CC BY
10https://doi.org/10.17116/terarkh201789968-77 © Коллектив авторов, 2017
Генетические детерминанты артериальной гипертонии в двух национальных когортах Горной Шории
О.Л. БАРБАРАШ1, М.И. ВОЕВОДА3, Г.В. АРТАМОНОВА1, Т.А. МУЛЕРОВА1, 2, Е.Н. ВОРОПАЕВА3, В.Н. МАКСИМОВ3, М.Ю. ОГАРКОВ1' 2
'ФГБНУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Россия; 2ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» Минздрава России, Новокузнецк, Россия; 3ФГБНУ «НИИ терапии и профилактической медицины», Новосибирск, Россия
Резюме
Цель исследования. Оценка распространенности генотипов генов—кандидатов ACE (I/D, rs4646994), ADRB1 (Ser49Gly, A/G, rs1801252) ADRA2B (I/D), MTHFR (С677Т, Ala222Val, rs1801133) и eNOS (4b/4a) и их ассоциации с артериальной гипертонией (АГ) в двух этнических группах Горной Шории.
Материалы и методы. Проведено клинико-эпидемиологическое исследование компактно проживающего населения в труднодоступных районах Горной Шории (п. Ортон, п. Усть-Кабырза, п. Шерегеш Кемеровской области). Сплошным методом обследованы 1178 жителей указанных поселков, выборка состояла из взрослого населения (18 лет и старше), у 565 человек выполнено генотипирование.
Результаты. Распространенность АГ среди обследованного населения Горной Шории составила 42,3%. Частота данного заболевания среди шорцев ниже (39,9%), чем у представителей некоренной национальности (46,1%). Установлены этнически обусловленные особенности ассоциации полиморфизмов I/D генов ACE и ADRA2B с АГ. Среди носителей генотипа ID гена ACE и генотипа DD гена ADRA2B пациентов с АГ в когорте шорцев выявлено меньше, чем в когорте некоренного населения: 40,6% против 58,6% и 38,3% против 64% соответственно. Наоборот, среди носителей гомозиготного генотипа DD гена АСЕ лиц с данным заболеванием в коренной этнической группе оказалось больше (60%), чем в некоренной (37,1%).
Заключение. Прогностически неблагоприятные генотипы DD гена ACE, АА гена ADRB1, ТТ гена MTHFR и 4а/4а гена eNOS чаще встречались у представителей некоренной этнической группы, генотип DD гена ADRA2B — в популяции коренных жителей. В коренной этнической группе АГ ассоциировалась с генотипами DD гена АСЕ, СТ гена МTHFR и АА гена ADRB1, в некоренной популяции — генотипом ID гена ACE.
Ключевые слова: этнос, артериальная гипертония, гены-кандидаты, ассоциации, I/D полиморфизм, ген эндотелиальной синтазы.
Genetic determinants of hypertension in two national cohorts of Mountain Shoria
О.1_. BARBARASH1, М.!. VOEVODA3, G.V. ARTAMONOVA1, Т.А. MULEROVA1, 2, E.N. VOROPAEVA3, V.N. MAKSIMOV3, М.Уи. OGARKOV1, 2
'Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russia; 2Novokuznetsk State Institute for Postgraduate Training of Physicians, Ministry of Health of Russia, Novokuznetsk, Russia; 3Research Institute of Internal and Preventive Medicine, Novosibirsk, Russia
Aim. To estimate the prevalence of the genotypes of the candidate genes ACE (I/D, rs4646994), ADRB1 (Ser49Gly, A/G, rs1801252) ADRA2B (I/D), MTHFR (C677T, Ala222Val, rs1801133), and eNOS (4b/4a) and their association with hypertension in two ethnic groups of Mountain Shoria.
Subjects and methods. A clinical and epidemiological study was conducted in a population compactly living in the hard-to-reach areas of Mountain Shoria (the settlements of Orton, Ust-Kabyrza, and Sheregesh of the Kemerovo Region). A continuous method was used to survey 1178 residents from the above settlements; the sample consisted of adults (aged 18 years and older), 565 people were genotyped.
Results. The prevalence of hypertension among the population of Mountain Shoria was 42.3%. The incidence of this disease among the Shorians was lower (39.9%) than that among the representatives of non-indigenous people (46.1%). The ethnically justified peculiarities of the association of ADRA2B and ACE I/D polymorphisms with hypertension were established. There were fewer patients with hypertension among ACE ID and ADRA2B DD genotype carriers in the cohort of the Shorians than in that of the non-indigenous population: 40.6% versus 58.6% and 38.3% versus 64%, respectively. Conversely, there were more hypertensive patients among the carriers of the homozygous ACE DD genotype in the native ethnic group (60%) than in the non-indigenous one (37.1%).
Conclusion. Adverse prognostic ACE DD, ADRB1 AA, MTHFR TT, and eNOS 4a/4a genotypes were more frequently observed in the non-indigenous ethnic groups; the ADRA2B DD genotype was more common in the native population. Hypertension was associated with the ACE DD, МTHFR CT, and ADRB1 AA genotypes in the native ethnic group and with the ACE ID genotype in the non-indigenous population.
Keywords: ethnos, hypertension, candidate genes, associations, I/D polymorphism, endothelial synthase gene.
АГ — артериальная гипертония
АПФ — ангиотензинпревращающий фермент
ДАД — диастолическое артериальное давление
ДИ — доверительный интервал
ОШ — отношение шансов
ПЦР — полимеразная цепная реакция САД — систолическое артериальное давление e-NOS — эндотелиальная NO-синтаза MTHFR — 5Л0-метилентетрагидрофолатредуктаза
В Российской Федерации отмечается рост распространенности артериальной гипертонии (АГ), несмотря на профилактические мероприятия и достижения в области диагностики и лечения данного заболевания [1—3]. Согласно современным представлениям АГ относится к заболеваниям с наследственной предрасположенностью, причины развития которой находятся в сложном взаимодействии генетических и средовых факторов [4—7]. Поиск генетической составляющей мультифакторных заболеваний направлен на выявление полиморфных маркеров в генах-кандидатах, участвующих в патогенезе, и определение степени их взаимосвязи с данной патологией [8, 9]. Ассоциацией полиморфного фактора с заболеванием является достоверно различающаяся распространенность определенного аллеля или генотипа этого маркера у больных и здоровых лиц одной и той же популяции [10, 11].
Многочисленные исследования позволили определить круг генов-кандидатов, вовлеченных в патогенез АГ [12—25]. В то же время выявлено, что сочетание аллелей, которые считаются «неблагоприятными» с точки зрения развития и течения данного заболевания, с различной частотой встречаются среди больных мужского и женского пола в зависимости от национальной принадлежности [12—14]. По всей видимости, в процессе paco- и этногенеза частоты аллелей и генотипов приобрели специфику у разных народов и это могло внести вклад в наследственную составляющую АГ в разных популяциях. Наиболее изученными в этом плане представляются гены, кодирующие компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ACE) [15—17], гены ключевых симпатических рецепторов (ADRB1, ADRÁ2B) [18—21], гомоцистеинового обмена (MTHFR) [22—24], эндотелиальной NO-синтазы (e-NOS) [25] и др.
Поэтому изучение молекулярно-генетических основ наследственной предрасположенности к АГ является одним из перспективных направлений современной кардиологии, поскольку верификация генетических маркеров позволит понять механизмы возникновения данного заболевания и в последующем оптимизировать методы первичной и вторичной профилактики. В связи с этим исследование полиморфизмов генов — кандидатов АГ в популяции малочисленных народов Горной Шории представляется актуальным.
Сведения об авторах:
Барбараш Ольга Леонидовна — д.м.н., проф., директор ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»
Воевода Михаил Иванович — д.м.н., проф., чл.-корр. РАМН, директор ФГБНУ «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины»
Артамонова Галина Владимировна — д.м.н., проф., зам. директора по научной работе, зав. отд. оптимизации медицинской помощи Воропаева Елена Николаевна — к.м.н., с.н.с. лаб. молекулярно-ге-нетических исследований терапевтических заболеваний Максимов Владимир Николаевич — д.м.н., зав. лаб. молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний Огарков Михаил Юрьевич — д.м.н., проф., зав. каф. кардиологии ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей», зав. лаб. эпидемиологии ССЗ ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»
Цель исследования: изучить распространенность генотипов генов — кандидатов ACE, ADRB1, ADRA2B, MTH-FR и eNOS, и их ассоциации с АГ в двух этнических группах Горной Шории.
Материалы и методы
Проведено клинико-эпидемиологическое исследование компактно проживающего населения в труднодоступных районах Горной Шории (п. Ортон, п. Усть-Кабырза, п. Шерегеш Кемеровской области). Данные регионы среднегорья расположены на юге Западной Сибири. Сплошным методом на основании поименных списков обследованы 1178 жителей указанных поселков (720 представители коренной национальности — шорцы, 458 представители некоренной национальности, из них 90% русские). Выборка состояла из взрослого населения, включая лиц 18 лет и старше, из них 33,5% мужчины, 66,5% женщины. Средний возраст мужчин составил 47,8±1 год у шорцев и 46,9±1,5 года у некоренных жителей (р=0,595); у женщин — 48,5±0,7 и 50,7+0,9 года (р=054) соответственно. В каждой этнической когорте обследованная популяция разделена на 2 группы. Среди шорцев в 1-ю группу вошли 287 (39,9%) человек с АГ, во 2-ю — 433 (60,1%) без АГ; среди некоренных представителей — 211 (46,1%) и 247 (53,9%) соответственно.
Осмотры специалистов (кардиолога, эндокринолога и терапевта) проходили в условиях экспедиции по стандартным методикам (анкетирование, сбор жалоб, клинический осмотр) на базе сельских фельдшерско-акушерских пунктов. Измерение артериального давления проводили по методике ВОЗ/PMОAГ (2010 г.). Диагноз АГ устанавливали в соответствии с рекомендациями ВНОК/PMОAГ (2010 г.): систолическое артериальное давление (САД) больше или равно 140 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление (ДАД) больше или равно 90 мм рт.ст. Кроме того, диагноз АГ устанавливали независимо от уровня АД на фоне приема антигипертензивных препаратов.
У 565 человек сплошным методом взяты образцы крови из локтевой вены утром натощак для выполнения генотипирова-ния. В лабораторию материал доставляли в сумках-холодильниках. Выделение ДНК из крови осуществляли методом фенол-хлороформной экстракции. К образцу крови добавляли 2—3 объема буфера А (10 мM трис-НО, pH 7,5; 10 мM NaCl; 3 мM MgCl2) и перемешивали на вортексе. Осадки, полученные центрифугированием при 2500 g, промывали дважды буфером А и ресуспензи-ровали в 0,5 мл буфера В (10 мM ЭДТА; 100 мM NaCl; 50 мM трис-НО, pH 8,5). После добавления SDS до 0,5% и протеина-зы К до 200 мкг/мл смесь инкубировали в течение ночи при 37 °С. Депротеинацию проводили последовательно водонасыщенным фенолом, смесью фенол-хлороформа (1:1) и, наконец, хлороформом. Потом добавляли изопропиловый спирт, аккуратно перемешивали до образования клубочка, затем охлаждали в морозильнике (—20 °С) в течение 1 ч. Осадок, полученный центрифугированием, промывали 70% этанолом (2 раза), высушивали и растворяли в воде до концентрации ДНК 0,5 мкг/мкл.
Генотипирование выполняли на базе Mежинститутского сектора молекулярной эпидемиологии и эволюции человека (Институт цитологии и генетики и НИИ терапии и профилактической медицины, Новосибирск). Полиморфизмы генов ACE (I/D, rs4646994), ADRB1 (Ser49Gly, A/G, rsl80l252) ADRA2B (I/D), MTHFR (С677Т, Ala222Val, rsl80ll33) и eNOS (4b/4a) тестировали с помощью полимеразной цепной реакции (П^) по следующим методикам (A. Snapir, 2003; J.J. Lima, 2007; S. Salimi, 2006).
Контактная информация:
Мулерова Татьяна Александровна — к.м.н., с.н.с. лаб. эпидемиологии ССЗ ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», асс. каф. кардиологии ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей»; 650002 Кемерово, Сосновый бульвар, 6; тел.: +7(384)332-4529, +7(960)906-3656; e-mail: mulerova-77@mail.ru
Генотипирование инсерционного полиморфизма гена АСЕ проводили через синтез соответствующего фрагмента ДНК гена АСЕ методом ПЦР и анализ длины продуктов. Структура прайме-ров: прямой — 5'-GCCCT-GCAGG-TGTCT-GCAGC-ATGT-3', обратный — 5'-GGATG-GCTCT-CCCCG-CCTTG-TCTC-3'. Детекцию полиморфизма rs1801252 гена ADRB1 проводили с помощью ПЦР с последующим расщеплением продукта ПЦР ре-стриктазой HaeIII. Структура праймеров: прямой — 5-ctgct-ggtgc-ccgcg-tcgc-3, обратный — 5-atcac-cagca-cattg-cccgc-ca-3. Генотипирование делеционного полиморфизма гена ADRA2B выполняли через амплификацию соответствующего локуса гена и анализ длины продуктов ПЦР. Структура праймеров: прямой — 5'-AGGGT-GTTTG-TGGGG-CATCT-CC-3', обратный — 5'-CAAGC-TGAGG-CCGGA-GACAC-TG-3'. Детекцию полиморфизма C677T гена MTHFR осуществляли с помощью ПЦР с последующим расщеплением продукта ПЦР рестриктазой Hinfl. Структура праймеров: прямой — 5-TGAAGGAGAAGGTGTCT GCGGGA-3, обратный — 5-AGGACGGTGCGGTGAGAGTG-3. Для детекции полиморфизма (4b/4a) гена NOS3 использовали фланкирующие праймеры: прямой — 5-AGGCCCTATGGTAGT-GCCTT-3', обратный — 5 -TCTCTTAGTGCTGTGGTCAC-3 '.
Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 6.1. При оценке статистической значимости различий качественных показателей строили таблицы сопряженности с последующим расчетом критерия х2 Пирсона. Статистически значимыми различия признавались при _р<05. При сравнении данных определяли отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ).
Результаты
Частоты генотипов полиморфизма I/D гена ACE в двух этнических группах Горной Шории находились в равновесии Харди—Вайнберга: в когорте шорцев составили: II (44,6%), ID (45,3%), DD (10,1%), в когорте некоренных представителей: II (27,4%), ID (51,8%), DD (20,8%); гена ADRB1: АА (52,1%), AG (38,5%), GG (9,5%) и АА (71,4%), AG (26,1%), GG (2,5%) соответственно; гена ADRA2B: II (28,5%), ID (47,7%), DD (23,8%) и II (46,3%), ID (38,3%), DD (15,4%) соответственно. Генотипы гена MTHFR распределились следующим образом: в коренной этнической группе — СС (79,2%), СТ (19,8%), ТТ (1%), в некоренной этнической группе — СС (59,6%), СТ (31,7%), ТТ (8,7%); гена eNOS: 4b/4b (76,4%), 4Ь/4а (21,6%), 4а/4а (2%) и 4b/4b (59,6%), 4Ь/4а (31,7%), 4а/4а (8,7%) соответственно.
Распространенность генотипа II гена ACE выше в когорте шорцев и составила 44,6% по сравнению с когортой некоренных жителей (27,4%) (р=0001). Доля лиц с гетерозиготным генотипом ID статистически значимо не различалась в двух национальных группах: 45,3 и 51,8% (р=0,161) соответственно. Гомозиготный генотип DD данного гена встречался реже среди коренного этноса, чем среди некоренного: 10,1 и 20,8% (р=0006) соответственно.
Среди обследованных лиц доля носителей гомозиготного генотипа АА гена ADRB1 оказалась меньше среди коренного населения (52,1%) по сравнению с некоренными жителями (71,4%; р=00003). Генотип AG данного гена встречался чаще среди шорцев, чем среди некоренного населения: 38,5 и 26,1% (р=005) соответственно. Доля обследованных с гомозиготным генотипом GG была больше среди лиц коренного этноса (9,5%) по сравнению с представителями некоренной этнической группы (2,5%; р=005).
Генотип II гена ADRA2B выявлен с меньшей частотой у шорцев (28,5%) по сравнению с некоренной популяци-
ей — 46,3% (р=0001). Лица, имеющие генотип ID в когорте коренного населения и составили 47,7%, доля носителей данного генотипа в группе некоренных жителей 38,3% (р=042). Доля лиц с гомозиготным генотипом по делеции гена ADRA2B встречалась чаще среди представителей коренного этноса, чем среди представителей пришлой популяции: 23,8%, против 15,4% (р=030).
Доля гомозиготных лиц по аллелю С гена MTHFR выявлена с большей частотой среди обследованных коренной национальности, чем среди респондентов некоренного этноса: 76,4 и 59,6% (р=0001). Распространенность гетерозиготного генотипа СТ в группе шорцев оказалась ниже и составила 21,6% по сравнению с некоренной группой — 31,7% (р=012). Аналогичная закономерность выявлена и в отношении лиц гомозиготных по аллелю Т: 2 и 8,7% (р=0002) соответственно.
У коренного населения выявлено преобладание лиц с гомозиготным генотипом 4b/4b гена eNOS (77,6%) по сравнению с представителями некоренной этнической группы (64%; р=0009). Частота генотипа 4Ь/4а ниже среди коренных жителей, чем среди некоренных: 21,1% против 29,9% (р=026). Доля лиц с гомозиготным генотипом 4а/4а данного гена оказалась меньше среди популяции шорцев — 1,3% по сравнению с некоренной популяцией — 6,1% (р=001).
В табл. 1 и 2 представлены частоты генотипов перечисленных генов — кандидатов АГ с учетом гендерных особенностей.
Распространенность АГ среди обследованного населения Горной Шории составила 42,3%. Частота данного заболевания ниже среди шорцев (39,9%) по сравнению с представителями некоренной национальности (46,1%; р=035), что обусловлено статистически значимыми различиями распространенности АГ среди мужчин коренного и некоренного этноса: 33,2 и 45,8% (р=013). Среди женщин данные показатели существенно не различались и составили 43,5 и 46,2% (р=0,450) соответственно. В табл. 3 представлены данные о частоте факторов риска среди пациентов с АГ в зависимости от этнического фактора.
Установлены этнически обусловленные особенности ассоциации полиморфизма I/D гена ACE с АГ. Среди носителей генотипа ID пациентов с АГ в когорте шорцев выявлено меньше (40,6%), чем в когорте некоренного населения (58,6%; р=006). При этом среди носителей гомозиготного генотипа DD, наоборот, лиц с данным заболеванием оказалось больше в коренной этнической группе, чем в некоренной: 60% против 37,1% (р=048). У представителей коренной национальности гомозиготный генотип II и гетерозиготный генотип ID гена ACE не взаимосвязаны с АГ: число пациентов с повышенным уровнем АД среди лиц с данными генотипами составило 39,6% (ОШ 0,83 при 95% ДИ от 0,55 до 1,24; р=0,362) и 40,6% (ОШ 0,89 при 95% ДИ от 0,60 до 1,33; р=0,579) соответственно. Аллель D данного гена ассоциировался с относительным риском развития АГ. Среди носителей генотипа DD доля лиц с данным заболеванием составила 60%. ОШ выявить АГ среди респондентов с гомозиготным генотипом DD выше в 2,24 (при 95% ДИ от 1,15 до 4,37; р=015) раза по сравнению с обследованными с гомозиготным генотипом II и гетерозиготным генотипом ID. У представителей некоренной национальности гомозиготные генотипы II и DD гена ACE не ассоциировались с АГ: число больных
Таблица 1. Распространенность генотипов генов — кандидатов АСЕ, ADRB1, ADRA2B, MTHFR и eNOS среди мужчин двух этнических групп
Генотип Некоренные жители Коренные жители р
абс. % абс. %
Ген АСЕ 72 100 170 100
II 24 33,3 81 47,7 0,040
ГО 35 48,6 74 43,5 0,468
ББ 13 18,1 15 8,8 0,040
Ген АБКВ1 69 100 169 100
АА 47 68,1 90 53,3 0,035
АО 19 27,5 58 34,3 0,310
ОО 3 4,4 21 12,4 0,060
Ген АБЯА2В 70 100 170 100
II 29 41,4 46 27,1 0,029
ГО 27 38,6 86 50,6 0,090
ББ 14 20 38 22,3 0,688
Ген ИТ^Я 68 100 170 100
СС 36 52,9 130 76,5 0,0004
СТ 26 38,3 38 22,3 0,013
ТТ 6 8,8 2 1,2 0,003
Ген еЫОЗ 71 100 170 100
4Ь/4Ь 42 59,2 121 71,2 0,069
4Ь/4а 25 35,2 47 27,7 0,242
4а/4а 4 5,6 2 1,1 0,043
Таблица 2. Распространенность генотипов генов—кандидатов АСЕ, ADRB1, ADRA2B, MTHFR и eNOS среди жен-шин двух этнических групп
Некоренные Коренные
ГеНотИП жительницы жительницы р
абс. % абс. %
Ген АСЕ 96 100 227 100
II 22 22,9 96 42,3 0,001
ГО 52 54,2 106 46,7 0,220
ББ 22 22,9 25 11 0,006
Ген АБКВ1 92 100 228 100
АА 68 73,9 117 51,3 0,0002
АО 23 25 95 41,7 0,005
ОО 1 1,1 16 7 0,032
Ген АБКА2В 92 100 226 100
II 46 50 67 29,7 0,0006
ГО 35 38 103 45,5 0,219
ББ 11 12 56 24,8 0,011
Ген ИТН¥Я 93 100 228 100
СС 60 64,5 174 76,3 0,031
СТ 25 26,9 48 21,1 0,258
ТТ 8 8,6 6 2,6 0,018
Ген еЫОЗ 93 100 228 100
4Ь/4Ь 63 67,7 188 82,5 0,004
4Ь/4а 24 25,8 37 16,2 0,047
4а/4а 6 6,5 3 1,3 0,011
среди лиц с перечисленными генотипами составило 47,8% (ОШ 0,83 при 95% ДИ от 0,42 до 1,64; р=0,592) и 37,1% (ОШ 0,49 при 95% ДИ от 0,23 до 1,04; р=062) соответственно. ОШ развития АГ среди респондентов с гетерозиготным генотипом ГО (58,6%) выше в 1,86 (при 95% ДИ от 1,01 до 3,44; р=049) раза, чем у обследованных с гомозиготными генотипами II и ББ.
Национально обусловленных особенностей ассоциаций генотипов гена АОЯВ1 с АГ не выявлено. У шорцев аллель А определял риск развития данного заболевания: среди носителей генотипа АА доля лиц с повышенным уровнем АД составила 47,3%. При обследовании когорты коренных жителей различных генотипов гена АОЯВ1 выявлено увеличение шанса развития АГ у респондентов с гомозиготным генотипом АА по сравнению с обследованными с гомозиготным генотипом ОО и гетерозиготным генотипом АО (ОШ 1,54 при 95% ДИ от 1,03 до 2,30; р=034). Среди носителей генотипа АО число пациентов с АГ составило 37,9% (ОШ 0,74 при 95% ДИ от 0,49 до 1,12; р=0,159), среди носителей гомозиготного аллеля О — 32,4% (ОШ 0,63 при 95% ДИ от 0,31 до 1,29; р=0,201). При обследовании когорты некоренного населения ассоциативной связи между генотипами гена АОЯВ1 и наличием АГ не выявлено. Среди лиц с гомозиготным генотипом АА доля больных составила 49,6% (ОШ 1,28 при 95% ДИ от 0,64 до 2,54; р=0,485); среди лиц с гетерозиготным генотипом АО — 45,2% (ОШ 0,87 при 95% ДИ от 0,43 до 1,76; р=0,696); среди лиц с гомозиготным генотипом ОО — 25% (ОШ 0,36 при 95% ДИ от 04 до 3,49; р=0,355) соответственно.
Выявлены этнически обусловленные особенности ассоциации 1/Б полиморфизма гена АЛЯА2В с АГ. Среди носителей генотипа ББ пациентов с повышенным уров-
нем АД в когорте шорцев выявлено меньше (38,3%), чем в когорте некоренного населения (64%; р=021). Независимо от национальной принадлежности взаимосвязи генотипов полиморфизма данного гена с АГ не выявлено. В группе шорцев среди лиц с гомозиготным генотипом II доля больных составила 46,7% (ОШ 0,82 при 95% ДИ от 0,44 до 1,52; р=0,521); среди лиц с гетерозиготным генотипом ГО — 46,8% (ОШ 0,84 при 95% ДИ от 0,45 до 1,59; р=0,601); среди лиц с гомозиготным генотипом ББ — 64% (ОШ 2,03 при 95% ДИ от 0,84 до 4,90; р=0,112). В группе некоренного населения — 45,1% (ОШ 1,20 при 95% ДИ от 0,77 до 1,87;р=0,413); 41,8% (ОШ 0,99 при 95% ДИ от 0,66 до 1,48; р=0,963); 38,3% (ОШ 0,82 при 95% ДИ от 0,51 до 1,32; р=0,415) соответственно.
В когорте шорцев гетерозиготный генотип СТ гена МТШЯ ассоциируется с АГ. Среди носителей данного генотипа доля лиц с повышенным уровнем АД составила 52,3%. ОШ выявить АГ среди респондентов с гетерозиготным генотипом СТ выше в 1,69 раза (при 95% ДИ от 1,04 до 2,73; р=032) по сравнению с обследованными с гомозиготными генотипами СС и ТТ. При обследовании коренных жителей, являющихся носителями гомозиготного аллеля С, выявлено снижение шанса развития данного заболевания (39,5%) (ОШ 0,63 при 95% ДИ от 0,39 до 0,99; р=048). Число пациентов с АГ среди лиц с гомозиготным генотипом ТТ составило 37,5% (ОШ 0,82 при 95% ДИ от 0,19 до 3,47; р=0,785). При обследовании когорты некоренного населения ассоциативной связи между генотипами гена МТБРК и наличием АГ не выявлено. Среди лиц с гомозиготным генотипом СС доля больных составила 50% (ОШ 1,10 при 95% ДИ от 0,58 до 2,06; р=0,774); среди лиц с гетерозиготным генотипом СТ — 41,2% (ОШ 0,63 при 95% ДИ от 0,32 до 1,23; р=0,173); среди лиц с гомози-
Таблица 3. Распространенность факторов риска у больных артериальной гипертензией в двух этнических группах Горной Шории
Фактор риска
Некоренные жители абс. % р
ОШ
Коренные жители 95% ДИ абс. % р
ОШ
95% ДИ
Мужской Женский
Младшая
Средняя
Старшая
Норма
т
Норма
I
Норма
т
Норма
т
Норма
Имеется Отсутствует
Нормальная масса тела
Избыточная масса тела
Ожирение
Имеется Отсутствует
65
146
23 118 70
147 41
115 40
70 84
104 84
62
105
14 143
39 57 115
156 55
45,8 0,932 46,2
13,1 0,001
57,8 0,001
88,6 0,001
59.0
32.5
64.6 40
63.1 50,6
61,9 40,6
59.1
50.2
70 50,4
25,8 43,8 65
0,001
0,001
0,140
0,089
0,001 0,548 0,001
60,9 0,001 27,2
0,98 1,02
0,08 2,38 13,1
2,99 2,74
Пол
От 0,66 84 до 1,46
От 0,68 203 до 1,51 Возрастные группы
0,041 1,67
0,001 2,38
От 0,05 до 0,13
От 1,63 до 3,46
От 6,36 до 27,1
ОХС
От 1,90 до 4,69
ХСЛПНП
От 1,65 до 4,53
ХС ЛПВП
От 1,02 до 2,72
ТГ
34 173 80
184
65
138 73
57 154
70
От 1,57 до 3,61
179
Гликемия натощак
1,43
2,30
0,27 0,88 3,57
От 0,89 до 2,29
НТГ
42 158
16
От 0,86 до 6,16
184
Индекс массы тела
От 0,18 до 0,42
От 0,59 до 1,33 От 2,41 до 5,31 Абдоминальное ожирение
126 88 73
4,17
От 2,80 до 6,21
154
133
33.2
43.5
11,8
51.6
83.3
51,3 26,5
57.5 35,8
54,8 45,3
49,0 38,8
44.7
43.8
69.6 42,6
30.3
46.8
62.9
57,5
29.4
0,65
0,007 1,55
0,001 0,001 0,001
0,001 0,001
0,874
0,011
0,001 0,024 0,001
0,001
0,09 2,54 10,1
2,91 2,43
0,089 1,46
0,032 1,51
1,04
3.08
0,39 1,47
3.09
3,24
От 0,47 до 0,89 От 1,12 до 2,13
От 0,06 до 0,14 От 1,87 до 3,45 От 5,74 до 17,7
От 2,05 до 4,14
От 1,65 до 3,56
От 0,94 до 2,28
От 1,04 до 2,20
От
От 1,24 до 7,64
От 0,28 до 0,52
От 1,05 до 2,06
От 2,05 до 4,67
От 2,36 до 4,44
013 0,450
0,661 0,161 0,321
0,050
0,142
0,219
0,022
0,043
0,975
0,301 0,602 0,722
0,419
Примечание. ОХС — кой плотности; ТГ -
общий холестерин; ХС — холестерин; ЛПНП — липопротеиды низкой плотности; ЛПВП — липопротеиды высо-- триглицериды; НТГ — нарушение толерантности к глюкозе.
т
Таблица 4. Распространенность (в %) генотипов генов-кандидатов среди здоровых и больных лиц с АГ
Генотип
Некоренные жители больные АГ здоровые
Коренные жители больные АГ здоровые
Ген АСЕ II ID DD Ген ADRB1 AA AG GG Ген ADRA2B II ID DD Ген MTHFR СС СТ ТТ Ген eNOS 4b/4b 4b/4a 4a/4a
25.6 59,3 15,1
74,0
24.7 1,3
43.7
36.3 20
60.8 26,6 12,6
63.4 26,8 9,8
29.3 43,9 26,8
69
27.4 3,6
40,2 11
58.5
36.6 4,9
64,6 32,9 2,5
0,592 0,049 0,062
0,485 0,696 0,355
0,521 0,601 0,112
0,774 0,173 0,080
0,871 0,394 0,050
41,9 43,7
14.4
58.3
34.5 7,2
30,7
47.6
21.7
71.4
26.8 1,8
76 22,2 1,8
46,5
46.5 7,0
47.6 41,5 10,9
27 47,8 25,2
80 17,8 2,2
78,8 20,4 0,8
0,362 0,579 0,015
0,034 0,159 0,201
0,413 0,963 0,415
0,048 0,032 0,785
0,517 0,662 0,411
готным генотипом ТТ — 71,4% (ОШ 2,83 при 95% ДИ от 0,85 до 9,42; р=080) соответственно.
Независимо от национальной принадлежности генотипы гена eNOS не ассоциировались с АГ. В коренной этнической группе среди лиц с гомозиготным генотипом 4b/4b доля больных составила 41,1% (ОШ 0,85 при 95% ДИ от 0,53 до 1,37; р=0,517); среди лиц с гетерозиготным генотипом 4Ь/4а — 44% (ОШ 1,11 при 95% ДИ от 0,69 до 1,81; р=0,662); среди лиц с гомозиготным генотипом 4а/4а — 60% (ОШ 2,09 при 95% ДИ от 0,35 до 12,68; р=0,411) соответственно. В некоренной этнической группе — 49,5% (ОШ 0,95 при 95% ДИ от 0,50 до 1,79; р=0,871); 44,9% (ОШ 0,75 при 95% ДИ от 0,38 до 1,46; р=0,394); 80% (ОШ 4,32 при 95% ДИ от 0,89 до 21,0; р=0,050) соответственно. В табл. 4 представлены данные о распространенности генотипов генов-кандидатов среди здоровых и больных лиц с АГ.
Обсуждение
Сложность изучения генетических механизмов муль-тифакториальных заболеваний заключается в большом количестве генов, которые могут участвовать в формировании наследственной предрасположенности как самостоятельно, так и путем взаимодействия друг с другом и с факторами внешней среды [29, 30]. В последнее время в развитии и прогрессировании ССЗ, в частности АГ, активно изучается роль полиморфизма генов, кодирующих ферменты, гормоны и рецепторы основных нейрогумо-ральных систем.
Активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) является одним из ключевых звеньев ренин-анги-отензиновой системы. Его уровень в организме примерно на 50% находиться под генетическим контролем. Описан ряд полиморфизмов в гене ACE, один из них обусловлен
наличием (insertion) или отсутствием (deletion) элемента Alu размером 287 пар оснований в интроне 16. Лица, гомозиготные по делеционному полиморфизму, имеют более высокий уровень АПФ в плазме, высокую активность превращения ангиотензина I в ангиотензин II и разрушения вазопротекторного пептида брадикинина [31, 32]. В связи с этим высказано предположение, что аллель D является фактором риска развития АГ [33, 34]. В настоящем исследовании в коренной этнической группе риск развития АГ увеличивался в 2,24 раза у носителей гомозиготного генотипа DD, в некоренной — в 1,86 раза у носителей гетерозиготного генотипа ID. Аналогичную взаимосвязь между данным заболеванием и аллелем D гена АСЕ у лиц с нормальным АД и больных АГ выявили R. Zee и соавт. [35]. Подобная ассоциация установлена и в китайской популяции среди обследованных с повышенным уровнем АД [36]. Японскими исследователями показано, что у пациентов с АГ, ближайшие родственники которых перенесли острое нарушение мозгового кровообращения, генотип DD гена АСЕ встречался чаще, чем у больных без отягощенного по инсульту анамнеза и здоровых лиц [37]. Изучение роли полиморфизма I/D данного гена при АГ проводилось и в крупных популяционных наблюдениях. Фрамингемское исследование показало, что генетический полиморфизм гена АСЕ влиял на вариабельность АД у мужчин [38]. Однако в литературе имеются и другие данные, отрицающие ассоциацию полиморфного маркера типа I/D с АГ в различных этнических популяциях [39— 43].
Первый из изученных нами полиморфизмов генов, ключевых симпатических рецепторов характеризуется заменой серина (аллель А) на глицин (аллель G) в 49-м положении (Ser49Gly). Частота аллеля G гена ADRB1 составляет 14% в европейской популяции [44]. Мы получили сходную распространенность данного аллеля в группе не-
коренных представителей (13,05%) и значительно большую частоту в группе шорцев (28,75%). Исследования in vitro показали, что гомозиготы по Ser (генотип АА) имеют более низкую функциональную активность аденилатци-клазы по сравнению с носителями генотипа GG, но более чувствительны к стимуляции адреналином [45], поэтому аллель G определен как кардиопротективный [46]. В клинических исследованиях носители гомозиготного генотипа GG имеют более низкую ЧСС в покое в различных популяциях [47]. При проведении эпидемиологического исследования среди населения Горной Шории выявлена взаимосвязь аллеля А гена ADRB1 и АГ в когорте шорцев. Сходные результаты продемонстрированы в работе T. Nieminen и соавт. [48] при обследовании коренного населения Финляндии: полиморфный маркер данного гена оказался ассоциирован с АД.
Активация а2В-адренергических рецепторов, локализованных в гладких мышечных клетках сосудов, приводит к вазоконстрикции. Исследование 380 здоровых японцев показало, что полиморфизм I/D гена ADRA2B является достаточно распространенным в данной этнической группе, частота редкого аллеля составляет 35% [49]. Распространенность генотипов в коренной этнической группе Горной Шории практически совпадала с данными, полученными у финской популяции — 28, 51 и 21% [50]. Среди представителей некоренной национальности наиболее часто встречался генотип II (46,3%), генотип DD выявлен только у 15,4%. A. Snapir и соавт. [50] и R. Vasudevan и соавт. [51] определили, что носительство аллеля D данного гена может быть важным генетическим маркером развития АГ. H. Zhang и соавт. [52] показали связь данного генотипа с сердечно-сосудистыми осложнениями в китайской популяции. В нашем исследовании взаимосвязи генотипов и аллелей полиморфизма I/D гена ADRA2B с АГ не выявлено. Отсутствие ассоциации между данным полиморфизмом и повышенным уровнем АД получено и в других работах [53, 54].
В патогенезе АГ важную роль играют биохимические процессы, которые представлены тремя основными метаболическими путями: белковым, углеводным и липид-ным. При рассмотрении белкового обмена обращает внимания полиморфизм гена фермента 5,10-метилентетраги-дрофолатредуктазы (MTHFR), имеющий большое значение в обмене гомоцистеина. Известны несколько путей участия гомоцистеина в повреждении эндотелия сосудов: усиливается пролиферация гладких мышечных клеток, в мембранах клеток накапливаются липопротеины низкой и очень низкой плотности, снижается эластичность стенки сосудов. Миссенс-мутация С677Т, связанная с замещением цитозина на тимин в положении 677, вызывает замену аланина на валин в каталитическом домене белка-фермента. У гомозигот по полиморфному аллелю активность фермента in vitro снижена на 70%, у гетерозигот — на 35% [55]. Мутантный аллель Т распределен в популяциях с высокой гетерогенностью. Его частота у европей-
цев варьирует от 19% (у жителей Великобритании) до 55% (у испанцев). В азиатских популяциях мутантный аллель распределяется с частотой от 2% (у индонезийцев) до 38% (у китайцев); на Африканском континенте — от полного отсутствия у представителей племени денди до 9% у народности берба. В Новом Свете аллель встречается с частотой от 11% (у афроамериканцев Южной Каролины) до 45% (у индейцев Бразилии) [56, 57]. В России у жителей московского региона распространенность аллеля Т составляет 29% [58]. В нашем исследовании распространенность данного аллеля составила 24,6% среди некоренного населения и 12,8% среди коренных представителей. Кроме того, в когорте шорцев выявлены ассоциация гетерозиготного генотипа СТ с АГ и снижение риска развития данного заболевания среди носителей гомозиготного генотипа СС. В работе В.Б. Бородулина и соавт. [59] показана высокая распространенность гомозиготного носительства мутантного аллеля Т, детерминирующего сниженную активность 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы у больных АГ, что свидетельствует о нарушении обмена метио-нина у данной категории пациентов.
По современным данным, дисфункция эндотелия — ключевое звено патогенеза АГ [60]. Одним из наиболее изученных вариантов полиморфизма еNOS являются тан-демные повторы в интроне 4 (4Ь/4а). Вариант аллеля 4Ь включает 5 повторов (по 27 пар оснований), а редкий вариант 4а связан с делецией одной из 3 первых пар оснований. В европейской популяции аллель 4Ь встречается значительно чаще, чем аллель с 4 повторами [61]. В результате исследования Т.Н. Баировой и соавт. [62] в популяциях Восточной Сибири выявлено статистически значимое преобладание распространенности гомозиготного генотипа 4а/4а гена еNOS у больных АГ подростков как бурятской, так и славянской национальности. Однако не во всех работах найдена связь между полиморфизмом 4Ь/4а гена еNOS и риском развития АГ [63, 64]. При обследовании населения Горной Шории ассоциативной связи между полиморфизмом данного гена и АГ не выявлено, поскольку в обследованных этнических группах преобладал генотип 4Ь/4Ь (82,5% у коренного населения и 67,7% у некоренного населения).
Заключение
Прогностически неблагоприятные генотипы ББ гена ACE, АА гена АВЯВ1, ТТ гена ШИВЕ, и 4а/4а гена eNOS чаще встречались среди представителей некоренной этнической группы, генотип ББ гена АВЯА2В — в популяции коренных жителей. В коренной этнической группе АГ ассоциировалась с генотипами ББ гена АСЕ, СТ гена МТШЯ и АА гена АВЯВ1, в некоренной популяции — генотипом ГО гена АСЕ.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Бойцов С.А., Небиеридзе Д.В. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной
гипертензии и Всероссийского научного общества кардиологов). Системные гипертензии. 2010;3:5-26. [Chazova IE, Ratova LG, Boitsov SA, Nebieridze DV. Diagnosis and treatment
of hypertension (Recommendations for the management of arterial hypertension Russian Medical Society of Arterial Hypertension and Society of Cardiology of the Russian Federation). Sistem-nyegipertensii. 2010;3:5-26. (In Russ.)].
2. Оганов Р.Г., Тимофеева Т.Н., Колтунов И.Е. Эпидемиология артериальной гипертонии в России. Результаты федерального мониторинга 2003—2010 гг. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011;1:9-14. [Oganov RG, Timofee-va TN, Koltunov IE. Epidemiology of hypertension in Russia. The results of the Federal monitoring 2003—2010. Kardiovascu-lyarnaya terapiya i profilactica. 2011;1:9-14. (In Russ.)].
3. Агеенкова О.А. Результаты эпидемиологического исследования распространенности артериальной гипертонии у жителей г. Смоленска. Современные проблемы науки и образования. 2014;1:125-177. [Ageenkova OA. The results of epidemiological studies of hypertension prevalence among residents of the city of Smolensk. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2014; 1:125-177. (In Russ.)].
4. Бойцов С.А. Десять лет поиска генетической основы гипертонической болезни: трудности и перспективы. Артериальная гипертензия. 2002;8(5):157-160. [Boitsov SA. Ten years of searching for the genetic basis of hypertension: challenges and prospects. Arterialnayagipertenziya. 2004;8(5):157-160. (In Russ.)].
5. Линчак Р.М. Генетические аспекты артериальной гипертен-зии. Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. 2007;1(2):126-132. [Linchak RM. Genetic aspects of hypertension. Vestnik nacionalnogo mediko-hirur-gicheskogo centra im. N.I. Pirogova. 2007;1(2):126-132. (In Russ.)].
6. Binder A. Identification of genes for a complex trait: examples from hypertension. CurrPharm Biotechnol. 2006;7(1):1-13. https://doi.org/10.2174/138920106775789610
7. Cowley AWJr. The genetic dissection of essential hypertension. Nat Rev Genet. 2006;7(11):829-840. https://doi.org/10.1038/nrg1967
8. Орлова Н.В., Ситников В.Ф., Чукаева И.И., Прохин А.В. Изучение генетической обусловленности артериальной гипертонии как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний. Медицинский альманах. 2011 ;3( 16):81 -84. [Orlova NV, Sitnikov VF, Chukaeva II, Prohin AV. The study of genetic conditions of hypertension as a risk factor for cardiovascular disease. Medicinskiy almanach. 2011;3(16):81-84. (In Russ.)].
9. Frazer KA, Ballinger DG, Cox DR, Hinds DA, Stuve LL, Gibbs RA, Belmont JW, Boudreau A, Hardenbol P, Leal SM, Pasternak S, Wheeler DA, Willis TD, Yu F. A second generation human haplotype map of over 3.1 million SNPs. Nature. 2007;449(7164):851-861. https://doi.org/10.1038/nature06258
10. Sethupathy P, Collins F. MicroRNA target site polymorphisms and human disease. Trends Genet. 2008;24(10):489-497. https://doi.org/10.1016/j.tig.2008.07.004
11. Purcell S, Neale B, Todd-Brown K, Thomas L, Ferreira MAR, Bender D, Maller J, Sklar P, de Bakker PIW, Daly MJ, Sham PC. PLINK: a toolset for whole-genome association and population based linkage analysis. Am J Hum Genet. 2007;81(3):559-575. https://doi.org/10.1086/519795
12. Avila-Vanzzini N, Posadas-Romero C, Gonzalez-Salazar Mdel C, Maass-Iturbide C, Melendez-Ramirez G, Perez-Mendez O, Val-le-Mondragon Ldel, Masso-Rojas F, Lopez EV, Herrera-Bello H, Fernandez RV, Cruz-Robles D. The ACE I/D polymorphism is associated with nitric oxide metabolite and blood pressure levels in healthy Mexican men. Arch CardiolMex. 2015;85(2):105-110. https://doi.org/10.1016/j.acmx.2014.12.005
13. Rolim T, Cancino J, Zucolotto V. A nanostructured genosensor for the early diagnosis of systemic arterial hypertension. Biomed Microdevices. 2015;17(1):3. https://doi.org/10.1007/s10544-014-9911-z
14. Hu DC, Zhao XL, Shao JC, Wang W, Qian J, Chen AH, Zhang HQ, Guo H, Jiang J, Li HY. Interaction of six candidate genes in essential hypertension. Genet Mol Res. 2014;13(4):8385-8395. https://doi.org/10.4238/2014.october.20.14
15. Ji L, Cai X, Zhang L, Fei L, Wang L, Su J, Lazar L, Xu J, Zhang Y. Association between polymorphisms in the renin-angiotensin-aldosterone system genes and essential hypertension in the Han Chinese population. PLoS One. 2013;8(8):e72701. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0072701
16. Niu S, Zhang B, Zhang K, Zhu P, Li J, Sun Y, He N, Zhang M, Gao Z, Li X, Simayi A, Ge J, Cong M, Zhou W, Qiu C. Synergistic effects of gene polymorphisms of the renin-angiotensin-aldo-sterone system on essential hypertension in Kazakhs in Xinjiang. Clin Exp Hypertens. 2015;38(1):63-70. https://doi.org/10.3109/10641963.2015.1060985
17. Singh M, Singh AK, Singh S, Pandey P, Chandra S, Gambhir IS. Angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphism increases the susceptibility to hypertension and additive diseases: A study on North Indian patients. Clin Exp Hypertens. 2016;38(3):305-311. https://doi.org/10.3109/10641963.2015.1107085
18. Gao Y, Lin Y, Sun K, Wang Y, Chen J, Wang H, Zhou X, Fan X, Hui R. Orthostatic blood pressure dysregulation and polymorphisms of p-adrenergic receptor genes in hypertensive patients. J Clin Hypertens (Greenwich). 2014;16(3):207-213. https://doi.org/10.1111/jch.12272
19. Kong H, Li X, Zhang S, Guo S, Niu W. The p1-adrenoreceptor gene Arg389Gly and Ser49Gly polymorphisms and hypertension: a meta-analysis. Mol Biol Rep. 2013;40(6):4047-4053. https://doi.org/10.1007/s11033-012-2482-2
20. IwamotoY, Ohishi M, Yuan M, Tatara Y, Kato N, Takeya Y, Oni-shi M, Maekawa Y, Kamide K, Rakugi H. p-Adrenergic receptor gene polymorphism is a genetic risk factor for cardiovascular disease: a cohort study with hypertensive patients. Hypertens Res. 2011;34(5):573-577. https://doi.org/10.1038/hr.2010.281
21. Peng Y, Xue H, Luo L, Yao W, Li R. Polymorphisms of the beta1-adrenergic receptor gene are associated with essential hypertension in Chinese. Clin Chem Lab Med. 2009;47(10):1227-1231. https://doi.org/10.1515/cclm.2009.276
22. Ghogomu SM, Ngolle NE, Mouliom RN, Asa BF. Association between the MTHFR C677T gene polymorphism and essential hypertension in South West Cameroon. Genet Mol Res. 2016;15(1):28. https://doi.org/10.4238/gmr.15017462
23. Yun L, Xu R, Li G, Yao Y, Li J, Cong D, Xu X, Zhang L. Homo-cysteine and the C677T Gene Polymorphism of Its Key Metabolic Enzyme MTHFR Are Risk Factors of Early Renal Damage in Hypertension in a Chinese Han Population. Medicine (Baltimore). 2015;94(52):e2389.
https://doi.org/10.1097/md.0000000000002389
24. Nassereddine S, Kassogue Y, Korchi F, Habbal R, Nadifi S. Association of methylenetetrahydrofolate reductase gene (C677T) with the risk of hypertension in Morocco. BMC Res Notes. 2015;8(1):775. https://doi.org/10.1186/s13104-015-1772-x
25. Seidlerova J, Filipovsky J, Mayer OJr, Kucerova A, Pesta M. Association between endothelial NO synthase polymorphisms and arterial properties in the general population. Nitric Oxide. 2015;44:47-51. https://doi.org/10.1016/j.niox.2014.11.016
26. Snapir A, Scheinin M, Groop LC, Orho-Melander M. The insertion/deletion variation in the a2B-adrenoceptor does not seem to modify the risk for acute myocardial infarction, but may modify the risk for hypertension in sib-pairs from families with type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2003;2:15.
27. Lima JJ, Feng H, Duckworth L, Wang J, Sylvester JE, Kissoon N, Garg H. Association analyses of adrenergic receptor polymor-
phisms with obesity and metabolic alterations. Metabolism. 2007;56(6):757-765.
https://doi.org/10.1016/j.metabol.2007.01.007
28. Salimi S, Firoozrai M, Nourmohammadi I, Shabani M, Mohebbi A. Endothelial nitric oxide synthase gene intron4 VNTR polymorphism in patients with coronary artery disease in Iran. Indian J Med Res. 2006;124(6):683-688.
29. Баранов В.С., Иващенко Т.Э., Баранова Е.В. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины. СПб.: Изд-во Н-Л; 2009. [Baranov VS, Ivashchenko TE, Baranova EV. The genetic passport — the basis of individual and predictive medicine. SPb.: Izd-vo N-L; 2009. (In Russ.)].
30. Горбунова В.Н. Генетика и эпигенетика синтропных заболе-ваний. Экологическая генетика. 2010;8(4):39-43. [Gorbuno-va VN. Genetics and epigenetics commensal disease. Aeko-logicheskayagenetika. 2010;8(4):39-43. (In Russ.)].
31. Danser AH, Schalekamp MA, Bax WA, Van den Brink AM, Sax-ena PR, Riegger JA, Schunkert H. Angiotensin-converting enzyme in the human heart. Effect of the deletion/insertion polymorphism. Circulation. 1995;92(6):1387-1388. https://doi.org/10.1161/01.cir.92.6.1387
32. Шулутко Б.И. Артериальная гипертензия. СПб.: Сотис; 2001:98-108. [Shulutko BI. Hypertension. SPb.: Sotis; 2001:98108. (In Russ.)].
33. Fox CS, Heard-Costa NL, Vasan RS, Murabito JM, D'Agostino RB, Atwood LD. Genomewide Linkage Analysis of Weight Change in the Framingham Heart Study. J Clin Endocrinol Metab. 2005;15:3197-3201. https://doi.org/10.1210/jc.2004-1752
34. Караулова Ю.Л., Павлова А.В. Моисеев В.С. Изучение кли-нико-генетических детерминант гипертрофии левого желудочка у больных артериальной гипертонией и гипертрофической кардиомиопатией. Практикующий врач. 2006;1:58-63. [Karaulova YuL, Pavlov AV, Moiseev VS. The study of the clinical and genetic determinants of left ventricular hypertrophy in patients with arterial hypertension and hypertrophic cardiomyopa-thy. Praktikuyushiy vrach. 2006;1:58-63. (In Russ.)].
35. Zee RY, Bennett CL, Schrader AP, Morris BJ. Frequencies of variants of candidate genes in different age groups of hypertensives. Clin Exp Pharmacol Physiol 1994;21(11):925-930.
https://doi.org/10.1111/j. 1440-1681.1994. tb02468.x
36. Chiang FT, Lai ZP, Chern TH. Lack of association of the angio-tensin converting enzyme polymorphism with essential hypertension in a Chinese population. Am JHypertens. 1997;10(2):197-201. https://doi.org/10.1016/s0895-7061 (96)00345-7
37. Maeda Y, Ikeda U, Ebata H, Hojo Y, Seino Y, Hayashi Y, Kuroki S, Shimada K. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in hypertensive individuals with parental history of stroke. Stroke. 1996;27(9):1521-1523.
https://doi.org/10.1161/01.str.27.9.1521
38. O'Donnel CJ, Lindpainter K, Larson MG, Rao VS, Ordovas JM, Schaefer EJ, Myers RH, Levy D Evidence for association and genetic linkage of the angiotensin-converting enzyme locus with hypertension and blood pressure in men but not women in the Fra-myngham Heart Study. Circulation. 1998;97(18):1766-1772. https://doi.org/10.1161/01.cir.97.18.1766
39. Glavnik N, Petrovic D. M235T polymorphism of the angioten-sinogen gene and insertion/deletion polymorphism of the angio-tensin-1 converting enzyme gene in essential arterial hypertension in Caucasians. Folia Biol (Praha). 2007;53(2):69-70.
40. Гончарова Л.Н., Бирлюкова Д.В., Федоткина Л.К. Инсерци-онно-делеционный полиморфизм ангиотензинпревращаю-щего фермента у лиц с семейной артериальной гипертензией коренного населения Республики Мордовия. Вестник Санкт-Петербургского университета. 2009;1:26-29. [Goncharova LN, Birlukova DV, Fedotkina LK. Insertion-deletion polymorphism of
the angiotensin-converting enzyme in patients with familial hypertension indigenous population of the Republic of Mordovia. Vestnik Sankt-Peterburgskogo universiteta. 2009;1:26-29. (In Russ.)].
41. Fatini C, Guazzelli R, Manetti P, Battaglini B, Gensini F, Vo-no R, Toncelli L, Zilli P, Capalbo A, Abbate R, Gensini GF, Galanti G. RAS genes influence exercise-induced left ventricular hypertrophy: an elite athletes study. Med Sci Sports Exerc. 2000;32(11):1868-1872.
42. Байтасова Н.Б., Рысмендиев А.Ж. Генотипы гена ангиотен-зинпревращающего фермента у больных ИБС — лиц казахской и уйгурской национальностей. Клиническая медицина. 2002;1:23-24. [Baitasova NB, Rysmendiev AZ. The genotypes of angiotensin-converting enzyme gene in patients with coronary artery disease - persons of Kazakh and Uygur nationalities. Klin-icheskayamedicina. 2002;1:23-24. (In Russ.)].
43. Милосердова О.П., Сломинский П.А., Тарская Л.А. Полиморфные маркеры генов AGT и АСЕ у якутов. Отсутствие ассоциации с уровнем кровяного давления. Генетика. 2001; 37(5):712-715. [Miloserdova OP, Slominskii PA, Tarskaya LA. Polymorphic markers AGT and ACE genes in Yakuts. The lack of association with the blood pressure level. Genetika. 2001;37(5):712-715. (In Russ.)].
44. Aquilante CL, Yarandi NH, Cavallari LH, Andrisin TE, Terra SG, Lewis JF, Hamilton KK, Johnson JA. p-Adrenergic receptor gene polymorphisms and hemodynamic response to dobuta-mine during dobutamine stress echocardiography. The Pharma-cogenomics Journal. 2008;8(6):408-415. https://doi.org/10.1038/sj.tpj.6500490
45. Levin MC, Marullo S, Muntaner O, Andersson B, Magnusson Y. The myocardium_protective Gly-49 variant of the beta1-adrener-gic receptor exhibits of constitutive activity and increased desensi-tization and down regulation. J Biol Chemistry. 2002;277(34):30429-30435. https://doi.org/10.1074/jbc.m200681200
46. Бабенко А.Ю., Костарева А.А., Гринева Е.Н. Вклад распространенных однонуклеотидных полиморфизмов гена |31-адренорецептора в изменения, происходящие в сердечно-сосудистой системе при тиреотоксикозе. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2014;10(2):22-31. [Babenko AYu, Kostareva AA, Grinyova EN. Contribution common single nucleotide polymorphisms в 1-adrenoceptor gene in changes in the cardiovascular system in thyrotoxicosis. Klinicheskaya i aexperi-mentalnaya tireoidologiya. 2014;10(2):22-31. (In Russ.)].
47. Ranade K, Jorgenson E, Sheu W, Pei D, Hsiung CA, Chiang F, Botstein D, Risch N. A Polymorphism in the b1-adrenergic receptor is associated with resting heart rate. Am J Hum Genet. 2002;70(4):935-942. https://doi.org/10.1086/339621
48. Nieminen T. Effects of polymorphisms in beta1-adrenoceptor and alpha-subunit of G protein on heart rate and blood pressure during exercise test. The Finnish Cardiovascular Study. J Appl Physiol. 2006;100(2):507-511.
https://doi.org/10.1152/japplphysiol.00899.200 5
49. Suzuki N, Matsunaga T, Nagasumi K, Yamamura T, Shihara N, Moritani T, Ue H, Fukushima M, Tamon A, Seino Y, Tsuda K, Yasuda K. Alpha(2B)-adrenergic receptor deletion polymorphism associates with autonomic nervous system activity in young healthy Japanese. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(3):1184-1187. https://doi.org/10.1210/jc.2002-021190
50. Snapir A, Heinonen P, Tuomainen TP, Alhopuro P, Kar-vonen MK, Lakka TA, Nyyssonen K, Salonen R, Kauhanen J, Valkonen V-P, Pesonen U, Koulu M, Scheinin M, Salon JT. An insertion/deletion polymorphism in the alpha2B-adrenergic receptor gene is a novel genetic risk factor for acute coronary events. JAm Coll Cardiol. 2001;37(6):1516-1522. https://doi.org/10.1016/s0735-1097(01)01201-3
51. Vasudevan R, Ismail P, Stanslas J. Association of Insertion/Deletion Polymorphism ofAlpha-Adrenoceptor Gene in Essential Hypertension with or without Type 2 Diabetes Mellitus in Malaysian Subjects. Int J Biol Sci. 2008;4(6):362-367. https://doi.org/10.7150/ijbs.4.362
52. Zhang H, Li X, Huang J, Li Y, Thijs L, Wang Z, Lu X, Cao K, Xie S, Staessen JA, Wang JG. Cardiovascular and metabolic phe-notypes in relation to the ADRA2B insertion/deletion polymorphism in a Chinese population. J Hypertens. 2005;23(12):2201-2207. https://doi.org/10.1097/01.hjh.0000189869.48290.91
53. Baldwin CT, Schwartz F, Baima J, Burzstyn M, DeStefano AL, Gavras I, Handy DE, Joost O, Martel T, Manolis A, Nicolaou M, Bresnahan M, Farrer L, Gavras H. Identification of a polymorphic glutamic acid stretch in the alpha2B-adrenergic receptor and lack of linkage with essential hypertension. Am J Hypertens. 1999;12(9):853-857.
https://doi.org/10.1016/s0895-7061 (99)00070-9
54. Etzel JP, Rana BK, Wen G, Parmer RJ, Schork NJ, O'Connor DT, Insel PA. Genetic variation at the human alpha2B-adrenergic receptor locus: role in blood pressure variation and yohimbine response. Hypertension. 2005;45(6):1207-1213. https://doi.org/10.1161/01.hyp.0000166721.42734.49
55. Weisberg I, Tran P, Christensen B, Sibani S, Rozen R. A second genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity. Mol Genet Metab. 1998;64(3):169-172. https://doi.org/10.1006/mgme.1998.2714
56. Фетисова И.Н., Добролюбов А.С., Липин М.А., Поляков А.В. Полиморфизм генов фолатного обмена и болезни человека. Вестник новых медицинских технологий. 2007;10(1):71-73. [Fetisova IN, Dobrolubov AS, Lipin MA, Polyakov AV. Polymorphism of genes of folate metabolism and disease in humans. Vestnik novych medicinskych technologiy. 2007;10(1):71-73. (In Russ.)].
57. Botto LD, Yang Q. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review. Am J Epidemiol. 2000;151(9):862-877. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a010290
58. Калашникова Е.А., Кокаровцева С.Н. Ассоциация наследственных факторов тромбофилии с невынашиванием беременности у женщин в русской популяции. Медицинская гене-
тика. 2005;8:386-391. [Kalashnikova EA, Kokarovceva SN. The Association of hereditary thrombophilia factors to miscarriage in women in the Russian population. Med Genetika. 2005;8:386-391. (In Russ.)].
59. Бородулин В.Б., Шевченко О.В., Бычков Е.Н. Значение генетических мутаций в развитии метаболических нарушений у пациентов с артериальной гипертензией. Саратовский научно-медицинский журнал. 2012;3(8):751-756. [Borodulin VB, Shevchenko OV, Bychkov EN. The value of genetic mutations in the development of metabolic disorders in hypertensive patients. Saratovskiy nauchno-medicinskiy gurnal. 2012;3(8):751-756. (In Russ.)].
60. Metzger IF, Sertörio JTC, Tanus-Santos JE. Modulation of nitric oxide formation by endothelial nitric oxide synthase gene haplo-types. Free Radical Biology and Medicine. 2007;43(6):987-992. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2007.06.012
61. Wang XL, Mahoney MC, Sim AS, Wang J, Wang J, Blangero J, Almasy L, Badenhop RB, Wilcken DE. Genetic contribution of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels. Arterioscler Thromb VascBiol. 1997;17(11):3147-3153. https://doi.org/10.1161/01.atv.17.11.3147
62. Баирова Т.А., Долгих В.В. Взаимосвязь полиморфизма гена эндотелиальной синтазы окиси азота и эссециальной артериальной гипертензии в популяциях Восточной Сибири. Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. 2007;3:64-65. [Bairova TA, Dolgich VV Relationship polymorphism of endothelial nitric oxide synthase and hypertension in populations of Eastern Siberia. Bulleten Vostochno-Sibirskogo nauchnogo centra SORAMN. 2007;3:64-65. (In Russ.)].
63. Granath B, Taylor RR, van Bockxmeer FM, Mamotte CD. Lack of evidence for association between endothelial nitric oxide syn-thase gene polymorphisms and coronary artery disease in the Australian Caucasian population. J Cardiovasc Risk. 2001;8(4):235-241. https://doi.org/10.1177/174182670100800408
64. Nakagami H, Ikeda U, Maeda Y, Yamamoto K, Hojo Y, Kario K, Kuroki S, Shimada K. Coronary artery disease and endothelial nitric oxide synthase and angiotensin-converting enzyme gene polymorphisms. J Thromb Thrombolysis. 1999;8(3):191-195.
Поступила 15.06.16
