революционному расширению возможностей ДНК-диагностики, в том числе в области репродуктивной генетики. Благодаря применению секвенирования экзома и генома в последние годы был выявлен ряд патогенных генов и мутаций, в том числе кандидатных для развития САС у человека (см. таблицу).
Кандидатные гены, вовлеченные в этиологию синдрома ацефалических сперматозоидов человека, и их характеристика Candidate genes involved in etiology of the human acephalic spermatozoa syndrome and their characteristics
Ген Локус Тип наследования Функция
Gene Locus Inheritance type
SUN5 20q11.21 AyrocoMHO-pe^ccHBHtrn Autosomal recessive Кодирует компонент HTCA сперматозоида Codes HTCA component of the spermatozoa
BRDT 1p22.1 AyrocoMHO-pe^ccHBHtrn Autosomal recessive Кодирует тестисспецифичный белок хроматина Codes testis-specific chromatin protein
PMFBPl 16q22.2 AyrocoMHO-pe^ccHBHtrn Autosomal recessive Кодирует компонент HTCA сперматозоида Codes HTCA component of the spermatozoa
TSGAlO 2q11.2 AyrocoMHO-pe^ccHBHtin Autosomal recessive Кодирует белок, обеспечивающий контакт центриолей с ядром сперматозоида Codes a protein which mediates contact between sperm centrioles and nucleus
DNAH6 2p11.2 AyrocoMHO-pe^ccHBHtrn Autosomal recessive Кодирует тяжелую цепь динеина, входящую в состав комплекса моторных белков, связанных с микротрубочками аксонемы Codes dynein heavy chain, part of motor protein complex associated with axoneme microtubules
HOOKl 1p32.1 AyrocoMHO-flOMHHaHTHBin Autosomal dominant Кодирует один из белков семейства HOOK, связывающих цитоскелет микротрубочек и клеточные органеллы Codes one of the HOOK family proteins linking microtubule cytoskeleton and cell organelles
CEPll2 17q24.1 AyTocoMHO-pe^ccHBHBin Autosomal recessive Кодирует компонент центросомы Codes a centrosome component
SPATA20 17q21.33 He ycTaHOBTOHO Not established Кодирует белок, необходимый для формирования HTCA сперматозоида Codes protein necessary for sperm HTCA formation
ACTRTl Xq25 X-c^n^eHHtrn X-linked Компонент перинуклеарной теки головки сперматозоида Component of the perinuclear theca of the sperm head
SPATClL 21q22.3 He ycTaHOBTOHO Not established Кодирует компонент центросомы Codes a centrosome component
Примечание. HTCA — аппарат сопряжения головка—жгутик (head-tail coupling apparatus). Note. HTCA — head-tail coupling apparatus.
Ген SUN5 (SUN domain-containing protein 5) (OMIM: 613942), также известный как SPAG4L, SPGF16, TSARG4, DJ726C3.1, картирован в локусе 20q11.21, содержит 15 экзонов и кодирует тестисспецифичный трансмембранный белок, состоящий из 379 аминокислотных остатков. Белки семейства SUN содержат трансмембранный домен на N-конце, а также консервативный С-концевой домен. Кроме того, они известны как часть комплексов LINC, связывающих нуклео-скелет с цитоскелетом [35, 36]. Кодируемый белок экспрессируется в ходе спермиогенеза и остается в зрелых сперматозоидах. В течение сперматогенеза белок SUN5 находится в составе ядерной оболочки, однако в зрелых сперматозоидах локализован в им-плантационной ямке HTCA [37].
В 2016 г. с помощью полноэкзомного секвенирования впервые были идентифицированы патогенные варианты в гене SUN5 у пациентов с САС [38]. Описаны 18 вариантов SUN5, связанных с САС, в том числе миссенс-му-тации, нонсенс-мутации, делеции, мутации сдвига рамки считывания и мутации в интронных участках. Многие из них влияют на вторичную структуру белка и его клеточную локализацию. По данным ряда авторов, мутации в гене SUN5 являются основной причиной САС. Их обнаруживают примерно у 30—50 % пациентов с САС [38, 39]. На основе данных проведенного сегрегационного анализа и изучения родословных предполагают аутосомно-рецессивный тип наследования гена SUN5 [36].
Y. Shang и соавт. (2018) прояснили молекулярную этиологию САС, связанного с мутациями гена SUN5, описав белок-шаперон DNAJB13 [29]. Совместная локализация и динамическое взаимодействие белков SUN5 и DNAJB13 в процессе сперматогенеза обеспечивают установление плотного соединения между головкой и жгутиком сперматозоида (т. е. достаточную силу, чтобы стянуть ядерную оболочку и HTCA вместе во время удлинения сперматид). Вероятно, DNAJB13 способствует правильной укладке SUN5 и его связыванию с другими белками в HTCA. Дефицит белка SUN5 приводит к нарушению HTCA сперматозоида и отслоению головки от жгутика в процессе спермио-генеза [29, 40]. Показано, что нокаут гена Dnajb13 приводит к развитию САС у мышей [41].
Ген BRDT (bromodomain testis-specific protein) (OMIM: 602144), также известный как CT9, BRD6 и SPGF21, картирован в локусе 1p22.1, содержит 21 эк-зон и кодирует высококонсервативный тестисспеци-фичный белок размером около 947 аминокислотных остатков. BRDT экспрессируется в незрелых мужских половых клетках, в частности в сперматоцитах на стадиях пахитены/диплотены и ранних сперматидах. Белок BRDT содержит 2 канонических бромодомена, участвующих в ремоделировании хроматина [42, 43]. Бро-модомены взаимодействуют с модифицированными
гистонами и распознают ацетилированные лизины в гистонах, а также негистоновые белки. В связи с этим многочисленные белки, связанные с хроматином и транскрипцией, такие как гистоновые ацетилтранс-феразы и факторы ремоделирования хроматина, содержат бромодомены. Благодаря бромодоменам BRDT способен взаимодействовать с ацетилированными хвостами гистона H4. BRDT также играет структурную роль в конденсации ацетилированного хроматина [43] и является регулятором транскрипции [44].
L. Li и соавт. (2017) обнаружили миссенс-мутацию в высококонсервативном Gly928 в гене BRDT у мужчины с бесплодием, у которого было 99,5 % ацефали-ческих сперматозоидов. На основании анализа родословной был предположен аутосомно-рецессивный тип наследования [45]. Данный вариант нуклеотидной последовательности локализован в домене связывания P-TEFb на С-конце белка BRDT. Обнаружено, что этот вариант может изменять транскрипционную активность белка BRDT, а также изменять экспрессию 899 генов, участвующих во внутриклеточном транспорте, процессах метаболизма ДНК, транспорте РНК, клеточном цикле и процессах сплайсинга РНК. Связывающий домен P-TEFb опосредует взаимодействие с фактором элонгации транскрипции [44—46].
Ген PMFBP1 (polyamine modulated factor 1 binding protein 1) (OMIM: 618085), также известный как SPGF31 и STAP, картирован в локусе 16q22.2, содержит 30 экзонов и кодирует белок, состоящий из 1007 аминокислотных остатков. PMFBP1 локализован в HTCA между белками SUN5 и SPATA6 в сперматозоидах мыши и человека. Три группы исследователей обнаружили 8 вариантов гена PMFBP1 у пациентов с САС с более чем 91 % ацефалических сперматозоидов. Выявленные варианты представляли собой нонсенс-мутации и сдвиг рамки считывания [39, 47, 48]. Наличие ацефалических сперматозоидов также отмечено у самцов мышей, нокаутированных по гену Pmfbpl, созданных с использованием технологии CRISPR/Cas9. Гистологическое исследование показало, что размер и вес семенников не отличались у мышей, нокаутных по гену Pmfbpl, и дикого типа. Кроме того, семенные канальцы имели нормальную морфологию у мышей с дефицитом белка Pmfbp1 и содержали все компоненты сперматоген-ного эпителия. Хотя общее количество сперматозоидов в эпидидимисе мышей с нокаутом Pmfbpl не отличалось от такового у мышей дикого типа, головки сперматозоидов отсутствовали. Было замечено, что в процессе спермиогенеза у мышей с дефицитом белка Pmfbp1 нарушено формирование HTCA [39, 48].
G. Liu и соавт. (2020) выявили компаунд-гетерози-готность по вариантам гена PMFBP1 (c.361C>T/c.2089-1G>T) у пациента с САС. Мутация c.361C>T приводит к появлению стоп-кодона, что вызывает преждевременную терминацию трансляции, c.2089-1G>T приводит
>
<и 0£
к .0
к
го
I
а о m VO
о
S
cu '>
<u ас
к .0
к
re i а о m vo о
к пропуску экзона 15 в транскрипте и нарушению структуры белка PMFBP1 [47]. M. Lu и соавт. (2021) идентифицировали гомозиготную миссенс-мутацию в гене PMFBP1 (c.301A>C) у мужчины с бесплодием в семье, где родители состояли в кровнородственном браке. В эякуляте пациента экспрессия мутантного белка PMFBP1 была снижена [49].
Ген TSGA10 (Testis-specific gene 10 protein) (OMIM: 607166), также известный как CEP4L, CT79, SPGF26, картирован в локусе 2q11.2, содержит 26 экзонов, имеет тестисспецифичную экспрессию и кодирует белок, состоящий из 698 аминокислотных остатков. Белок TSGA10 ассоциирован с центросомой и базальным тельцем; потеря всего С-конца TSGA10 может влиять на контакт центриолей с ядром и обусловливать синдром ацефалических сперматозоидов. Белок TSGA10 играет важную роль в сборке центриолей сперматозоида, расположении митохондрий и развитии эмбриона [50—52]. В 2018 г. с помощью полноэкзомного секвени-рования впервые был идентифицирован патогенный вариант гена TSGA10 у пациента с САС из семьи, где родители состояли в кровнородственном браке [50]. Обнаруженный вариант представлял собой гомозиготную делецию (c.211delG; p.A71Hfs*12), которая привела к синтезу укороченного белка. G. Liu и соавт. (2020) обнаружили у пациента с САС гомозиготную миссенс-мутацию в TSGA10 в высококонсервативной области в пределах С-концевого домена COG4372 [47]. Валидация секвенированием по Сэнгеру результатов полноэкзомного секвенирования позволила Y Ye и соавт. (2020) выявить у пациента с САС гомозиготную мутацию сдвига рамки считывания в экзоне 8 гена TSGA10. Также авторы продемонстрировали неправильное расположение митохондрий и аномалии жгутика в гаметах. В ацефали-ческих сперматозоидах не был обнаружен полноразмерный белок TSGA10, была нарушена митохондриальная оболочка, ее фрагменты присутствовали и в отделившихся головках, и в жгутиках, что указывало на разрыв средней части. Кроме того, в аксонеме ацефалических сперматозоидов полностью отсутствовали центральные и периферические дуплеты микротрубочек [51].
Ген DNAH6 (dynein axonemal heavy chain 6) (OMIM: 603336), также известный как HL2, HL-2, Dnahc6 и DNHL1, картирован в локусе 2p11.2, содержит 80 эк-зонов и кодирует тяжелую цепь динеина, состоящую из 4158 аминокислотных остатков. Динеины — группа моторных белковых комплексов, обеспечивающих взаимное скольжение микротрубочек, входящих в состав аксонемы, благодаря способности перемещаться по поверхности микротрубочек цитоскелета и трансформировать химическую энергию аденозинтрифос-фата в механическую энергию движения.
Показано, что мутации в DNAH6 связаны с множественными морфологическими аномалиями жгутиков сперматозоидов (multiple morphological abnor-
malities of the sperm flagella) и необструктивной азооспермией [36, 53]. Результаты исследования L. Li и соавт. (2018) впервые показали, что варианты последовательности гена DNAH6 могут быть связаны с ацефаличе-скими сперматозоидами и глобозооспермией у одного и того же пациента. Авторы обследовали мужчину с бесплодием, в эякуляте которого 69 % сперматозоидов имели округлую головку без акросомы и 30 % являлись ацефалическими. У пациента были утрачены как белок DNAH6, так и его мРНК. С помощью полноэкзомного секвенирования были выявлены в компаунд-гетерозиготном состоянии 2 варианта в гене DNAH6 (c.2454A>T и c.7706G>A), которые в соответствии с рекомендациями Американского колледжа медицинской генетики и геномики (The American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG) были классифицированы как варианты неопределенного значения (variant of uncertain significance), т. е. ранее не описанные варианты, которые могут быть ассоциированы с заболеванием, равно как могут и не приводить к развитию синдрома [36, 54, 55].
Ген HOOK1 (hook microtubule tethering protein 1) (OMIM: 607820), также известный как HK1, картирован в локусе 1p32.1, содержит 26 экзонов и кодирует белок, состоящий из 728 аминокислотных остатков. HOOK1 принадлежит к семейству белков HOOK и содержит 3 консервативных домена, которые связываются с цито-скелетом из микротрубочек и клеточными органеллами через N- и C-концевые домены. H. Chen и соавт. (2018) обнаружили миссенс-мутацию гена HOOK1 у 3 мужчин с количеством ацефалических сперматозоидов в эякуляте >95 %. Один из пациентов унаследовал мутацию от матери (аутосомно-доминантный тип наследования). У отдельно лежащих жгутиков строение аксонемы, проксимальных центриолей и спиральной укладки митохондрий было нормальным, однако у головок без жгутика имплантационная ямка и базальная пластина были неполными и дезорганизованными [56].
Ген CEP112 (centrosomal protein 112) (OMIM: 618980), также известный как CCDC46, MACOCO и SPGF44, картирован в локусе 17q24.1, содержит 37 экзонов и кодирует белок, состоящий из 955 аминокислотных остатков. Дефекты центриолярных белков являются потенциальными причинами САС.
Y Sha и соавт. (2020) обнаружили у 2 неродственных пациентов с более чем 90 % ацефалических сперматозоидов в эякуляте 2 миссенс-мутации и 1 нонсенс-мутацию в гене CEP112. Белок CEP112 практически не присутствовал в головке и жгутике сперматозоидов пациента, несущего нонсенс-вариант. Более того, его экспрессия CEP112 также была очень низкой в сперматозоидах пациента, несущего миссенс-мутации [34]. Эти варианты были классифицированы как варианты неопределенного значения [55]. Возможно, они негативно влияют на функцию и стабильность белка.
Ген SPATA20 (spermatogenesis-associated protein 20) (OMIM: 613939), также известный как SSP411, Tisp78 и HEL-S-98, картирован в локусе 17q21.33, содержит 17 экзонов и кодирует белок, состоящий из 786 аминокислотных остатков. Белок SPATA20 участвует в формировании головки сперматозоида, его отсутствие вызывает нарушения морфологии сперматозоидов [57].
В исследовании X. Wang и соавт. (2023) впервые была выявлена гетерозиготная нонсенс-мутация в гене SPATA20 (c.619C>T, p.Arg207*) у пациента с САС. Этот вариант способствует деградации белка SPATA20 и связан со снижением экспрессии белка SPATA6 [58].
Ген ACTRT1 (actin related protein T1) (OMIM: 300487), также известный как AIP1, ARIP1, ARPT1 и HSD27, картирован в локусе Xq25, содержит 1 экзон и кодирует тестисспецифичный белок, состоящий из 376 аминокислотных остатков. Белок ACTRT1 является основным компонентом чашечки перинуклеарной теки головки сперматозоида млекопитающих. Y Sha и соавт. (2021) провели полноэкзомное секвенирование у 34 пациентов с САС и у 2 из них выявили редкие патогенные варианты нуклеотидной последовательности в гене ACTRT1 (c.95G>A; p.Arg32His и c.662A>G; p.Tyr221Cys). У мышей, нокаутных по гену Actrtl, наблюдали аналогичный фенотип ацефалических сперматозоидов [9]. Также было установлено, что патогенные варианты в гене Actrt1 вызывают тяжелое нарушение мужской фертиль-ности, связанное с дефектами соединения акросомы с ядром сперматозоида [59].
Ген SPATC1L (spermatogenesis and centriole-associated 1 like) (OMIM: 612412), также известный как C21ORF56, картирован в локусе 21q22.3, содержит 6 экзонов и кодирует трансмембранный белок, состоящий из 340 аминокислотных остатков. Белок SPATC1L локализуется в удлиненных сперматидах на стыке головка—жгутик.
Y-Z. Li и соавт. (2022) впервые идентифицировали ген SPATC1L как кандидатный для САС у человека. В своем исследовании они провели полноэкзомное секвенирование у 22 мужчин с САС и обнаружили биаллельные варианты в SPATC1L (c.910C>T:p. Arg304Cys и c.994G>T:p.Glu332X) у пациента с тотальной ацефалией сперматозоидов. Оба варианта SPATC1L являются редкими и патогенными [60].
На основании данных литературы можно сделать предположение, что фенотипическая гетерогенность морфологии ацефалических сперматозоидов, наблюдаемая при световой и электронной микроскопии, связана с различными типами мутаций, которыми обусловлен САС. Патогенные варианты гена SUN5, обнаруженные при САС у человека, могут нарушать формирование имплантационной ямки и базальной пластинки, что приводит к хрупкости HTCA. Вариант p.G928D гена BRDT может влиять на профиль транскрипционной экспрессии генов внутриклеточного
транспорта и сплайсинга РНК, возможно, нарушая формирование везикул аппаратом Гольджи в области между центриолями и ядром и влияя на формирование HTCA сперматозоида. Укороченный белок TSGA10 может вызвать нарушение функции средней части жгутика сперматозоида, что подтверждается нарушением оболочки митохондрий [50].
Экстракорпоральное оплодотворение у пациентов с синдромом ацефалических сперматозоидов
Из-за структурных и функциональных нарушений сперматозоидов не зарегистрировано ни одной спонтанной беременности в парах, мужчины в которых имели первичное мужское бесплодие, вызванное САС. Поэтому для пациентов с САС вспомогательные репродуктивные технологии являются единственным подходом к преодолению бесплодия. В 2003 г. было впервые сообщено об успешном применении метода ИКСИ для ЭКО у пациентов с САС. Это были 2 супружеские пары, мужчины в которых являлись родными братьями [61]. Следует отметить, что результаты программ вспомогательных репродуктивных технологий при различных типах САС отличаются. При типах I и III ацефалических сперматозоидов процедура ЭКО/ИКСИ неэффективна, что обусловлено нарушением структуры центросомы, а при типе II проведение программ ЭКО/ИКСИ может быть успешным [62]. Генетические причины, лежащие в основе САС типа I, остаются неустановленными. Тип III вызван патогенными вариантами генов TSGA10 и BRDT, помимо нарушения HTCA сперматозоида также дезорганизована оболочка митохондрий [27, 31]. Тип II вызван патогенными вариантами генов SUN5, PMFBP1 и HOOK1. Безголовые жгутики сперматозоидов этого типа САС могут двигаться в эякуляте, однако из-за отсутствия головки не происходит акросомная реакция, что приводит к неудаче искусственного оплодотворения методом ЭКО. В этом случае для решения проблемы репродукции возможно применение метода ИКСИ [62].
Заключение
Современные знания о белковом составе, формировании различных структур сперматозоидов свидетельствуют об их сложности. Причины и механизмы их нарушений, в том числе при ацефалических сперматозоидах, пока недостаточно изучены. Развитие технологии секвенирования ДНК позволило проводить полногеномные и полноэкзомные исследования, идентифицировать несколько аутосомных и Х-сцепленных генов, связанных с САС. Основными причинами САС являются мутации в генах SUN5 и PMFBP1, на которые приходится примерно 30 % случаев САС. Однако этиология и патогенез синдрома у остальных пациентов остаются в значительной степени неизвестными и явля-
> <и
Oí
к .0
к
го
I
а о m VO
о
ются целью дальнейших исследований. Учитывая негативное влияние САС на мужскую фертильность, существует необходимость его дальнейшего всестороннего изучения. Системный анализ САС и выявление новых патогенных нуклеотидных вариантов важны для повышения эффективности молекулярно-генетической диагностики и медико-генетического консультирования. Персонифицированный подход
к решению проблемы деторождения у пациентов с генетически обусловленной патозооспермией позволяет лучше оценивать возможности получения и использования гамет, пригодных для ЭКО, точнее прогнозировать успешность применения методов вспомогательных репродуктивных технологий, совершенствовать тактику решения проблемы мужского бесплодия.
ЛИТЕРАТУРА/
1. Андрология для урологов. Клинические рекомендации. Под ред. П.А. Щеплева. М.: Медконгресс, 2019. 424 с. Andrology for urologists. Clinical recommendations.
Ed. by P.A. Shcheplev. Moscow: Medcongress, 2019. 424 p.
2. Курило Л.Ф., Штаут М.И. Генетические и эпигенетические механизмы регуляции, хронология и динамика сперматогенеза у млекопитающих. Андрология и генитальная хирургия 2015;16(1):31 —40. DOI: 10.17650/2070-9781-2015-1-31-40 Kurilo L.F., Shtaut M.I. Genetic and epigenetic mechanisms
of regulation, chronology and dynamics of spermatogenesis of mammals. Andrologiya i genital'naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery 2015;16(1):31—40. (In Russ.). DOI: 10.17650/2070-9781-2015-1-31-40
3. Neto F.T., Bach P.V., Najari B.B. et al. Spermatogenesis in humans and its affecting factors. Semin Cell Dev Biol 2016;59:10-26. DOI: 10.1016/j.semcdb.2016.04.009
4. Krausz C., Riera-Escamilla A. Genetics of male infertility. Nat Rev Urol 2018;15(6):369-84. DOI: 10.1038/s41585-018-0003-3
5. Jiao S.Y., Yang Y.H., Chen S.R. Molecular genetics of infertility: loss-of-function mutations in humans and corresponding knockout/mutated mice. Hum Reprod Update 2021;27(1):154-89. DOI: 10.1093/humupd/dmaa034
6. WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen. 6th edn. Geneva: WHO, 2021.
7. Брагина Е.Е., Бочарова Е.Н. Количественное электронно-микроскопическое исследование сперматозоидов при диагностике мужского бесплодия. Андрология и генитальная хирургия 2014;15(1):41—50. DOI: 10.17650/2070-9781-2014-1-41-50 Bragina Y.Y., Bocharova Y.N. Quantitative electron microscopic examination of sperm for male infertility diagnosis. Andrologiya
i genital'naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery 2014;15(1): 41—50. (In Russ.). DOI: 10.17650/2070-9781-2014-1-41-50
8. Брагина Е.Е., Сорокина Т.М., Арифулин Е.А., Курило Л.Ф. Генетически обусловленные формы патозооспермии. Обзор литературы и результаты исследований. Андрология и генитальная хирургия 2015;16(3):29—39.
а> DOI: 10.17650/2070-9781-2015-16-3-29-39
> Bragina E.E., Sorokina T.M., Arifulin E.A., Kurilo L.F. Genetically
determined pathozoospermia. Literature review and research re-^^ sults. Andrologiya i genital'naya khirurgiya = Andrology
« and Genital Surgery 2015;16(3):29—39. (In Russ.).
i DOI: 10.17650/2070-9781-2015-16-3-29-39
i- 9. Sha Y., Liu W., Li L. et al. Pathogenic variants in ACTRT1 cause
acephalic spermatozoa syndrome. Front Cell Dev Biol rn 2021;9:676246. DOI: 10.3389/fcell.2021.676246
10. Zaneveld L.J., Polakoski K.L. Collection and physical examination ® of the ejaculate. In: Techniques of human andrology.
vo Ed. by E.S. Hafez. Amsterdam: Elsevier/North-Holland
Biomedical Press, 1977. Pp. 147—172.
11. Chemes H.E., Puigdomenech E.T., Carizza C. et al. Acephalic spermatozoa and abnormal development of the head-neck attach-
REFERENCES
ment: a human syndrome of genetic origin. Hum Reprod 1999;14(7):1811-8. DOI: 10.1093/humrep/14.7.1811
12. Бочарова Е.Н. Генетически обусловленная ультраструктурная патология сперматозоидов. Вестник новых медицинских технологий 2008;15(1):52-5.
Bocharova E.N. Genetically determined ultrastructural pathology of spermatozoa. Vestnik novikh meditsinskih tekhnologiy = Bulletin of New Medical Technologies 2008;15(1):52-5. (In Russ.).
13. Perotti M.E., Giarola A., Gioria M. Ultrastructural study of the decapitated sperm defect in an infertile man. J Reprod Fertil 1981;63(2):543-9. DOI: 10.1530/jrf.0.0630543
14. Baccetti B., Selmi M.G., Soldani P. Morphogenesis of "decapitated" spermatozoa in a man. J Reprod Fertil 1984;70(2):395—7. DOI: 10.1530/jrf.0.0700395
15. Chemes H.E., Carizza C., Scarinci F. et al. Lack of a head
in human spermatozoa from sterile patients: a syndrome associated with impaired fertilization. Fertil Steril 1987;47(2):310-6. DOI: 10.1016/s0015-0282(16)50011-9
16. Baccetti B., Burrini A.G., Collodel G. et al. Morphogenesis of the decapitated and decaudated sperm defect in two brothers. Gamete Res 1989;23(2):181-8. DOI: 10.1002/mrd.1120230205
17. Perotti M.E., Gioria M. Fine structure and morphogenesis
of "headless" human spermatozoa associated with infertility. Cell Biol Int Rep 1981;5(2):113. DOI: 10.1016/0309-1651(81)90018-7
18. De Kretser D.M. Ultrastructural features of human spermiogenesis. Z Zellforsch Mikrosk Anat 1969;98(4):477-505.
DOI: 10.1007/BF00347027
19. Узбеков Р.Э., Алиева И.Б. Центросома — загадка «клеточного процессора». Цитология 2008;(2):91 —112.
Uzbekov R.E., Aliyeva I.B. Centrosome as a mystery of a "cell processor". Tsitologiya = Cytology 2008;(2):91-112. (In Russ.).
20. Fishman E.L., Jo K., Nguyen Q.P.H. et al. A novel atypical sperm centriole is functional during human fertilization. Nat Commun 2018;9(1):2210. DOI: 10.1038/s41467-018-04678-8
21. Avidor-Reiss T., Achinger L., Uzbekov R. The Centriole's role in miscarriages. Front Cell Dev Biol 2022;10:864692. DOI: 10.3389/ fcell.2022.864692
22. Schatten H., Sun Q.-Y. The role of centrosomes in mammalian fertilization and its significance for ICSI. Mol Hum Reprod 2009;15(9):531-8. DOI: 10.1093/molehr/gap049
23. Sathananthan A.H., Ratnam S.S., Ng S.C. et al. The sperm centri-ole: its inheritance, replication and perpetuation in early human embryos. Hum Reprod 1996;11(2):345-56. DOI: 10.1093/hum-rep/11.2.345
24. Sathananthan A.H., Ratnasooriya W.D., de Silva P.K., Menezes J. Characterization of human gamete centrosomes for assisted reproduction. Ital J Anat Embryol 2001;106(2 Suppl 2):61-73.
25. Nakamura S., Terada Y., Horiuchi T. et al. Analysis of the human sperm centrosomal function and the oocyte activation ability
in a case of globozoospermia, by ICSI into bovine oocytes. Hum Reprod 2002;17(11):2930-4. DOI: 10.1093/humrep/17.11.2930
26. Garanina A.S., Alieva I.B., Bragina E.E. et al. The centriolar adjunct—appearance and disassembly in spermiogenesis and the potential impact on fertility. Cells 2019;8(2):180.
DOI: 10.3390/cells8020180
27. Nie H., Tang Y., Qin W. Beyond acephalic spermatozoa: the complexity of intracytoplasmic sperm injection outcomes. Biomed Res Int 2020;2020:6279795. DOI: 10.1155/2020/6279795
28. Moretti E., Signorini C., Noto D. et al. The relevance of sperm morphology in male infertility. Front Reprod Health 2022;4:945351. DOI: 10.3389/frph.2022.945351
29. Shang Y., Yan J., Tang W. et al. Mechanistic insights into acephalic spermatozoa syndrome-associated mutations in the human SUN5 gene. J Biol Chem 2018;293(7):2395-407.
DOI: 10.1074/jbc.RA117.000861
30. Le Lannou D. [Teratospermia consisting of the absence of the head of the spermatozoa because of a fault in the joint between the head and the neck of the sperm in man (In French)]. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 1979;8(1):43-5.
31. Cazin C., Boumerdassi Y., Martinez G. et al. Identification and characterization of the most common genetic variant responsible for acephalic spermatozoa syndrome in men originating from North Africa. Int J Mol Sci 2021;22(4):2187. DOI: 10.3390/ijms22042187
32. Jan S.Z., Vormer T.L., Jongejan A. et al. Unraveling transcriptome dynamics in human spermatogenesis. Development 2017;144(20):3659-73. DOI: 10.1242/dev.152413
33. Beurois J., Cazin C., Kherraf Z.-E. et al. Genetics of teratozoo-spermia: back to the head. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2020;34(6):101473. DOI: 10.1016/j.beem.2020.101473
34. Sha Y., Wang X., Yuan J. et al. Loss-of-function mutations in cen-trosomal protein 112 is associated with human acephalic spermatozoa phenotype. Clin Genet 2020;97(2):321-8.
DOI: 10.1111/cge.13662
35. Crisp M., Liu Q., Roux K. et al. Coupling of the nucleus and cytoplasm: role of the LINC complex. J Cell Biol 2006;172(1):41-53. DOI: 10.1083/jcb.200509124
36. Mazaheri Moghaddam M., Mazaheri Moghaddam M., Hamzeiy H. et al. Genetic basis of acephalic spermatozoa syndrome, and intracytoplasmic sperm injection outcomes in infertile men: a systematic scoping review. J Assist Reprod Genet 2021;38(3):573-86.
DOI: 10.1007/s10815-020-02008-w
37. Yassine S., Escoffier J., Abi Nahed R. et al. Dynamics of Sun5 localization during spermatogenesis in wild type and Dpy19l2 knockout mice indicates that Sun5 is not involved in acrosome attachment to the nuclear envelope. PLoS One 2015;10(3):e0118698. DOI: 10.1371/journal.pone.0118698
38. Zhu F., Wang F., Yang X. et al. Biallelic SUN5 mutations cause au-tosomal-recessive acephalic spermatozoa syndrome. Am J Hum Genet 2016;99(4):942-9. DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.08.004
39. Zhu F., Liu C., Wang F. et al. Mutations in PMFBP1 cause acephalic spermatozoa syndrome. Am J Hum Genet 2018;103(2):188-99. DOI: 10.1016/j.ajhg.2018.06.010
40. Shang Y., Zhu F., Wang L. et al. Essential role for SUN5 in anchoring sperm head to the tail. eLife 2017;6:e28199.
DOI: 10.7554/eLife.28199
41. Oji A., Noda T., Fujihara Y. et al. CRISPR/Cas9 mediated genome editing in ES cells and its application for chimeric analysis in mice. Sci Rep 2016;6:31666. DOI: 10.1038/srep31666
42. Plaseski T., Noveski P., Popeska Z. et al. Association study of single-nucleotide polymorphisms in FASLG, JMJDIA, LÜC203413, TEX15, BRDT, ÜR2W3, INSR, and TAS2R38 genes with male infertility. J Androl 2012;33(4):675-83.
DOI: 10.2164/jandrol.111.013995
43. Pivot-Pajot C., Caron C., Govin J. et al. Acetylation-dependent chromatin reorganization by BRDT, a testis-specific bromodomain-containing protein. Mol Cell Biol 2003;23(15):5354-65.
DOI: 10.1128/mcb.23.15.5354-5365.2003
44. Berkovits B.D., Wolgemuth D.J. The role of the double bromodomain-containing BET genes during mammalian spermatogenesis. Curr Top Dev Biol 2013;102:293-326. DOI: 10.1016/b978-0-12-416024-8.00011-8
45. Li L., Sha Y., Wang X. et al. Whole-exome sequencing identified a homozygous BRDT mutation in a patient with acephalic spermatozoa. Oncotarget 2017;8(12):19914-22. D01:10.18632/oncotarget.15251
46. Bisgrove D.A., Mahmoudi T., Henklein P., Verdin E. Conserved P-TEFb-interacting domain of BRD4 inhibits HIV transcription. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104(34):13690-5.
DOI: 10. 1073/pnas.0705053104
47. Liu G., Wang N., Zhang H. et al. Novel mutations in PMFBP1, TSGA10 and SUN5: expanding the spectrum of mutations that may cause acephalic spermatozoa. Clin Genet 2020;97(6):938-9. DOI: 10.1111/cge.13747
48. Sha Y.W., Wang X., Xu X. et al. Biallelic mutations in PMFBP1 cause acephalic spermatozoa. Clin Genet 2019;95(2):277-86. DOI: 10.1111/cge.13461
49. Lu M., Kong S., Xiang M. et al. A novel homozygous missense mutation of PMFBP1 causes acephalic spermatozoa syndrome. J Assist Reprod Genet 2021;38(4):949-55. DOI: 10.1007/s10815-021-02075-7
50. Sha Y.W., Sha Y.K., Ji Z.Y. et al. TSGA10 is a novel candidate gene associated with acephalic spermatozoa. Clin Genet 2018;93(4):776-83. DOI: 10.1111/cge.13140
51. Ye Y., Wei X., Sha Y. et al. Loss-of-function mutation in TSGA10 causes acephalic spermatozoa phenotype in human. Mol Genet Genomic Med 2020;8(7):e1284. DOI: 10.1002/mgg3.1284
52. Luo G., Hou M., Wang B. et al. Tsga10 is essential for arrangement of mitochondrial sheath and male fertility in mice. Andrology 2021;9(1):368-75. DOI: 10.1111/andr.12889
53. Gershoni M., Hauser R., Yogev L. et al. A familial study of azoospermic men identifies three novel causative mutations in three new human azoospermia genes. Genet Med 2017;19(9):998-1006. DOI: 10.1038/gim.2016.225
54. Li L., Sha Y.W., Xu X. et al. DNAH6 is a novel candidate gene associated with sperm head anomaly. Andrologia 2018;50(4):e12953. DOI: 10.1111/and.12953
55. Li Q., Wang K. InterVar: clinical interpretation of genetic variants by the 2015 ACMG-AMP guidelines. Am J Hum Genet 2017;100(2):267-80. DOI: 10.1016/j.ajhg.2017.01.004
56. Chen H., Zhu Y., Zhu Z. et al. Detection of heterozygous mutation in hook microtubule-tethering protein 1 in three patients with decapitated and decaudated spermatozoa syndrome. J Med Genet 2018;55(3):150-7. DOI: 10.1136/jmedgenet-2016-104404
57. Liu M., Ru Y., Gu Y. et al. Disruption of Ssp411 causes impaired sperm head formation and male sterility in mice. Biochim Biophys Acta Gen Subj 2018;1862(3):660-8.
DOI: 10.1016/j.bbagen.2017.12.005
58. Wang X., Jiang C., Dai S. et al. Identification of nonfunctional SPATA20 causing acephalic spermatozoa syndrome in humans. Clin Genet 2023;103(3):310-9. DOI: 10.1111/cge.14268
59. Zhang X.Z., Wei L.L., Zhang X.H. et al. Loss of perinuclear theca ACTRT1 causes acrosome detachment and severe male subfertility S in mice. Development 2022;149(12):dev200489. -Ï DOI: 10.1242/dev.200489 S
60. Li Y.Z., Li N., Liu W.S. et al. Biallelic mutations in spermatogenesis and centriole-associated 1 like (SPATC1L) cause acephalic spermatozoa syndrome and male infertility. Asian J Androl -o 2022;24(1):67-72. DOI: 10.4103/aja.aja_56_21 ra
61. Porcu G., Mercier G., Boyer P. et al. Pregnancies after ICSI using u sperm with abnormal head-tail junction from two brothers: case rc report. Hum Reprod 2003;18(3):562-7. Ï DOI: 10.1093/humrep/deg121
62. Wang Y., Xiang M.F., Zheng N. et al. Genetic pathogenesis
of acephalic spermatozoa syndrome: past, present, and future. o
Asian J Androl 2022;24(3):231-7. DOI: 10.4103/aja202198
Вклад авторов
С.Ш. Хаят: обзор публикаций по теме статьи, написание текста статьи;
Е.Е. Брагина: обзор публикаций по теме статьи, написание и редактирование текста статьи;
Л.Ф. Курило, В.Б. Черных: написание и редактирование текста статьи.
Authors contribution
C.Sh. Khayat: review of publications on the topic of the article, article writing;
E.E. Bragina: review of publications on the topic of the article, article writing and editing;
L.F. Kurilo, V.B. Chernykh: article writing and editing.
ORCID авторов / ORCID of authors:
С.Ш. Хаят / S.Sh. Khayat: https://orcid.org/0000-0002-0535-4081 Е.Е. Брагина / E.E. Bragina: https://orcid.org/0000-0002-8422-4962 Л.Ф. Курило / L.F. Kurilo: https://orcid.org/0000-0003-3603-4838 В.Б. Черных / V.B. Chernykh: https://orcid.org/0000-0002-7615-8512
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена в рамках государственного задания Министерства науки и высшего образования Российской Федерации для ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова». Ультраструктурные исследования выполнялись в рамках программы развития Московского государственного университета (PNR 5.13).
Funding. The study was carried out within the framework of the state task of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation for Research Centre for Medical Genetics. Ultrastructural studies were carried out within the framework of the Moscow State University Development Program (PNR 5.13).
4 ТОМ 24 / VOL. 24 2 0 2 3
s
<v
<u o£
к .о
к
re
a о m vo о
Статья поступила: 15.04.2023. Принята к публикации: 21.09.2023. Article received: 15.04.2023. Accepted for publication: 21.09.2023.
