CC BY
13DOI: 10.26442/00403660.2019.01.000033 © Коллектив авторов, 2019
Связь факторов сердечно-сосудистого риска с высокой альбуминурией у пациентов с артериальной гипертензией, проживающих в Горной Шории
Т.А. Мулерова1,2, Е.С. Филимонов2, С.А. Максимов1, В.Н. Максимов3, М.И. Воевода3, М.Ю. Огарков1,2
1ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Россия; 2Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей - филиал ФГБУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Новокузнецк, Россия;
3Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины - филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук» (НИИТПМ - филиал ИЦиГ СО РАН), Новосибирск, Россия
Резюме
Цель: оценить ассоциативную связь комплекса факторов сердечно-сосудистого риска и генетических маркеров с развитием высокой альбуминурии среди пациентов с артериальной гипертензией (АГ) населения Горной Шории с учетом этнической принадлежности. Материалы и методы. Проведено клинико-эпидемиологическое исследование компактно проживающего населения в труднодоступных районах Горной Шории. Обследовано 1409 человек [901 человек - представитель коренной национальности (шорцы), 508 человек - представители некоренной национальности (90% из них европеоиды)]. Диагноз АГ выставлялся в соответствии с рекомендациями ВНОК/РМОАГ (2010 г.). Всем респондентам проводили общеклиническое лабораторно-инструментальное обследование. Для изучения состояния функции почек анализировали уровень альбумина (альбуминурии) в утренней порции мочи иммунотурби-диметрическим методом. Полиморфизмы генов ACE (I/D, rs4340), ACT (c.803T>C, rs699), ACTR1 (А1166С, rs5186), ADRB1 (с.145Д>С, Ser49Gly, rs1801252), ADRA2B (I/D, rs28365031), MTHFR (с.677С>Т, Ala222Val, rs1801133) и NOS3 (VNTR, 4b/4a) тестировали с помощью полимеразной цепной реакции.
Результаты. В группе шорцев с АГ высокая альбуминурия ассоциировалась с полиморфизмами генов АСЕ [отношение шансов (ОШ)=2,05], ADRA2B (ОШ=6,00), повышенным уровнем триглицеридов (ТГ; ОШ=2,86), пониженным показателем холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности (ЛПВП; ОШ=5,57) и повышенным ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП; ОШ=2,49); у пришлого населения - с полиморфизмами генов ACTR1 (ОШ=8,66), ADRA2B (ОШ=6,53), MTHFR (ОШ=7,16), ожирением (ОШ=2,72) и абдоминальным типом ожирения (ОШ=3,14).
Заключение. Первостепенными предикторами, определяющими развитие высокой альбуминурии у пациентов с АГ в обеих этнических группах, явились генетические. Негенетические факторы риска (возраст и нарушения липидного обмена у лиц коренной национальности; возраст и абдоминальное ожирение у обследованных некоренной национальности) также ассоциировались с риском развития данного органного поражения почек.
Ключевые слова: альбуминурия, полиморфизм генов-канлилатов, факторы серлечно-сосулистого риска, этнос.
Аля цитирования: Мулерова Т.А., Филимонов Е.С., Максимов С.А. и лр. Связь факторов серлечно-сосулистого риска с высокой альбуминурией у пациентов с артериальной гипертензией, проживающих в Горной Шории. Терапевтический архив. 2019; 91 (1): 71-77.
DOI: 10.26442/00403660.2019.01.000033
Interrelation of cardiovascular risk factors with high albuminury among patients with arterial hypertension living in Mountain Shoriya
T.A. Mulerova1'2, E.S. Filimonov2, S.A. Maksimov1, V.N. Maksimov3, M.I. Voevoda3, M.Yu. Ogarkov1,2 'Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russia;
2Novokuznetsk State Institute for Further Training of Physicians - Branch Campus of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Novokuznetsk, Russia;
3Research Institute of Internal and Preventive Medicine - Branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences (IIPM - Branch of IC&G SB RAS), Novosibirsk, Russia
Aim: to evaluate the association of a complex of cardiovascular risk factors and genetic markers with the development of high albuminuria among patients with arterial hypertension in the population of Mountain Shoriya, taking into account ethnicity.
Materials and methods. A clinical epidemiological study of a compactly residing population in remote areas of Mountain Shoria was carried out. 1409 people were examined [901 people - representatives of the indigenous nationality (Shorians), 508 people - representatives of non-indigenous nationality (90% of them are Caucasians)]. Hypertension was diagnosed according to the National Guidelines of the Russian Society of Cardiology/the Russian Medical Society on Arterial Hypertension (2010). All patients underwent clinical, laboratory and instrumental investigation. To study the state of the kidneys, the concentration (the presence of elevated levels) of albumin (albuminuria) in the morning portion of urine by an immunoturbidimetric method was analyzed. Polymorphisms of genes ACE (I/D, rs4340), ACT (c.803T>C, rs699), ACTR1 (A1166C, rs5186), ADRB1 (c.145A>G, Ser49Gly, rs1801252), ADRA2B (I/D, rs28365031), MTHFR (c.677C>T, Ala222Val, rs1801133) and NOS3 (VNTR, 4b/4a) were tested using PCR.
Results. In the group of shors with arterial hypertension, high albuminuria was associated with polymorphisms of the ACE genes (0R=2.05), ADRA2B (0R=6.00), elevated triglyceride level (OR=2.86), decreased index of cholesterol of high density lipoproteins (0R=5.57) and increased index of low density lipoproteins (0R=2.49); in the new population - with polymorphisms of the ACTR1 genes (0R=8.66), ADRA2B (0R=6.53), MTHFR (0R=7.16), obesity (0R=2.72), and abdominal obesity (0R=3.14).
Conclusion. The primary predictors determining the development of high albuminuria among patients with arterial hypertension in both ethnic groups were genetic ones. In addition to them, non-genetic risk factors also contributed to the development of this organ damage to the kidneys: age and lipid metabolism disorders in representatives of indigenous nationality; age and abdominal obesity in the examined patients non-indigenous nationality.
Keywords: albuminuria, polymorphism of candidate genes, factors of cardiovascular risk, ethnos.
For citation: Mulerova T.A., Filimonov E.S., Maksimov S.A. et al. Interrelation of cardiovascular risk factors with high albuminury among patients with arterial hypertension living in Mountain Shoriya. Therapeutic Archive. 2019; 91 (1): 71-77. DOI: 10.26442/00403660.2019.01.000033
АГ - артериальная гипертензия
АД - артериальное давление
АУ - альбуминурия
ДАД - диастолическое АД
ДИ - доверительный интервал
ИМТ - индекс массы тела
ЛПВП - липопротеины высокой плотности
ЛПНП - липопротеины низкой плотности
ОТ - окружность талии
ОХС - общий холестерин
ОШ - отношение шансов
ПЦР - полимеразная цепная реакция
РТ-ПЦР - ПЦР в режиме реального времени
САД - систолическое АД
ТГ - триглицериды
ХС - холестерин
Артериальная гипертензия (АГ) является непосредственной причиной поражения органов-мишеней, в том числе почек, и при отсутствии скрининга и своевременной диагностики приводит к нарушению их функции [1]. Даже самые ранние субклинические нарушения функции почек свидетельствуют о высокой прогностической значимости и являются независимыми факторами риска развития карди-альных осложнений и смерти, при этом поражение почек может являться как причиной, так и следствием АГ [2]. Показатель альбуминурии (АУ) может быть единственным ранним маркером повреждения почек, которое возникает на фоне длительно персистирующей АГ [3]. Выявление высокой АУ указывает на системную дисфункцию эндотелия сосудистой стенки и проявляется структурными изменениями клубочкового аппарата почек [4]. Данный показатель считают независимым предиктором заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистой патологии [5].
Вероятность появления стойкой высокой АУ при АГ существенно возрастает по мере увеличения факторов сердечно-сосудистого риска (возраст, метаболические изменения, нарушения липидного обмена) [2-4]. Кроме того, в последние десятилетия ведутся поиски генетических маркеров риска развития АУ и поражения почек при АГ. Ассоциации с сосудистым поражением почек установлены для прогностически «неблагоприятных» генотипов генов-кандидатов АСЕ [6, 7], ЛОТ [8] и ЛОТЯ1 [9]. Небольшое количество исследований посвящено анализу зависимости АУ от полиморфизмов генов МТИГЯ [10] и ЫОБЗ [7], но результаты неоднозначны. Интерес представляют влияния ключевых симпатических рецепторов (ЛОЯБ1 и ЛОЯЛ2Б) на дисфункцию эндотелия сосудистой стенки почек.
Ввиду многонациональной структуры населения России необходимо изучение функционального состояния почек с целью проведения своевременных и специфических для каждой этнической популяции профилактических мер по предотвращению заболеваний, развивающихся в рамках
Сведения об авторах:
Филимонов Егор Сергеевич - аспирант каф. терапии НГИУВ - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; ОИСГО: 0000-00022204-1407
Максимов Сергей Алексеевич - д.м.н., в.н.с. лаб. эпидемиологии ССЗ ФГБНУ НИИ КПССЗ; ОИСГО: 0000-0003-0545-2586 Максимов Владимир Николаевич - д.м.н., зав. лаб. молекулярно-гене-тических исследований терапевтических заболеваний НИИТПМ - филиала ИЦиГ СО РАН; ОИСГО: 0000-0002-7165-4496 Воевода Михаил Иванович - д.м.н., проф., акад. РАН, директор НИИТПМ - филиала ИЦиГ СО РАН; ОИСГО: 0000-0001-9425-413Х Огарков Михаил Юрьевич - д.м.н., проф., зав. каф. кардиологии НГИУВ - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; зав. лаб. эпидемиологии ССЗ ФГБНУ НИИ КПССЗ; ОИСГО: 0000-00027252-4845
кардиоренального процесса. Потери от своевременно не диагностированной патологии почек у этнических меньшинств особенно велики в связи с недостаточностью материальных ресурсов среди населения, проживающего в труднодоступных районах. На территории Кемеровской области проживает малочисленный коренной народ - шорцы, обследование которого позволяет оценить влияние как клинических и генетических предикторов, так и этнического фактора на риск развития АУ у пациентов с АГ.
Цель исследования: оценить ассоциативную связь комплекса факторов сердечно-сосудистого риска и генетических маркеров с развитием высокой АУ среди пациентов с АГ населения Горной Шории с учетом этнической принадлежности.
Материалы и методы
В период с 2013 по 2017 г. группой специалистов ФГБНУ НИИ КПССЗ г. Кемерово и НГИУВ - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России г. Новокузнецка проводилось клинико-эпидемиологическое одномоментное обследование компактно проживающего населения труднодоступных районов Горной Шории. Исследование проводилось в трех населенных пунктах: п. Ортон, п. Усть-Кабырза и пгт. Шерегеш. Обследовано 1409 жителей [901 человек - представитель коренной (шорцы) и 508 человек -некоренных национальностей]. Выборка состояла из взрослого населения, лиц 18 лет и старше. Включенные в исследование национальные группы по полу и возрасту были сопоставимы.
Клиническое обследование включало в себя сбор анамнеза, оценку жалоб, осмотр кардиолога. Согласно рекомендациям ВНОК/РМОАГ 2010 г. по диагностике и лечению АГ измерение артериального давления (АД) проводилось после отдыха обследуемого в спокойной обстановке двукратно на обеих руках с интервалом в несколько минут. АГ определялась при систолическом АД (САД) >140 мм рт. ст., диастолическом АД (ДАД) >90 мм рт. ст. Из каждой этнической когорты выделена группа пациентов с АГ [367 (40,7%) человек у шорцев и 230 (45,3%) человек у представителей некоренного этноса]. Характеристика пациентов с АГ представлена в табл. 1.
В анализ включены следующие факторы сердечно-сосудистого риска: общий холестерин (ОХС) > 4,9 ммоль/л,
Контактная информация:
Мулерова Татьяна Александровна - к.м.н., с.н.с. лаб. эпидемиологии ССЗ ФГБНУ НИИ КПССЗ; доцент каф. кардиологии НГИУВ - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; тел.: +7(3843)32-45-29, +7(960)906-36-56; e-mail: [email protected]; ORCID: 0000-00020657-4668
Таблица 1. Характеристика пациентов с АГ среди населения Горной Шории с учетом этнических особенностей
Показатель Коренное население (п=367) Некоренное население (п=230)
Возраст, лет, М±8Б Рост, см, М±8Б Масса тела, кг, М±8Б Курение, п (%) ИМТ, кг/м2, М±8Б ИМТ >30 кг/м2, п (%) ОТ, см, М±8Б
ОТ >80 см у женщин и >94 см у мужчин, п (%) САД, мм рт. ст., М±8Б ДАД, мм рт. ст., М±8Б ОХС, ммоль/л, М±8Б ОХС >5,0 ммоль/л, п (%) ХС ЛПНП, ммоль/л, М±8Б ХС ЛПНП >3,0 ммоль/л, п (%) ХС ЛПВП, ммоль/л, М±8Б ХС ЛПВП
<1,2 ммоль/л у женщин, <1,0 ммоль/л у мужчин, п (%) ТГ, ммоль/л, М±8Б ТГ >1,7 ммоль/л, п (%)
59,0±12,3
155,3±7,7
64,8±13,5
95 (25,9)
26,9±5,5
101 (27,5)
88,0±12,2
136 (37,1)
158,1±20,4
93,0±11,0
5,83±1,26
243 (75,5)
3,50±1,08
175 (63,2)
1,42±0,52
76 (27,5) 76 (27,5) 1,70±1,44 103 (31,9)
59,4±11,6 161,3±9,5 80,5±18,0 53 (23,0) 30,9±6,4
123 (53,5) 97,6±15,2 136 (59,1) 150,3±19,0 90,2±12,99 5,89±1,35 163 (79,5) 3,53±1,02
124 (70,5) 1,22±0,35
79 (45,1) 79 (45,1) 2,23±1,49 113 (54,9)
0,700 0,0001 0,0001 0,434 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,004 0,583 0,282 0,766 0,111 0,0001
0,0001
0,0001 0,0001
триглицериды (ТГ) > 1,7 ммоль/л, холестерин липопротеи-нов высокой плотности (ХС ЛПВП) < 1,0 ммоль/л у мужчин и 1,2 ммоль/л у женщин, холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) > 3,0 ммоль/л, нарушения гликемии натощак - глюкоза в плазме натощак 5,66,9 ммоль/л, нарушения толерантности к глюкозе - глюкоза в плазме натощак <7,0 ммоль/л и через 2 ч после перо-рального глюкозотолерантного теста >7,8 ммоль/л и <11,0 ммоль/л, ожирение при индексе массы тела (ИМТ) >30,0 кг/м2, абдоминальное ожирение при окружности талии (ОТ) >102 см у мужчин и >88 см у женщин.
Для изучения состояния почек анализировали уровень альбумина (АУ) в утренней порции мочи иммунотурбиди-метрическим методом на анализаторе «КонеЛаб 60I». Содержание альбумина определяли в первой утренней порции мочи, так как она лучше коррелирует с 24-часовой экскрецией белка, и выражали в мг/л мочи. За высокий уровень АУ принимали показатель 30-299 мг/л. Пациентов с выявленными нефрологическими заболеваниями в исследование не включали (первичные нефропатии, диабетическая нефропатия, хронический гломерулонефрит), при сомнительных результатах анализировали изменения мочевого осадка в общем анализе мочи.
Полиморфизмы генов ACE (I/D, rs4340), ADRB1 (с.145Л>в, Ser49Gly, rs1801252), ADRA2B (I/D, rs28365031), MTHFR (с.677С>Т, Ala222Val, rs1801133) и NOS3 (VNTR, 4b/4a) тестировали с помощью полимераз-ной цепной реакции (ПЦР) по методикам, описанным Л. Snapir и соавт., J.J. Lima и соавт. и S. Salimi и соавт. [1113]. Полиморфизмы генов АОТ (c.803T>C, rs699) и AGTR1 (А1166С, rs5186) - с помощью ПЦР в режиме реального времени (РТ-ПЦР) с зондами в 96-луночном формате Taq-Man (аллель специфичная ПЦР с флюоресцентной детекцией результата в реальном времени) по протоколу производителя (Applied Biosystems, США) на амплификаторе RT-PCR ViiA7 (Applied Biosystems, США). Распространенность генотипов изучаемых генов-кандидатов представлена нами ранее [14].
Статистическая обработка данных проведена с применением прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США) и SNPStats, которая находится по ссылке: http://bioinfo.iconcologia.net/SNPstats. Анализ ассоциаций факторов сердечно-сосудистого риска с АУ осуществлялся с помощью логистического регрессионного анализа. Оценивалось отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ). Для устранения возможного модифицирующего влияния вводились переменные «возраст», «пол», «факторы сердечно-сосудистого риска». Для комплексной оценки факторов сердечно-сосудистого риска (негенетических и генетических) АГ и АУ применялись «деревья классификации», метод дискриминантного одномерного ветвления для категориальных и порядковых предикторов. В качестве критериев точности прогноза взяты равные цены неправильной классификации объектов и априорные вероятности, пропорциональные размерам классов зависимой переменной. Остановка ветвления производилась по правилу отсечения по ошибке классификации, при этом минимальное число неправильно классифицируемых объектов принималось равным 12, величина стандартной ошибки - 1,0. Оценку качества построенных моделей проводили по доле правильно предсказанных объектов в соответствие с экспертной шкалой Area Under Curve (AUC): 50-60% - неудовлетворительное, 61-70% -среднее, 71-80% - хорошее, 81-90% - очень хорошее, 91100% - отличное качество.
Для оценки ассоциативных связей генетического фактора с АУ вычислялись ОШ и 95% ДИ в пяти моделях наследования (кодоминантной, доминантной, рецессивной, сверхдоминантной и лог-аддитивной). Каждая из этих моделей отражает различные варианты сравнения генотипов: отдельные сравнения гетерозиготного и вариантного гомозиготного с референтным гомозиготным (кодоминантная), объединенное сравнение гетерозиготного и вариантного гомозиготного с референтным гомозиготным (доминантная), объединенное сравнение гетерозиготного и референтного гомозиготного с вариантным гомозиготным (рецессивная),
Рис. 1. Модель зависимости высокой АУ от негенетических факторов сердечно-сосудистого риска и генетических маркеров в когорте шорцев («деревья» классификации).
Рис. 2. Модель зависимости высокой АУ от негенетических факторов сердечно-сосудистого риска и генетических маркеров в когорте некоренного населения («деревья» классификации).
объединенное сравнение двух гомозиготных генотипов с гетерозиготным (сверхдоминантная) и отдельные сравнения одного и двух вариантных аллелей с референтным (лог-аддитивная).
Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в исследовании принимался р<0,05.
Результаты
Частота высокой АУ у пациентов с АГ в обеих этнических когортах Горной Шории статистически значимо не различалась и составила 30,2% среди коренного и 29,9% среди некоренного населения (р=0,945). В группе шорцев с АГ высокая АУ ассоциировалась с повышенным уровнем ТГ [ОШ 2,86; 95% ДИ 1,35-6,06], пониженным показателем ХС ЛПВП [ОШ 5,57; 95% ДИ 1,98-15,68] и повышенным ХС ЛПНП [ОШ 2,49; 95% ДИ 1,03-6,02]; у пришлого
населения - с ожирением [ОШ 2,72; 95% ДИ 1,16-6,38] и абдоминальным типом ожирения [ОШ 3,14; 95% ДИ 1,16-8,54].
При проведении многофакторного анализа установлены ассоциативные связи генов-кандидатов АГ с изучаемым органным поражением почек у больных с повышенным АД. Так, в когорте шорцев с высоким риском развития АУ ассоциировался ген ACE по лог-аддитивному типу наследования [ОШ 2,05; 95% ДИ 1,11-3,79, р=0,019]; генотип D/D гена ADRA2B - по рецессивному типу наследования [ОШ 6,00; 95% ДИ 1,89-19,00, р=0,002]. У представителей некоренного этноса, независимо от перечисленных факторов, с высокой АУ оказались связаны минорный генотип С/С гена AGTR1 по рецессивному типу наследования [ОШ 8,66; 95% ДИ 1,01-77,26, р=0,038]; прогностически «неблагоприятный» генотип D/D гена ADRA2B - по доминантному типу [ОШ 6,53; 95% ДИ 1,33-32,13, р=0,012]; генотип Т/Т гена MTHFR - по рецессивному типу наследования [ОШ 7,16; 95% ДИ 1,40-36,65, р=0,015].
Построены модели зависимости высокой АУ от изучаемых негенетических факторов сердечно-сосудистого риска и генетических маркеров в обеих этнических когортах.
У шорцев оптимальная модель появления высокой АУ у пациентов с АГ по соотношению чувствительности и специфичности включала в себя факторы «низкий уровень ХС ЛПВП», «возраст» и «генотип D/D гена ADRA2B» (рис. 1). На первом ветвлении вся группа дифференцировалась на пациентов с АГ и высокой АУ и обследованных с повышенным АД и нормоальбуминурией на основании фактора «низкий уровень ХС ЛПВП». На втором - лица (с нормо-альбуминурией) с нормальным показателем указанного ли-пидного параметра по носительству генотипа D/D гена ADRA2B, респонденты (с высокой АУ) с гипоальфахоле-стеринемией по возрасту (55 лет). Теоретически данная модель свидетельствовала о том, что у коренного населения высокая АУ прогнозировалась у пациентов с АГ среди носителей минорного генотипа D/D гена ADRA2B, имеющих нормальный уровень ХС ЛПВП, и у больных с пониженным показателем ХС ЛПВП в возрасте 55 лет и старше. Диагностическая чувствительность построенной модели - 69,7%. Диагностическая специфичность модели - 81,0%. Диагностическая значимость положительного теста - 67,6%. Диагностическая значимость отрицательного теста - 82,5%. Общая диагностическая эффективность модели - 76,9%. Качество построенной модели по шкале AUC (Area Under Curve) расценивается как хорошее (интервал 70-80%).
Оптимальная модель появления высокой АУ у пациентов с АГ по соотношению чувствительности и специфичности у обследованных некоренного этноса включала в себя факторы «генотип С/С гена AGTR1» и «возраст» (рис. 2). На первом ветвлении вся группа дифференцировалась на больных с АГ, имеющих высокую АУ, и лиц с нор-моальбуминурией на основании носительства генотипа С/С гена AGTR1, на втором - лица с генотипами А/А или А/С данного гена (без АУ) по возрасту (48 лет). Поэтому у некоренного населения высокая АУ прогнозировалась у пациентов с АГ среди носителей минорного генотипа С/С гена AGTR1, у лиц с генотипами А/А или А/С в возрасте 48 лет и старше. Диагностическая чувствительность построенной модели - 87,5%. Диагностическая специфичность модели - 80,0%. Диагностическая значимость положительного теста - 53,8%. Диагностическая значимость отрицательного теста - 94,1%. Общая диагностическая эффективность модели - 82,1%. Качество построенной модели по шкале AUC (Area Under Curve) расценивалось как очень хорошее (интервал 80-90%).
Таблица 2. Ранговая значимость факторов риска в развитии высокой АУ у шорцев
Ранг значимости Факторы Условные баллы
Генотип D/D rs28365031 гена 100
ADRA2B
Длительность АГ более 10 лет 76
Высокий Генотипы I/D и D/D rs4340 гена АСЕ 70
Низкий уровень ХС ЛПВП 62
Возраст старше 55 лет 61
ГТГ 56
Средний Генотип С/Т rs1801133 гена MTHFR 35
Высокий уровень ХС ЛПНП 33
Низкий АГ III степени Пол мужской 24 12
Примечание. ГТГ - гипертриглицеридемия.
Таблица 3. Ранговая значимость факторов риска развития высокой АУ у представителей некоренной национальности
Ранг Факторы Условные
значимости баллы
Высокий Возраст старше 48 лет 100
Генотип С/С ге5186 гена 89
AGTR1
Генотип Т/Т ге1801133 гена 78
MTHFR
Средний Абдоминальное ожирение 47
АГ III степени 40
Ожирение 38
Пол мужской 30
Низкий Длительность АГ более 10 лет 25
При данных условиях для каждой этнической когорты построены модели - ранги значимости всех статистически достоверных факторов сердечно-сосудистого риска и генетических маркеров в развитии АУ у больных с АГ (табл. 2, 3). В группе шорцев максимальный ранг значимости отмечался для носителей генотипа D/D rs28365031 гена ADRA2B - 100 условных баллов (у.б.). У пришлого населения максимальный ранг значимости отмечался для «возраста» - 100 у.б.
Обсуждение
Распространенность высокой АУ у пациентов с повышенным АД среди населения Горной Шории составила 30,2% среди обследованных коренного этноса и 29,9% среди некоренных жителей. Данные литературы частоты АУ при АГ самые различные, она может быть выявлена от 3 до 72% среди лиц, имеющих повышенные цифры АД [15, 16]. В международном наблюдательном исследовании i-SEARCH (2007 г.), включившем 21 050 амбулаторных пациентов с АГ из 26 стран, распространенность АУ составила 58,4% (от 53% в Германии до 71% во Вьетнаме и Индонезии) [17]. На основе проведенного обследования 1623 жителей Московской области С.С. Нагайцевой и со-авт. выявлена повышенная АУ (11-29 мг/л) у 40% обследованных и высокая АУ (30-299 мг/л) у 41,0%, а в группе лиц с АГ частота высокой АУ достигала 51,9% [18].
Большинство традиционных факторов риска сердечнососудистых заболеваний оказывает непосредственное влияние на ренальную функцию [19, 20]. При проведении эпидемиологического исследования у населения Горной Шории различной этнической принадлежности установлено, что с высокой АУ ассоциировались факторы сердечно-сосудистого риска: гипертриглицеридемия, пониженный уровень ХС ЛПВП и повышенное значение ХС ЛПНП - в когорте шорцев; ожирение, включая абдоминальное, - в когорте некоренного этноса. Нарушение липидного спектра крови имеет важное значение в процессе фиброзирования почечной ткани, тем самым приводя к возникновению эндотелиальной дисфункции и нарушениям функционального состояния почек [21]. Жировая ткань вырабатывает множество биологически активных веществ, что способствует тромбообразованию в микроциркуляторном русле с формированием эндотелиаль-ной дисфункции, которая способствует прогрессированию нефросклеротических процессов. Также висцеральная жировая ткань запускает каскад воспалительных реакций с инфильтрацией макрофагальными клетками тубулоинтерсти-циальных структур, ускоряя процессы нефросклероза [22].
Перспективным является направление по изучению роли геномного наследования в развитии мультифакториальной патологии, к которой относится АГ. Многие исследователи отмечают популяционные и расовые различия встречаемости различных генетических факторов, определяющих развитие данного заболевания и его органных изменений. С учетом имеющихся в литературе противоречивых мнений о вкладе полиморфизмов генов-кандидатов в появление высокой АУ, в настоящем исследовании для населения Горной Шории различной этнической принадлежности установлены «неблагоприятные» варианты полиморфизмов генов, кодирующих прессорные системы регуляции АД (ренин-ангио-тензин-альдостероновую, симпатико-адреналовую, эндоте-лиальную функцию). Выявлено, что с высокой АУ ассоциировались полиморфизмы генов АСЕ и ADRA2B среди шорцев и генов AGTR1, ADRA2B и MTHFR среди некоренных жителей. Кроме того, при оценке совместного влияния факторов риска и генетических маркеров заняли высокий ранг значимости в развитии АУ у шорцев генотипы I/D и D/D гена ACE и D/D гена ADRA2B, у пришлого населения - генотип С/С гена AGTR1 и D/D гена ADRA2B.
Генотип D/D гена АСЕ оказался самым сильным маркером высокой АУ в работах R. Pedrinelli и соавт. и D.N. Parchwani и соавт. [23, 24]. Прямая связь упомянутого генотипа с риском выявления высокого уровня альбумина в моче продемонстрирована R.L. Cardoso и соавт. на примере бразильской популяции [25]. Не получено различий в распределении генотипов указанного гена у населения Южной Индии среди лиц с АУ и нормоальбуминурией [26]. С повышенным риском развития АУ установлена ассоциация полиморфизма гена AGTR1 у мужчин Дании, Финляндии, Франции и Швеции [27]. Т.Ю. Кузнецова и со-авт. на российской популяции пациентов с АГ в возрасте до 35 лет продемонстрировали связь генотипа С/С данного гена с высокой АУ [28]. У обследованных с повышенным уровнем АД узбекской национальности установлена аналогичная закономерность [29]. Исследования по изучению ассоциаций полиморфизма гена MTHFR и высокой АУ немногочисленны. Большинство из них описывают, что аллель Т связан с повреждением почек [10, 30, 31].
Заключение
Эпидемиологические и популяционные исследования свидетельствуют о важной роли в патогенезе АГ и ее органных
поражений генетических факторов, влияющих на индивидуальную восприимчивость и резистентность к этой патологии. При построении моделей, характеризующих комплексную оценку факторов сердечно-сосудистого риска и генетических маркеров, в эпидемиологическом исследовании населения Горной Шории показано, что первостепенными предикторами, определяющими развитие высокой АУ у пациентов с АГ в обеих этнических группах, явились генетические (полиморфизмы генов АСЕ и ADRA2B у шорцев и генов AGTR1 и MTHFR у некоренного населения). Значительный вклад в развитие данного органного повреждения почек вносили и
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Зелвеян П.А., Дгерян Л.Г. Микроальбуминурия как ранний показатель поражения почек у больных с артериальной гипертензией. Клиническая медицина. 2014;5:11-7 [Zelveyan PA, Dgeryan LG. Mikroal-buminuriya kak rannii pokazatel porajeniya pochek u bolnih s arterialnoi gipertenziei. Klinicheskaya medicina. 2014;5:11-7 (In Russ.)].
2. Кобалава Ж.Д., Виллевальде С.В., Боровкова Н.Ю., Шутова А.М., Ничик Т.Е., Сафуанова Г.Ш. Распространенность маркеров хронической болезни почек у пациентов с артериальной гипертонией: результаты эпидемиологического исследования ХРОНОГРАФ. Кардиология. 2017;10: 39-44 [Kobalava JD, Villevalde SV, Borovko-va NYu, Shutova AM, Nichik TE, Safuanova GSh. Rasprostranennost markerov hronicheskoi bolezni pochek u pacientov s arterialnoi giper-toniei rezultati epidemiologicheskogo issledovaniya HRONOGRAF. Kardiologiya. 2017;10:39-44 (In Russ.)]. https://doi.org/10.180 87/car-dio.2017.10.10041
3. Нефрология. Клинические рекомендации / Под ред. Е.М. Шилова, А.В. Смирнова, Н.Л. Козловской. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. -816 с. [Nefrologiya. Klinicheskie rekomendacii / Pod red. EM Shilova, AV Smirnova, NL Kozlovskoi. - M.: GEOTAR-Media, 2016. -816 s. (In Russ.)].
4. Viazzi F, Leoncini G, Conti N, Tomolillo C, Giachero G, Vercelli M, Deferrari G, Pontremoli R. Microalbuminuria is a predictor of chronic renal insufficiency in patients without diabetes and with Hypertension: The MAGIC Study. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(6):1099-106. https://doi.org/10.2215/ cjn.07271009
5. Шафранская К.С., Зыков М.В., Быкова И.С., Кашталап В.В., Кузьмина О.К., Иванов С.В., Сумин А.Н., Барбараш О.Л. Влияние почечной дисфункции на ранние и отдаленные результаты коронарного шунтирования. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2017;1:27-36 [Shafranskaya KS, Zykov MV, Bykova IS, Kashtalap VV, Kuzmina OK, Ivanov SV, Sumin AN, Barbarash OL. Impact of renal dysfunction on early and long term outcomes after coronary artery bypass grafting. Complex Issues of Cardiovascular Diseases. 2017;1:27-36 (In Russ.)]. http://dx.doi.org/10.17802/2306-1278-2017-1-27-36
6. Parchwani DN, Palandurkar KM, Hema Chandan Kumar D, Patel DJ. Genetic predisposition to diabetic nephropathy: evidence for a role of ACE (I/D) gene polymorphism in type 2 diabetic population from kutch region. Indian J Clin Biochem. 2015;30(1):43-54. http://doi.org/10.1007/s12291-013-0402-4
7. Dell'Omo G, Penno G, Pucci L, Lucchesi D, Del Prato S, Pedrinelli R. Lack of association between TGF-beta-1 genotypes and microalbuminuria in essential hypertensive men. Nephrol Dial Transplant. 2009;24(6):1864-69. http://doi. org/ 10.1093/ndt/gfn754
8. Ilic V, Ilic M, Soldatovic I, Popovic S, Magic Z. Association of renin-angiotensin system genes polymorphism with progression of diabetic nephropathy in patients with type 1 diabetes mellitus. Vojnosanit Pregl. 2014; 71(7):627-33. https://doi.org/10.2298/vsp1407627i
9. Fabris B, Bortoletto M, Candido R, Barbone F, Cattin MR, Calci M, Scanferla F, Tizzoni L, Giacca M, Carretta R. Genetic polymorphisms of the renin-angiotensin-aldosterone system and renal insufficiency in essential hypertension. J Hypertens. 2005;23(2):309-16. https://doi.org/10.1097/00004872-200502000-00013
10. Ukinc K, Ersoz HO, Karahan C, Erem C, Eminagaoglu S, Haci-hasanoglu AB, Yilmaz M, Kocak M. Methyltetrahydrofolate reductase C677T gene mutation and hyperhomocysteinemia as a novel risk fac-
факторы сердечно-сосудистого риска: нарушения липидного обмена (низкий уровень ХС ЛПВП и гипертриглицеридемии) и возраст у представителей коренной национальности; возраст и абдоминальное ожирение - у обследованных некоренной национальности.
Работа выполнена в лаборатории эпидемиологии сердечно-сосудистых заболеваний ФГБНУ НИИ КПССЗ, г. Кемерово.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
tor for diabetic nephropathy. Endocrine. 2009;36(2):255-61. https://doi.org/10.1007/s12020-009-9218-7
11. Snapir A, Scheinin M, Groop LC, Orho-Melander M. The insertion/deletion variation in the a2B-adrenoceptor does not seem to modify the risk for acute myocardial infarction, but may modify the risk for hypertension in sib-pairs from families with type 2 diabetes. Cardiovasc Dia-betol. 2003;2:15. https:// doi.org/10.1186/1475-2840-2-15
12. Lima JJ, Feng H, Duckworth L, Wang J, Sylvester JE, Kissoon N, Garg H. Association analyses of adrenergic receptor polymorphisms with obesity and metabolic alterations. Metabolism. 2007;56(6):757-65. https://doi.org/10.1016/ j.metabol.2007.01.007
13. Salimi S, Firoozrai M, Nourmohammadi I, Shabani M, Mohebbi A. Endothelial nitric oxide synthase gene intron4 VNTR polymorphism in patients with coronary artery disease in Iran. Indian J Med Res. 2006;124(6):683-88.
14. Барбараш О.Л., Воевода М.И., Артамонова Г.В., Мулерова Т.А., Воропаева Е.Н., Максимов В.Н., Огарков М.Ю. Генетические детерминанты артериальной гипертензии в двух национальных когортах Горной Шории. Терапевтический архив. 2017;89(9):68-77 [Barbarash OL, Voevoda MI, Artamonova GV, Mulerova ТА, Voropae-va EN, Maksimov VN, Ogarkov MY Geneticheskie determinanti arterialnoi gipertenzii v dvuh nacionalnih kogortah Gornoi Shorii. Te-rapeutic Archive. 2017;89(9):68-77 (In Russ.)]. http://doi. org/10.17116/terarkh201789968-77
15. Верткин А.Л., Хавасова Н.И., Смирнова Н.П. Микроальбуминурия, ее клиническое значение и возможности определения. Поликлиника. 2011; 5(2):44-7 [Vertkin AL, Havasova NI, Smirnova NR Mikroalbuminuriya, ee klinicheskoe znachenie i vozmojnosti oprede-leniya. Poliklinika. 2011;5(2):44-7 (In Russ.)].
16. Tangjatuporn W, Nimitpornsuko P, Chindamporn P, Srisuwarn P, Ulit K, Sanpantarat K, Tonglua C, Jongstapongpun P, Koopitukkajorn T, Porn-rattanakavee P, Chokteerasawad P, Homhol W, Kengpanich S, Baiso-pon S, Salyakhamthorn N, Ruangkanchanasetr P, Uerojanaungkul P, Chantrarat T, Areekul W, Panichkul S, Rangsin R, Suthijumroon A, Hatthachote P. Associated factors of blood pressure control and complications of hypertension in hypertensive rural Thai populations of Baan Nayao, Chachoengsao Province. J Med Assoc Thai. 2012;95(5):48-57.
17. Böhm M, Thoenes M, Danchin N, Bramlage P, La Puerta P, Volpe M. Association of cardiovascular risk factors with microalbuminuria in hypertensive individuals: the i-SEARCH global study. J Hypertens. 2007;25(11):2317-24. https://doi.org/10.1097/hjh.0b013e3282ef1c5f
18. Нагайцева С.С., Швецов М.Ю., Шалягин Ю.Д., Пягай Н.Л., Иванова Е.С., Шилов Е.М. Факторы риска повышения альбуминурии как раннего маркера хронической болезни почек в разных возрастных группах. Нефрология. 2013;4:89-115 [Nagaiceva SS, Shve-cov MYu, Shalyagin YuD, Pyagai NL, Ivanova ES, Shilov EM. Faktori riska povisheniya albuminurii kak rannego markera hronicheskoi bolezni pochek v raznih vozrastnih gruppah. Nefrologiya. 2013;4:89-115 (In Russ.)].
19. Авдеева М.В. Щеглова Л.В. Функциональные возможности центров здоровья в выявлении лиц с почечной патологией и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Клиническая нефрология. 2011;3:57-60 [Avdeeva MV, Scheglova LV. Funkcionalnie voz-mojnosti centrov zdorovya v viyavlenii lic s pochechnoi patologiei i riskom razvitiya serdechno-sosudistih zabolevanii. Klinicheskaya nefrologiya. 2011;3:57-60 (In Russ.)].
20. Ene-Iordache B, Perico N, Bikbov B, Carminati S, Remuzzi A, Per-na A, Islam N, Bravo RF, Aleckovic-Halilovic M, Zou H, Zhang L, Gouda Z, Tchokhonelidze I, Abraham G, Mahdavi-Mazdeh M, Gal-lieni M, Codreanu I, Togtokh A, Sharma SK, Koirala P, Uprety S, Ulasi I, Remuzzi G. Chronic kidney disease and cardiovascular risk in six regions of the world (ISN-KDDC): a cross-sectional study. Lancet Glob Health. 2016;4(5):307-19. https://doi.org/ 10.1016/S2214-109X(16)00071-1
21. Крячкова А.А., Савельева С.А., Кутурина И.М. Роль нарушений липидного обмена в поражении почек при метаболическом синдроме, ассоциированном с ожирением. Терапевтический архив. 2011;83(8):54-8 [Kriachkova AA, Savel'eva SA, Kutyrina IM. Rol narushenii lipidnogo obmena v porajenii pochek pri metabolicheskom sindrome, associirovannom s ojireniem Terapeutic Archive. 2011;83(8):54-8 (In Russ.)].
22. Томилина Н.А. Хроническая болезнь почек. Избранные главы нефрологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017; 512 с. [Tomilina NA. Hronicheskaya bolezn pochek. Izbrannie glavi nefrologii. M.: GEOTAR-Media, 2017; 512 s. (In Russ.)].
23. Pedrinelli R, Dell'Omo G, Penno G, Di Bello V, Pucci L, Fotino C, Lucchesi D, Del Prato S, Dal Fiume C, Barlassina C, Cusi D. Alpha-adducin and angiotensin-converting enzyme polymorphisms in hypertension: evidence for a joint influence on albuminuria. J Hypertens. 2006;24(5):931-37.
24. Parchwani DN, Palandurkar KM, Hema Chandan Kumar D, Patel DJ. Genetic predisposition to diabetic nephropathy: evidence for a role of ACE (I/D) gene polymorphism in type 2 diabetic population from Kutch region. Indian J Clin Biochem. 2015;30(1):43-54. https://doi.org/10.1007/s12291-013-0402-4
25. Cardoso RL, Nogueira AR, Salis LH, Urmenyi TP, Silva R, Moura-Ne-to RS, Pereira BB, Rondinelli E, Souza e Silva NA. The association of ACE gene D/I polymorphism with cardiovascular risk factors in a population from Rio de Janeiro. Braz JMedBiol Res. 2008;41(6):512-18. https://doi.org/10.1590/s01 00-879x2008000600013
26. Wyawahare M, Neelamegam R, Vilvanathan S, Soundravally R, Das AK, Adithan C. Association of angiotensin-converting enzyme gene polymor-
phisms and nephropathy in diabetic patients at a tertiary care centre in South India. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2017;10:1179551417726779. https://doi. org/10.1177/1179551417726779
27. Mollsten A, Vionnet N, Forsblom C, Parkkonen M, Tarnow L, Had-jadj S, Marre M, Parving HH, Groop PH. A polymorphism in the angiotensin II type 1 receptor gene has different effects on the risk of diabetic nephropathy in men and women. Mol Genet Metab. 2011;103(1):66-70. https://doi.org/10.1016/ j.ymgme.2011.01.004
28. Кузнецова Т.Ю., Гаврилов Д.В., Самоходская Л.М., Постнов А.Ю., Бойцов С.А. Клинико-генетические факторы риска развития микроальбуминурии при артериальной гипертензии. Системные ги-пертензии. 2010;1:15-21 [Kuznecova TYu, Gavrilov DV, Samohod-skaya LM, Postnov AYu, Boitsov SA. Kliniko-geneticheskie faktori riska razvitiya mikroalbuminurii pri arterialnoi gipertenzii. Sistemnie gipertenzii. 2010;1:15-21 (In Russ.)].
29. Елисеева М.Р., Срожидинова Н.З., Хамидуллаева Г.А., Абдул-лаева Г.Ж. Генетические детерминанты ремоделирования сердечно-сосудистой системы при эссенциальной гипертонии у узбеков. Терапевтический архив. 2009;81(1):64-9 [Eliseeva MR, Srozhidinova NZ, Khamidullaeva GA, Abdullaeva GZh. Genetich-eskie determinanti remodelirovaniya serdechno-sosudistoi sistemi pri essencialnoi gipertonii u uzbekov. Terapeutic Archive. 2009;81(1):64-9 (In Russ.)].
30. El-Baz R, Settin A, Ismaeel A, Khaleel AA, Abbas T, Tolba W, Abd Allah W, Sobh MA. MTHFR C677T, A1298C and ACE I/D polymorphisms as risk factors for diabetic nephropathy among type 2 diabetic patients. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2012;13(4):472-77. https://doi.org/10.1177/147 0320312444651
31. Jafari Y, Rahimi Z, Vaisi-Raygani A, Rezaei M. Interaction of eNOS polymorphism with MTHFR variants increase the risk of diabetic nephropathy and its progression in type 2 diabetes mellitus patients. Mol Cell Biochem. 2011;353(1-2):23-34. https://doi.org/ 10.1007/s11010-011-0770-0
Поступила 05.09.2018
