CC BY
406
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 203-218
УДК: 57.024; 616-021.3 DOI: 12737/25256
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СТАНОВЛЕНИЯ ПОЛОВОЙ САМОИДЕНТИФИКАЦИИ И ВОЗНИКНОВЕНИЯ ГЕНДЕРНОЙ ДИСФОРИИ (научный обзор)
Е. В. МЕДВЕДЕВА, С. А. ПРИЛЕПА
Тульский государственный университет, Медицинский институт, ул. Болдина, д. 128, г. Тула, 300012, Россия
Аннотация. Осведомленность о феномене половой дисфории возросла во второй половине XX века, когда медицинские специалисты начали оказывать действенную помощь по облегчению половой дисфории, поддерживая изменения первичных и вторичных половых признаков посредством гормональной терапии и хирургической коррекции, вместе с изменением гендерной роли. В настоящем обзоре представлены современные данные о становлении половой самоидентификации у представителей царства Животные в целом и у человека в частности. Возникновение гендерной дисфории рассмотрено через призму генетических причин становления половой самоидентификации. Приведена современная теория модели возникновения нарушений становления половой самоидентификации, составлен систематический обзор последних исследований по тематике гендерной дисфории ведущих мировых авторов. Рассмотрена проблема наследования гендерной дисфории. Показаны вероятные пути будущих исследований проблемы половой самоидентификации человека - исследования эпигенетики, изучение распространённости генов (включая однонуклеотидный полиморфизм, особенности метилирования), которые встречаются у лиц с гендерной дисфорией. В целом, существующие данные можно рассматривать как отправную точку для будущих исследований, и здравоохранение могло бы выиграть от более тщательных эпидемиологических исследований по данному вопросу в разных регионах по всему миру.
Ключевые слова: гендерная дисфория, эпигенетика, половая самоидентификация, транссексуализм, ген SRY.
GENETIC ASPECTS OF GENDER IDENTITY DEVELOPMENT AND GENDER DYSPHORIA
(scientific review)
E. V. MEDVEDEVA, S. A. PRILEPA Tula State University, Medical Institute, Boldin str., 128, Tula, 300012, Russia
Abstract. Knowledge about the phenomenon of gender dysphoria increased in the second half of the XX century, when medical professionals have begun to provide assistance to alleviate gender dysphoria, supporting changes in the primary and secondary sexual characteristics by hormone therapy and surgical correction together with changing gender roles. This review presents recent data on the development of gender identity among representatives of the kingdom Animalia as a whole and in humans in particular. The etiology of gender dysphoria considered through the prism of the genetic causes of the development of gender identity. The model of the modern theory of occurrence of disorders of gender identity development is demonstrated; a systematic review of recent researches on the subject of gender dysphoria by leading authors is made. The problem of inheritance of gender dysphoria is considered. The likely paths of future research issues of gender identity (epigenetics research, the genome-wide studies on subjects diagnosed with gender dysphoria) are showed. In general, the existing data can be viewed as a starting point and Healthcare Service would benefit from more thorough epidemiological studies in different regions around the world.
Key words: gender dysphoria, epigenetics, gender identity, transsexualism, SRY gene.
10иККЛЬ ОБ ОТШ МЕБТСЛЬ ТЕСЫК0ШЫЕ8 - 2017 - V. 24, № 1 - Р. 203-218
В мае 2010 года Всемирная профессиональная ассоциация по здоровью транссексуалов (ВПАЗТ) опубликовала обращение, призывающее во всех странах мира перестать рассматривать гендерную неконформность как психопатологию. В этом обращении подчеркивалось, что «выражение характеристик пола, включая идентичности, которые в силу стереотипов не ассоциируются с установленным при рождении полом, является всеобщим и разнообразным в различных культурах человеческим феноменом, (который) не следует рассматривать как по сути патологический или негативный» [1].
Во многих обществах по всему миру ген-дерная неконформность связана со стигмой. Эта стигма может приводить к предубеждениям и дискриминации, которые порождают «стресс меньшинства». Стресс меньшинства является уникальным (добавляющимся к обычным стрессорам, переживаемым всеми людьми), социально обусловленным и хроническим, и он способен сделать транссексуалов, транс-гендеров и гендерно неконформных индивидуумов более уязвимыми к развитию таких проблем с психическим здоровьем, как тревожность и депрессия [1,13]. Вдобавок к предубеждению и дискриминации в обществе в целом, стигма может способствовать плохому обращению и пренебрежению в отношениях индивидуума с окружающими и членами семьи, что, в свою очередь, может вести к психологическому дистрессу. Однако эти симптомы порождаются социумом и не обязательно присущи транссексуалу, трансгендеру или гендерно неконформному индивидууму [1].
Гендерная неконформность - не то же самое, что половая дисфория. Гендерная неконформность означает степень, в которой половая идентичность, роль или гендерное самовыражение индивидуума отличается от культурных норм, предписанных лицам определенного пола [13]. Половая дисфория означает дискомфорт или дистресс, которые обусловлены расхождением между половой идентичностью индивидуума и полом, установленным ему при рождении (и связанную с ним гендерную роль и/или первичные и вторичные половые признаки) [1,13,14]. Только некоторые гендерно неконформные индивидуумы испытывают половую дисфорию в определенный момент своей жизни [1].
Хотя транссексуалы, трансгендеры и ген-
дерно неконформные индивидуумы могут в определенный момент своей жизни испытывать половую дисфорию, многие из тех, кто лечится, найдут комфортную для себя гендер-ную роль и самовыражение, даже если таковые отличаются от связанных с установленным им при рождении полом или от доминирующих гендерных норм и ожиданий [1].
Некоторые люди испытывают половую дисфорию в такой степени, что дистресс подходит под критерии формального диагноза, который может классифицироваться как психическое расстройство. Существующие системы классификации, такие, как Диагностико-статистическое руководство по психическим расстройствам (ДСР) и Международная классификация болезней (МКБ) определяют сотни психических расстройств, разнообразных по началу, течению, патогенезу, функциональной неспособности и излечимости. Все эти системы стремятся классифицировать группы симптомов и состояний, а не собственно индивидуумов. Расстройство - это описание чего-то, с чем человек может бороться, а не описание самого человека или его идентичности [1,3].
Исследование ведет к новым диагностическим номенклатурам, и термины изменяются, как в ДСР [3], так и в МКБ. По этой причине в СМПТТГНИ (Стандарты медицинской помощи транссексуалам, трансгендерам и гендерно неконформным индивидуумам) используются привычные термины, а определения даны для терминов, которые только появляются [1,13].
Медицинским специалистам следует сверяться с наиболее современными диагностическими критериями и соответствующими кодами для применения в своей практике.
Становление половой самоидентификации, её вариации, и гендерная дисфория считаются комплексным процессом, куда вовлечены биологические и психосоциальные факторы. Изучение наследственных аспектов в этих вопросах демонстрирует важность генетических факторов в этиологии гендерной дисфории. Головной мозг рассматривается в качестве анатомического субстрата половой самоидентификации, и половой диморфизм головного мозга изучается для возможности прояснения некоторых вопросов становления половой самоидентификации. Многие половые различия приписываются гормональным воздействиям, и первое изучение генетического аппарата
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 203-218
транссексуалов было сфокусировано на генах, ответственных за работу половых гормонов [4,5,7]. В настоящее время гены-кандидаты даже не идентифицированы, хотя сейчас уже точно известно, что половые хромосомы имеют прямой эффект на половой диморфизм и есть предположение, что они могут играть определенную роль в становлении половой самоидентификации [7].
Развитие гендерной самоидентификации -это комплекс процессов, происходящих, как считается, под влиянием биологических (таких, как гормональные и генетические) и психосоциальных факторов, взаимодействующих друг с другом. Гендерная самоидентификация одно из самых заметных различий в половом диморфизме человека как биологического вида. Головной мозг считается анатомическим субстратом половой самоидентификации, и в настоящее время большое количество исследований посвящено развитию половой самоидентификации, а так же различиям в процессах этого развития. Ведутся научные изыскания для поиска причины гендерной дисфории, и при этом половые различия в структуре головного мозга используются как связующее звено от гендерной дисфории к гендерной самоидентификации [4-7].
Половые различия головного мозга человека очень заметны и имеют важную функцию для адекватного развития обоих полов, потому что они однозначно действуют сообразно биохимическим процессам, вносят вклад в восприимчивость многих заболеваний и могут влиять на особенности поведения [7]. Все эти особенности проявляют себя множеством способов, и в структурном, и в функциональном плане. В головном мозге человека найдены признаки полового диморфизма, выражающиеся особенно в некоторых зонах. Так, например, установлено, что некоторые особенности хвостатого ядра, гиппокампа, зоны Брокка, передней спайки и правой лобной доли характерны для женского пола, а некоторые особенности гипоталамуса, терминальный тяж, миндалина - для мужского. В добавление к ней-роанатомическим различиям, мужские и женские особи проявляют особые различия в нейрохимических процессах, а так же в процессах передачи, регуляции и проведения нейросиг-налов [7,22]. Например, мужчины более чувствительны к холинэргической стимуляции гипо-
таламо-гипофизарно-адреналовой системы, чем женщины. Помимо биологических (анатомических, биохимических) различий, мужчины и женщины проявляют различия в психологических и поведенческих аспектах. Например, мужчины демонстрируют лучшие результаты в зрительно-пространственных заданиях (например, упражнения мысленного вращения предметов) и в решении математических задач. Женщины же лучше способны выразить свои мысли, у них больше развиты ораторские способности и кратковременная память на ау-диоматериал [7].
В отношении половой самоидентификации и гендерной дисфории представляет интерес следующая находка, совершенная при исследовании головного мозга у транссексуалов, перенесших оперативную смену пола с мужского на женский. При этом исследовании было выявлено, что эти пациенты имели структуру головного мозга более подходящую женским особям, чем мужским. Два ядра головного мозга (центральная часть опорного ядра терминального тяжа и промежуточное ядро переднего отдела гипоталамуса (т.е. ядро Кахаля)), которые обладают свойствами полового диморфизма, при исследовании полученного материала оказались ближе к женскому варианту развития, чем к мужскому (по размеру). Но всё равно по-прежнему неизвестно, какую роль они играют в процессе гендерной самоидентификации [7,8,18]. Субъекты MtF (лица, перенёсшие оперативное лечение по смене пола на женский), у которых было изучено опорное ядро терминального тяжа, принимали эстрогены вплоть до своей смерти, и гормон-опосредованный эффект не может быть исключен в этом случае. С другой стороны, касательно промежуточного ядра переднего отдела гипоталамуса было выяснено, что в строении этого ядра не имеется различий между женщинами детородного возраста и женщина в постме-нопаузальном периоде, то есть предполагаемая «феминизация» этого ядра не была обусловлена приёмом эстрогенов и транссексуалов MtF. Было выдвинуто предположение, что ядро Ка-халя как минимум частично является показателем атипичной половой самоиндентификации именно в головном мозге и что изменения в ядре Кахаля и центральной части опорного ядра терминального тяжа могут принадлежать целому комплексу анатомических структур,
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 203-218
функция которых - гендерная самоидентификация индивида [5,7,18,22].
Эти сообщения иллюстрируют сложность половой дифференцировки, проблемы поиска путей её развития и возможные западни на этом поприще. Половые различия хорошо описаны, но механизм возникновения этих половых различий совершенно не определен [7]. Существует много исследований, в которых интенсивно изучалась роль половых гормонов на животных моделях (в большинстве случаев), в которых исследователи пытались перекинуть мостик понимания между воздействием половых гормонов и половой самоидентификации в человеческом организме [2,6,7,10,15-17,20,21]. В этом отношении предпринимаются попытки изучения «генов-кандидатов», вовлеченных в синтез и функционирование половых гормонов, у транссексуалов. В дополнение к гормон-опосредованным эффектам в настоящее время установлено много данных, согласно которым половая дифференцировка связана также с неполовыми клетками и особенностями их функционирования у каждого индивида в отдельности [22].
Одним из первостепенных направлений в этом вопросе является выяснение роли наследственных факторов в гендерной дисфории, для этого проводятся исследования генеалогических древ тех семей, в которых встречается такая особенность полового развития [8,12]. Следующим шагом будет идентификация этих играющих роль наследственных факторов, а так же их созависимость с генами, регулирующими работу половых гормонов. Впоследствии, при каком-либо успехе, можно было бы напрямую адресовать эффекты определенных гормонов к половой дифференцировке (т.е. не абсолютно «обвиняя» во всём половые гормоны), и так можно было бы разработать новую концепцию половой дифференцировки и самоидентификации [5,7]. В конечном итоге, в настоящее время мировая медицинская общественность обсуждает вопросы гендерной дисфории, половой самоидентификации и генетической подоплёки в этих вопросах [5,7,9]. Помимо просто генетических аспектов, современная наука пытается изучать эпигенетические вопросы - устойчивые изменения в экспрессии генов, которые возникают вследствие развития организма-носителя, дифференцировки его тканей и под влиянием факторов окружающей среды на
этот организм, - которые могут подарить новый взгляд современной науки на взаимоотношения между половой самоидентификацией и генетическим аппаратом [9,19].
Наследственность как важный фактор в возникновении гендерной дисфории стала рассматриваться не так давно [7]. Первым шагом в изучении генетических факторов как причины гендерной дисфории является установление степени, с которой гендерная дисфория зависит от генетических факторов или же от факторов окружающей среды (включая и гормональный уровень в ранние годы развития, и психосоциальные факторы). Изучение наследственности даёт возможность найти ответ на вопрос, какие из биологических или психологических особенностей индивида являются наследственно обусловленными. Большинство исследований по изучению гендерной дисфории проводилось на монозиготных близнецах [5,7,8,12,13].
Первое изучение наследственности при гендерной дисфории провели в 1999 г. Анализировали данные классического исследования близнецов от 1976 г. В этом исследовании участвовало 839 пар одинакового пола (ученики средней школы США, 16-17 лет). Использовалось несколько шкал «мускулинность-фемининность», исследование гендерных характеристик проводилось в соответствии с методикой Байесовской вероятности (опрашиваемые соотносили определенные высказывания со своей собственной личностью). Результаты были таковы, что исследователи сочли нужным возложить 53% ответственности за гендерную самоидентификацию на наследственные факторы. Позже другими исследователями был применен этот же метод, но на большей когорте, и здесь уже было обнаружено, что на наследственные факторы приходится 2347% становления половой самоидентификации [5,7,8,12,13].
В 2000 г. группой исследователей было проведено изучение наследственности в ген-дерной самоидентификации на 1981 паре взрослых близнецов (средний возраст 29 лет), у которых в детстве выявлялась гендерная неконформность. В этом исследовании было показано, что у мужчин гендерная самоидентификация зависит от наследственных факторов на 50-57%, у женщин - на 37-40%. Это исследование фокусировало своё внимание на детской
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 203-218
половой неконформности, и заявляло её как компонент формирования сексуальной ориентации у взрослых. Однако исследование проводилось с учётом данных, предоставляемых самими исследуемыми, поэтому необходимо учитывать воздействие стандартной ошибки (ошибки памяти) [7].
В 2002 г. опубликована работа по исследованию 314 близнецов (96 монозиготных и 61 дизиготная пара, возраст от 4 до 17 лет) в области нарушения половой самоидентификации. Наличие гендерной дисфории устанавливали по специфической шестипунктовой шкале, основанной на критериях DSM-IV, оценка ранжировалась от 4 до 24 баллов. При результате от 15 и выше наличие гендерной дисфории считали высоковероятным. Было выявлено, что чем старше возраст близнецов, тем выше у них частота наличия гендерной дисфории именно в паре. При возрасте близнецов 11-17 лет частота сочетания «оба близнеца в паре обладают гендерной дисфорией» составляла 62%; если же возраст близнецов составлял 4-10 лет, то частота сочетания «оба близнеца в паре обладают гендерной дисфорией» составляла 2,3%. Но данные для ранжировки по критериям DSM-IV были получены от матерей, и это может являться причиной некоторых ошибок [7,8].
В 2005 г. было сообщение об исследовании 5799 пар близнецов в возрасте 3-4 года, в котором родители оценивали своих детей по шкале «маскулинность-фемининность». Мальчиков относили к группе «гендерно атипичные», если они были оценены с высокой фемининностью или же с низкой маскулинностью по отношению к другим мальчикам, подобная схема применялась для девочек. В группе «абсолютно атипичного гендера» было 26% мальчиков и 74% девочек [7,12].
В 2006 г. изучались генетические факторы и факторы внешней среды на трансгендерное поведение у близнецов 7 лет (7000 пар близнецов) и 10 лет (4250 пар близнецов). Поведение оценивалось со слов родителей. Встречаемость признаков трансгендерного поведния отмечалась в группе «10 лет» у 2,4% мальчиков и 3,3% девочек; в группе «7 лет» - у 3,2% мальчиков и 5,2% девочек. Наследственные факторы были оценены исследователями в обеих группах примерно одинаково (77% в группе «7 лет» и 71% в группе «10 лет») [5,7,8].
Большинство исследований сообщают о
серьёзной роли наследственности в становлении поведения, которое обеспечивает индивиду его половая самоидентификация [4,5,79,12,13]. Однако же, ключевым вопросом до сих пор остаётся тот факт, что неизвестно, какие же конкретно наследственные факторы (т.е. какие гены, мутации) создают гендерную дисфорию. Большинство исследований фокусируется на маскулинности и фемининности и не включают в себя критериев именно самой дисфории, самого недовольства гендером. Одним из таких малочисленных исследований является работа 2002 г., использовавшая опросник, основанный на критериях DSM-IV о гендерной самоидентификации. Так же в 2006 г. проводилось психологическое исследование, в котором двумя основными вопросами являлись «я хотел/хотела бы быть противоположного пола» и «этот человек ведет себя, как представитель несвоего пола» [5,7,8].
Другим важным моментом для критики почти всех перечисленных исследований является тот факт, что исследования проводились в группах с крайне юным возрастом и так и остался не разъясненным тот факт, с какой же частотой гендерная дисфория встречается у молодых людей в пубертате и y взрослых.
В 2012 году сообщили об исследовании близнецов, в паре у которых у одного из них была обнаружена чёткая гендерная дисфория. Исследовались 23 пары монозиготных близнецов женского пола и 21 пара дизиготных близнецов одинакового пола. Было установлено, что среди монозиготных близнецов частота встречаемости гендерной дисфории у обоих близнецов составила 9 пар (39,1%), и в контраст этому - ни в одной паре дизиготных близнецов не было обнаружено одновременного возникновения гендерной дисфории у двух близнецов. Несмотря на то, что выборка была не столь велика, результаты этого исследования всё-таки чётко показывают важность наследственности и генетических факторов в возникновении гендерной дисфории [5,7,12].
В настоящее время предпринимаются попытки обнаружить и подтвердить значение генов-кандидатов, вовлеченных в становление половой самоидентификации и вероятных виновников гендерной дисфории [7,9-11,15-17]. Лишь малое количество генов исследуется в фокусе гендерной дисфории. Сам каркас, базис современной теории возникновения гендерных
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 203-218
нарушений ведет нас через головной мозг и различия в половом поведении к генам, которые вовлечены в биосинтез и функционирование половых гормонов. Если предположить, что центральная роль в развитии головного мозга в плане половых различий принадлежит половым гормонам, то тогда и изменения в уровне половых гормонов ответственны за гендерную дисфорию. Для установления этого факта (или его опровержения) могут помочь исследования по обнаружению различий между когортой транссексуалов и общей популяцией [1,5,7].
Нарушения и полиморфизм рецепторов половых гормонов и ферментов, задействованных в стероидогенезе, могут быть виновниками гендерной дисфории [2,6,7,9-11,15-17]. Информация о синтезе половых гормонов, о необходимых для этого ферментах и о функционировании и образовании рецепторов половых гормонов полностью заключена в генетическом аппарате клетки [7].
Некоторые ферменты стероидогенеза, их нарушения и полиморфизм, были изученные в транссексульной популяции [2,6,7,9-11,15-17]. Мутации генов, каким-либо образом влияющих на половые гормоны, могут приводить к нарушению сексуального развития. Тогда диффе-ренцировка и внутренних, и наружных половых органов может нарушаться. А вот полиморфизм генов имеет куда менее двоякий эффект. Термин «транссексуал» используется для обозначения человека, страдающего от чрезмерно выраженной гендерной дисфории. В отличие от всех остальных людей, страдающих гендерной дисфорией, транссексуалам необходима именно «переделка» пола [1,3,5,13,14].
Ген Рс45017 (СУР17) локализован в хромосоме 10ч24.3. Его мутация, вызывающая полный комбинированный дефицит 17-а-гидроксилазы и 17,20-лиазы приводит к невозможности синтеза андрогенов. Результатом такой мутации будет наличие женских наружных половых органов у индивидов с генотипом 46ХУ [6,7]. Был обнаружен однонуклеотидный полиморфизм (СУР17А2Т>С SNP [снип]) и его наличие ассоциируется с завышенными уровнями эстра-диола и прогестерона плазмы крови. На биологической модели (грызуны) было показано, что эстрадиол и прогестерон играют роль в половой дифференцировки головного мозга [19], и такое открытие доказывает, что этот ген мог стать интересным объектом для изучения в ко-
гортах М1¥ и ¥1М (лица, перенесшие операцию по коррекции пола на мужской).
5-а-редуктаза (SRD5a2): ген SRD5a2 расположен в хромосоме 2р23, содержит в себе 5 эк-зонов и 4 интрона, кодирует 254 аминокислоты. Мутации в этом гене ведут к гиповирили-зации индивидов с генотипом 46ХУ. Известны некоторые варианты полиморфизма этого гена, которые ассоциированы с синдромом поли-кистоза яичников [10] и раком простаты [16]. Однонуклеотидный полиморфизм (SRD5А2 V89L SNP) в кодоне 89 первого экзона вызывает замену валина на лейцин, и результатом будет сниженная почти на 30% активность 5-а-редуктазы и снижение концентрации метаболитов тестостерона. Были так же обнаружено повышение частоты случаев гипоспадии при гиперэкспрессии этого гена в сравнении с группой контроля. Полиморфизм этого гена может быть ассоциирован с гипервирилизацией и других органов, например головного мозга, и следствием будет гендерная дисфория [57,10,16].
Ароматаза (сР450агот): у людей сР450агот является продуктом единственного гена СУР19, расположенного в хромосоме 15q21.1. Его последовательность включает 9 экзонов, в которых производится трансляция, инициация и терминация. К тому же, есть дополнительный первый экзон, который не подвержен трансляции, но ответственен за наличие сР450агот в разных тканях. Ароматаза вырабатывается в плаценте, гонадах, головном мозге (особенно много её в гипоталамусе, гиппокампе, миндалине), и вовлечена в мультифакторную регуляцию почти всех групп гормонов, уровень которых заметно отличается в различных тканях [7,20,21].
Клинические симптомы недостаточности ароматазы различны при генотипах 46ХХ и 46ХУ. У мужчин (46ХУ) дефицит обычно проявляется после пубертата и выражается в высоком росте, худощавом телосложении, уменьшением минерализации костной ткани, снижением фертильной функции, инсулинорези-стентности, дислипидемии. У женщин же (46ХХ) недостаточность ароматазы проявляется с рождения (несформировавшиеся по какому-либо полу половые органы). В нормальных условиях ароматаза защищает плод с женским генотипом от избыточного эффекта андроге-нов, произведенных надпочечниками. Если же
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 203-218
имеется недостаток ароматазы, то плод подвергается воздействию чрезмерно высокого уровня андрогенов, что выражается в вирилизации наружных половых органов. В 2007 году сообщалось об особом случае, когда персона с генотипом 46ХХ даже воспитывалась как мальчик и определяла свою принадлежность к мужскому полу (это выражалось в гендерной роли и сексуальной ориентации). У этого пациента было отмечено спонтанное развитие молочных желез до степени 4 по шкале Таннера в возрасте 14 лет. Для коррекции состояния была проведена сальпингоовариоэктомия. Однако же, недостаточность ароматазы - довольно редкое явление, в литературе есть сообщение менее чем о 20 случаев подобных проявлений [5,7,21].
Более распространённым является вариант полиморфизма гена ароматазы, выраженный в 4 интроне в повторе (ТТТА)п, и который ассоциирован со снижением минерализации костной ткани и повышенным риском переломов, развитием рака молочных желез, высоким уровнем половых гормонов плазмы крови у обоих полов и раком эндометрия у женщин. Так же сообщалось о некоторых однонуклео-тидных полиморфизмах, влияние которых связано с гиперандрогенизмом у молодых женщин. Всё это свидетельствует о важности роли ароматазы в модуляторном эффекте на эндокринную систему и метаболизм человеческой пропуляции в целом. Ароматаза вырабатывается в головном мозге плода [20,21] и играет крайне важную роль в дифференцировке и развитии головного мозга у грызунов [4,7,20,21]. На основании всего вышесказанного можно сделать вывод, что ген СYP19 является привлекательным кандидатом для изучения механизмов транссексуальности.
Андрогеновые рецепторы (АР): ген АР локализован на Х-хромосоме ^qH). Ген состоит из 8 экзонов, и их структурная организация аналогична генам других рецепторов стероидных гормонов. Полиморфизм полиглутаминовой последовательности широко распространен в популяции, однако же имеет своё функциональное значение: длина полиглутаминового участка AP, кодируемого CAG-повторами, может влиять на активность рецептора [23].
Синдром андрогенрезистентности является следствием полной или частичной резистентности к биологическим воздействиям ан-дрогенов вследствие дисфункции андрогено-
вых рецепторов. При синдроме полной андро-генрезистентности все ткани, в том числе и головной мозг, абсолютно не подвержены любым влияниям тестостерона, и индивиды с генотипом ХY, подверженные этому синдрому, обладают женским фенотипом и самоидентифицируют себя по гендеру как женщины. Клинические проявления частичной андрогенрези-стентности зависят от степени подверженности наружных половых органов на воздействие ан-дрогенов [7]. Число CAG-повторов может обладать регулирующим эффектом на фенотипиче-ское проявление некоторых мутаций гена АР, выраженных в синдроме андрогенрезистентно-сти, особенно когда фенотипические проявления и эффекты от мутации соотносятся. Количество CAG-повторов ассоциировано с некоторыми андроген-зависимыми расстройствами, такими, как синдром поликистозных яичников [17], мужское бесплодие, рак простаты [11], и даже может иметь влияние на рост у мальчиков [26]. Высокая нечувствительность к андрогенам в тканях головного мозга может давать свой вклад в развитие гендерной дисфории, и поэтому необходимо дальнейшее изучении влияния разных вариантов числа повторов (CAG)nCAA в транссексуальной популяции [7].
Эстрогеновый рецептор (ЭР): два подтипа ЭР похожи по структуре и лиганд-связывающим доменам на 55%. ЭР обоих подтипов широко распространены по всему человеческому организму, каждый в разных тканях и с разным паттерном экспрессии [7]. В гипоталамусе и миндалине головного мозга в большом количестве синтезируется мРНК ЭРа. Это может говорить о том, что популяция нейронов вовлечена в репродуктивную нейроэндокрин-ную функцию точно так же, как и эмоциональная интерпретация событий человеческой жизни. В противоположность этому, структура гиппокампа, энторинальная кора и таламус являются областями, где доминирует ЭР^. Это, в свою очередь, гипотетически свидетельствует о том, что ЭРß вовлечен в когнитивные функции, не-эмоциональную память, моторные функции. ЭРа играет крайне важную роль в регуляции репродуктивного нейроэндокринного поведения (и формирования адекватной фер-тильности). ЭРß ответственен за всё, что связано с нерепродуктивной деятельностью, такой, как обучаемость, память, тревога/расслабление, настроение [25].
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 203-218
Ген ESR1, кодирующий белок ЭРа, расположен в хромосоме 6 (6q25.1). Транскрипция его регулируется промоторами, которые дают начало вариантам мРНК с 5-нетранслируемыми регионами. Полиморфизм повторов - 1174(ТА)п в ESR1 ассоциирован с такими состояниями, как ишемическая болезнь сердца, снижение минеральной плотности костной ткани, семейная преждевременная яичниковая недостаточность, эндометриоз. Функциональная важность повторов этих нуклеотидных участков до сих пор не до конца ясна, хотя есть сообщения о важной роли этих повторов в функционировании не-транслируемых регионов и об их влиянии на экспрессию гена. Помимо этого, полиморфизм ассоциирован с раздражительностью, невротизмом, выраженными нарушениями психики, асоциальным поведением, кондуктивными расстройствами [24].
Ген ESR2, кодирующий ЭРр, локализован на хромосоме 14 (14q23). Повтор СА в нетрансли-руемом участке гена (1092+3607(СА)п) ассоциирован со снижение минеральной плотности ткани и с уровнем глобулина, связывающего половые гормоны у женщин. При относительно низком числе повторов региона СА выявляется высокий уровень половых гормонов и низкий уровень секс-стероид-связывающего глобулина. В противоположность этому, повторы ТА в гене ESR1 не проявляют такого воздействия [7].
Прогестероновый рецептор ПР (PR): ген PGR, кодирующий PR, локализован на участке 11q21-q23 и использует раздельные промоторы и сайты начала трансляции, чтобы производить две изоформы - PRА и PR5. Хотя PRА и PRb делят между собой несколько структурных доменов, они используют разные факторы транскрипции, которые обладают лишь некоторым перекрестом. PRВ функционирует в качестве активатора транскрипции в большинстве клеток, в то время как PRА транскрипционно неактивен и функционирует как мощный лиганд-зависимый су-прессор транскрипции рецепторов половых гормонов. Первые 1470 аминокислот PRА содержат ингибиторный домен; делеция N-конца PRА превращает его в мутантную форму, которая функционально неотличима от PRb. В PRА обнаружена однонукдеотидная последовательность +331G/A, ассоциированная с высоким риском рака эндометрия [7].
Прогестерон и PGR играют важную роль в половой дифференцировке головного мозга
крыс. Множество регионов головного мозга грызунов-самцов обладают высокой экспрессией гена PGR, и проявляют крайнюю степень полового диморфизма [2,4,7,18].
К настоящему времени в небольшом количестве исследований пытались обнаружить гены, которые как-либо связаны с развитием транссексуализма [5,7].
АР является привлекательным кандидатом для исследования, потому что иногда можно наблюдать полную потерю его функции у индивидов с женским фенотипом и женской половой самоидентифкацией при генотипе 46ХУ [6,7,17]. В дополнение к этому, полиморфизм (САG)nCAA-повторов, как известно, обладает регуляторным эффектом. В исследовании 2005 года было выявлено, что длинная последовательность (САG)nCAA-повтора очень часто встречается у транссексуалов МtF. Позже это же открытие было подтверждено в исследовании 2009 года на 112 транссексуалах МtF европеоидной расы. А вот точно такое же исследование случай-контроль на азиатской популяции (Япония, 2009) этого явления не подтвердило [7].
Полиморфизм ароматазы (ген CYP19) и ЭРр изучался на трёх транссексуальных группах. В шведской популяции было выявлено, что длина последовательности (ТТТА)п в 4 интроне CYP19 не отличается от группы контроля (2005). Это открытие подтвердилось сначала на австралийской (2009), затем на японской (2009) популяциях. Длина динуклеотида СА-повтора в пятом интроне гена ЭРр так же не отличалась в популяции транссексуалов и в группе контроля (шведская популяция, 2005) [7,13,14].
Проведено исследование однонуклеотид-ной последовательности SRD5a2 V89L у 100 транссексуалов МtF и 47 транссексуалов FtМ с использованием групп контроля (915 женщин, 755 мужчин), где не было выяснено абсолютно чёткой ассоциации мутации SRD5a2 Val89Leu L с каким-либо видом транссексуализма. SRD5a2 был отвергнут как кандидат на «ген транссексуализма». Затем была выяснена встречаемость CYP17А2Т>C в группе 102 МtF и 49 FtМ. Чётких различий найдено не было. Однако же было выявлено различие у транссексуалов FtМ и их партнёров-женщин: транссексуалы FtМ в целом по генотипу были более схожи с транссексуалами МtF и мужчинами из группы контроля. Таким образом, ген CYP17 заявлен как кандидат на «ген транссексуализма FtМ». Однако же,
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 203-218
никаких новых исследований по данному вопросу не проводилось с 2008 года [7,8].
Изучение наследственности обеспечивает основу для поиска генов-кандидатов, вовлеченных в развитие гендерной самоидентификации и гендерной дисфории. Половые гормоны делают большой вклад в половую диффе-ренцировку головного мозга, по крайней мере, это доказано на биологических моделях, поэтому вполне очевидно предположение о том, что гены, который имеют власть над половыми гормонами, так же участвуют в половой диф-ференцировке [18,20]. Однако же результаты всех подобных исследований были скорее разочаровывающими. Из всех генов, которые вовлечены в биосинтез половых гормонов (CYP17, CYP19, SRD5a2), только CYP17 оказался теоретически ассоциирован с транссексуализмом FtМ. Из исследуемых рецепторов половых гормонов (АР, ЭРß, ЭРа, PGR) только АР теоретически ассоциирован с транссексуализмом МtF. Эта находка, подтверждённая в двух исследованиях [4,7,10,16,18,23], может дать базу для теории вирилизации головного мозга за счёт андрогенов - это связано с длиной CAG-повторов и активностью андрогеновых рецепторов (чем больше длина повторов, тем ниже чувствительность тканей к андрогенам, и это ведет к гиповирилизации головного мозга) [7,21]. Полиморфизм CYP17 ассоциирован с высоким уровнем эстрадиола и прогестерона сыворотки крови и в настоящее время теоретически ассоциирован с транссексуализмом FtМ [5]. Однако же правильность этого открытия не подтверждается на группе контроля (женщины), но этот парадокс гипотетически можно объяснить тем, что проявления этого полиморфизма начинаются в периоде эмбрионального развития и являются больше эпигенетическими [7,9]. Как было изучено на грызунах, уровень половых гормонов важен, но так же важен и момент их действия, и продолжительность их действия [4].
Из-за сложности становления гендерной самоидентификации сложно представить, что какой-то единственный ген может быть ответственен за гендерную дисфорию. Половая самоидентификация - очень выдающаяся черта в личности человека, поэтому сложно сделать предположение, что она связана исключительно с полиморфизмом генов. Кроме этого, гены, подозреваемые в гендерной дисфории, вовле-
чены в каскад гормональных реакций, и многие подтвержденные исследованиями данные предостерегают медицинскую общественность от поспешных выводов - половая дифферен-цировка относится не только к половым гормонам, но и к генам, локализованных в половых хромосомах Х и Y, экспрессируемых в неполовых тканях, и всё равно вносящих половые различия в структуру организма [22]. Этот эффект может обеспечивать различия в развитии генетического базиса гендерной самоидентификации и гендерной дисфории.
Классической теорией является унифицированная модель [7]. Классическая теория связи головного мозга и сексуального поведения составляют каркас для исследований транссексуальности. Однако же многие открытые генетические и биохимические явления не вписываются эту классическую теорию, главный фокус которой находится на головном мозге индивида. Новая парадигма половой дифферен-цировки объединяет и органную гипотезу, и гипотезу влияния генотипа [5,7].
Эффект половых хромосом. Недавний мета-анализ всех исследований, посвящённых распространению и схожести человеческих генов, объединил в себе 114863 индивида (61094 женщины, 53769 мужчин) европейского происхождения. Он показал, что между мужчинами и женщинами отсутствуют аутосомальные различия, если говорить о 95% человеческого генома [8]. Остальные же 5% генома имеют следующие особенности: (1) только мужчины владеют Y-хромосомой, (2) половые различия обоих полов заложены в Х-хромосоме, и при этом половой диморфизм достигается вероятным включением/выключением каких-либо генов, (3) женщины наследуют одну из Х-хромосом от отца. Так, можно сделать вывод, что половые различия возникают не только за счёт гормонов гонад. Одна из Х-хромосом случайно выбирается в каждой клетке женского тела при транскрипции, и теоретически возможна ситуация, когда в 50% клеток будет считываться информация с Х-хромосомы, получено от матери, а в других 50% - с Х-хромосомы, полученной от отца. И тогда женский организм мозаичен по своей структуре, и «половая принадлежность» разных тканей в одном и том же организме может отличаться. У мужчин же такой мозаичности наблюдаться не может, поскольку их единственная Х-хромосома наследуется от
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 203-218
матери. В дополнение к этому, вынужденная инактивация каких-либо генов на Х-хромосомах может сделать женский генотип более чувствительным к любым воздействиям окружающей среды, особенно в период эмбрионального развития, и это было продемонстрировано на биологических моделях (мыши) [4,5,7,9].
Пациенты с синдромом Тёрнера в целом обладают женским фенотипом, а вот их карио-тип - 45Х. В противоположность этому, пациенты с синдромом Клайнфельтера имеют мужские гениталии (включая и яички), и характеризуются хромосомальным набором 47ХХУ. Обратив внимание на это соотношение, можно сделать теоретический вывод, что мужской пол - это вынужденное состояние организма, и если присутствует одна У-хромосома, то можно пренебречь эффектом любого количества Х-хромосом. Даже у индивидов с кариотипом ХХХХУ есть яички. Однако, у пациентов с синдромом Клайнфельтера (ХХУ), точно так же, как у пациентов с кариотипом ХХХХУ, яички критически анормальны и фенотип этих пациентов частично феминизирован. Эта феминизация может включать в себя: женский хабитус, оволосение по женскому типу, гинекомастия, высокий тон голоса. Механизм этой феминизации неизвестен, теоретически он может быть связан с уровнем эстрогенов, поскольку он может быть повышен из-за наличия более чем 1 копии Х-хромосомы. Похожим образом соотносится уровень эстрогенов у больных с синдромом Тёрнера и у почти здоровых женщин, хотя синдром Тёрнера выражен женским фенотипом, при его наличии точно так же выражена нехватка эстрогенов, а вот у почти здоровых женщин с кариотипом 46ХХ такой нехватки не наблюдается. Так, например, при синдроме Тёрнера нет чёткого нормального развития молочных желёз, и, что более важно, яичники с оогониями можно обнаружить только на стадии плода, а у взрослых они замещаются гонадным тяжом или вовсе отсутствуют [7]. Это подтверждает, что для нормального постна-тального развития яичников необходимо наличие двух активных Х-хромосом. Следовательно, базовая, принятая по умолчанию ситуация отсутствия У-хромосомы не обеспечивает нормальной функциональности яичников при отсутствии второй адекватной копии Х-хромосомы, и нормальный женский фенотип
обеспечивается не только отсутствием У-хромосомы, а скорее присутствием двух функционирующих Х-хромосом.
На биологических моделях (мыши) было проведено исследование по схеме генотипа четырёх вариантов (FCG). Ген, обуславливающий развитие тестикул (SRY) был удален из У-хромосомы и перенесен в аутосому, таким образом, теоретически, тестикулы должны были развиваться и в случае кариотипа ХХ, и при ка-риотипе ХУ. Результаты были следующими. У мышей с кариотипом ХХ развивались яички, в то время как у мышей с кариотипом ХУ развивались яичники. Это позволило сравнить мышей с набором одинаковых половых хромосом, но с разным фенотипом по половым железам. На сегодняшний день получен результат, что у мышей с одинаковым фенотипом, но разным кариотипом нет различий в поведении [18]. Эта модель может продемонстрировать именно генетическую основу для половой дифферен-цировки головного мозга. Так, например, плотность вазопрессиновых нейросекреторных волокон в латеральном ядре перегородки, части лимбической системы, была выше у мышей с кариотипом ХУ, чем у мышей с кариотипом ХХ, хотя гонады у них были одинаковые. В процессе эмбриогенеза было отмечено большее количество дефектов нервной трубки у особей с женским фенотипом и кариотипом ХХ. Мыши-самки с кариотипом ХУ проявляли большую агрессию, чем мыши самки с кариотипом ХХ [4,5,7,18].
Некоторые проявления полового диморфизма головного мозга и других общих для обоих полов тканей не могут быть зависимы только лишь от эффектов половых гормонов. Например, самцы зебровой амадины известны своими трелями в брачный период, а вот самки амадины не поют вовсе. Эта особенность самцов амадин связана с некоторыми областями головного мозга, которые у самцов как раз намного больше, чем у самок. Начальные орнитологические исследования выявили, что искусственное введение и андрогенов, и эстрогенов у птенцов-самок вызывало развитие головного мозга по мужскому типу. Андрогены, которые организм не мог преобразовать в эстрогены, вызывали меньшую маскулинизацию, а андро-гены, которые свободно конвертировались в эстроген, вызывали меньший эффект, чем искусственно введенный эстрадиол. На основа-
ВЕСТНИК НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ - 2017 - Т. 24, № 1 - С. 203-218 JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 203-218
нии этого был сделан вывод, что в случае самок амадин эстрадиол является мощным маскулинизирующим агентом [5,7]. Однако же, маскулинизирующая доза эстрогенов крайне велика, и даёт схожий результат и у самок, и у самцов зебровой амадины. Но ни один из вариантов введения эстрогенов не вызывал абсолютно полной маскулинизации самок амадин. Для проверки феминизирующего и демаскули-низирующего эффекта искусственных эстрогенов у самцов амадин было проведено исследование, в котором самцы-птенцы получали эстрогены, но в этом исследовании не было выявлено какого-либо эффекта феминизации головного мозга птиц [5]. В дальнейшем постановили, что ни оперативная кастрация, ни введение блокаторов андрогеновых рецепторов (флутамид) не могло предотвратить половую дифференцировку головного мозга. Для проверки предполагаемой роли эстрогена как главного фактора адекватного формирования головного мозга у самцов амадин, был применен опыт с ингибитором синтеза эстрогенов (фадрозол). Эта попытка, по сути, так же провалилась, поскольку не было достигнуто полной демаскулинизации головного мозга у самцов амадин. В дополнение к этому было выяснено, что если генетическим самкам-птенцам амадинов пересадить жизнеспособные яички и удалить яичниковую ткань, то их головной мозг либо вообще не проявит какой-либо маскулинизации, либо проявит её в крайне малой степени [5,7,18,19]. Вся эта череда исследований очень чётко говорит о том, что за становление адекватной маскулинизации головного мозга у самцов зебровых амадин ответственны не только мужские гонады и не только мужские половые гормоны.
В классе Млекопитающих биологической моделью служили мыши без надпочечников и половых желез [4]. Это был специально выведенный мыши с отключенным стероидогенным фактором 1 (SF-1), одним из ядерных рецепторов, в норме синтезирующихся и в стероидо-генной, и в нестероидогенной тканях. Эти биологические модели с рождения были лишены половых желез и надпочечников, гипофизар-ные гонадотропные клетки не функционировали, а структура вентромедиальных ядер гипоталамуса была изменена. У мышей с отключенным SF-1 генитальный гребень формируется на эмбрионический день 10.5 (Е10.5), но далее за-
пускается апоптоз, и генитальный гребень исчезает к эмбриональному дню 15.5 (Е12.5). В последствии у этих животных развиваются внутренние и внешние половые органы по женскому типу без половых желез вне зависимости от генетического пола [4]. Поскольку выработка стероидогенных ферментов у мышиных эмбрионов запускается примерно на день Е13 в яичках (яичники в эмбриональном периоде неактивны), совпадая с началом продукции тестостерона, мыши с «выбитым» SF-1 не подвержены экспозиции эндогенных половых гормонов. Именно поэтому они представляют собой идеальную модель для изучения гонад-зависимой и гонад-независимой половой диф-ференцировки головного мозга в отсутствие гена стероидогенного фактора 1 [4,5,7]. Мыши с отключенным геном SF-1 в обычных условиях умирают вскоре после рождения из-за надпо-чечниковой недостаточности, но могут быть спасены стандартной фармакотерапией и пересадкой функционирующих надпочечников. Было обнаружено, что выработка нейрональ-ной МО-синтазы в преоптической области/переднем гипоталамусе повышена у мышей дикого типа и у мышей-самцов с отключенным SF-1, и теоретически это может являться следствием гонад-независимой половой диффе-ренцировки головного мозга [7].
Существует еще один подход к изучению этиологии половой дифференцировки головного мозга - вмешаться напрямую в экспрессию генов половых хромосом. Ген SRY У-хромосомы начинает работать в человеческом организме еще на стадии зиготы. У мышей транскрипция гена SRY начинается на стадии бластоцита. Помимо гонад, этот ген у мышей работает в головном мозге эмбриона, включая и мезэнцефалон, и гипоталамус. Это подтверждают исследования на биологических моделях по схеме генотипа четырёх вариантов ^СО). Нейроны мезэнцефалона, полученные от таких мышей, были выращены на специальных средах, и было показано, что среди нейронов ХУ-мышей, вне зависимости от принадлежности их половых желез, присутствует больше допа-минэргических нейронов. Это подтверждает результаты ранних исследований, в которых было показано на биологических моделях (крысы), что взятые отдельно нейроны мезэн-цефалона так же демонстрируют становление половой дифференцировки даже на стадии эм-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 203-218
брионального развития. Для объяснения такого вида половой дифференцировки было выдвинуто предположение, что экспрессия генов У-хромосомы в головном мозге создаёт развитие нейрогенетического контура, то есть специфическую парадигму взаимодействия психики и генетического аппарата. В головном мозге мышей РНК гена SRУ можно обнаружить на всех стадиях развития, в том числе и у взрослой особи [4,5,7,18,19]. Все эти факты демонстрируют прямое воздействие У-хромосомы на головной мозг мужских особей, которое обеспеченно именно на генетическом уровне, без какой-либо необходимости наличия мужских половых гормонов.
Классический взгляд на становление половой дифференцировки в тканях и органах человека и других млекопитающих настаивает на том, что генетические факторы, определяющие пол организма, влияют лишь на «судьбу» гонад, и через такой путь определяют будущий пол индивида. Некие генетические факторы маскулинности влияют на зачатки гонад у плода, и те становятся яичками. Яички, в свою очередь, синтезируют гормоны, которые и определяют возникновение половой дифференцировки по мужскому типу. В отсутствие «факторов маскулинности» гонады сами по себе становятся яичниками, и тогда отсутствие мужских половых гормонов приведет к половой дифферен-цировке по женскому типу [5,7]. Основываясь на этом базисе, новая парадигма становления половой дифференцировки в тканях организма объединяет в себе и классический взгляд, и современный - в новую теорию добавлены дополнительные эффекты, зависящие от половых хромосом. Эти эффекты были систематизированы и обобщены Арнольдом в 2009 году [5,7], констатировавшим, что «Все онтогенетические половые различия в фенотипе происходят из разницы эффектов генов половых хромосом, которые являются единственным в своём роде отличием между мужской и женской зиготами. Комплект Х-генов и У-генов представляет собой начальный полоспецифический фактор, вызывающий половые различия, развивающиеся при взрослении. Первичным из этих генов является ген SRУ, потому что он контролирует половую дифференцировку гонад, и таким образом устанавливает специфический вариант секреции половых гормонов, длящийся на протяжении всей жизни индивида. Эти гормоны, а особенно тес-
тостерон и эстрадиол, воздействуют во всём организме как факторы становления каких-либо процессов (долговременный и перманентный эффекты) и как факторы активизации каких-либо процессов (обратимый и кратковременный эффекты). Они определяют тренд развития организма, обеспечивают большинство известных вариантов полового диморфизма, включая половые различия в восприимчивости и в прогресси-ровании заболеваний. Кроме гена SRУ воздействием на организм обладают различные Х-гены и У-гены, которые обеспечивают самые разнообразные эффекты на мужские и женские соматические клетки. Варианты этих воздействий невообразимо многочисленны, поскольку каждый организм обладает своей особенной копией Х-или У-хромосомы. Самые разнообразные факторы, влияющие на половую дифференцировку, взаимодействуют друг с другом, работая совместно или в антагонизме, обеспечивая еще большее разнообразие возможных итогов своего взаимодействия. По сути, начало пола берётся из двух вариантов - ХХ или ХУ, которые обеспечивают развитие гонад. Но это только самая основа становления половой дифференцировки, потому что в дальнейшем сами гонады так же начинают влиять на генетический материал клетки, и, взаимодействуя с различными факторами окружающей среды и с остальными генами Х- или У-комплекта, каждый раз обеспечивают непредсказуемый результат» [5].
Ключевым в этой модели является то, что она отвергает абсолютное, безоговорочное и единовластное влияние гонад и производимых ими гормонов на не-половые признаки организма (ткани, органы, клетки вне половой системы) [5,7]. Ранее считалось, что половые железы и синтезируемые ими гормоны являются единоличными властителями над неполовыми тканями и органами и только они определяют путь дальнейшей дифференциров-ки тканей индивида (в том числе, и клеток головного мозга) [7]. Но в современной модели гендерного становления организма человека и Млекопитающих такая парадигма отвергается, и выдвигается теория, что половая дифферен-цировка главным образом зависит от воздействия генетического аппарата Х- и У-хромосом. Безусловно, половые гормоны имеют большое влияние на становление организма, потому что именно половые гормоны влияют на гендер-ный фенотип организма. Однако же самую
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 203-218
главную роль в половой дифференцировке зиготы играют комплекты Х- и Y-хромосом. На генетическом уровне существует три фактора, определяющие половую дифференцировку, гендерную идентификацию и гендерную самоидентификацию индивида [5,7]:
1. Ген SRY;
2. Остальные гипотетические (еще не известные и не до конца изученные) гены Х- и Y-хромосом;
3. Конститутивная разница между карио-типами ХХ и ХY.
Предложенная Арнольдом в 2009 году модель становления половой дифференцировки является уникальной, потому что применима ко всем тканям и органам организма, и так же отражает гипотетические причины многообразия возможных оттенков фенотипа. Ранее всё, что касалось половой дифференцировки тканей, относили к половым гормонам и на них полностью складывали всю ответственность [7]. Это искусственно разделяло организм на гонады и на «все остальные» ткани. В современной же модели этого искусственного разделения нет, и медицинская общественность снова возвращается к восприятию организма в целом, даже говоря о половой дифференцировке. Восприятие организма как единого целого поможет в поиске генетических аспектов, ответственных за половую самоидентификацию индивида, поскольку позволит рассматривать взаимодействие организма и окружающей среды, а не только взаимоотношения половых желез и остальных тканей организма [1,3,5,7,9,13,14].
Перспективные исследования генетических причин гендерной дисфории могут проводиться по двум направлениям. Одним из возможных вариантов может быть изучение генетических причин половых различий головного мозга и ЦНС, основанное на том, что тендерная дисфория гипотетически является девиациtq в половом диморфизме головного мозга. Для обоснования этой гипотезы будут необходимы исследования, основанные на изучении классических эндокринологических проблем - синтез и активность половых гормонов, связанные с внедрением современных молекулярных генетических методов для изменения действия гормонов в организме и в особенности их действия на не-половые клетки. Кроме этого, гипотетически в исследованиях этого типа можно использовать методы, свя-
занные с манипуляциями на половых хромосомах, на комплекте их генов [5,7,9].
«Если вы заинтересованы в расследовании причин половой дифференцировки и полового диморфизма, то вы должны расширить горизонты своего восприятия и оттолкнуться от границ гонад и прямого, исключительного, единовластного влияния половых гормонов на становление половой идентификации организма. Необходимо расширять своё представление от половых желез, проводить мысль к половым гормонам, вести её дальше к генетическому комплекту половых хромосом, и при этом не забывать об эпигенетическом воздействии» [5].
Одним из перспективных направлений изучения гендерной дисфории является исследование эпигенетических факторов. Клетки многоклеточного организма генетически гомогенны, но структурно и функционально гетеро-генны, обладают разной экспрессией генов. Все эти различия возникают в ходе развития организма, и очень многое зависит от половой дифференцировки. Эпигенетика ведет к изучению различных альтераций в потенциальной экспрессии генов, которые возникают вследствие [9,19]:
1. Филогенетическое развитие;
2. Дифференцировка тканей;
3. Влияние внешней среды.
В дополнение к этому, теория эпигенетической регуляции экспрессии генов демонстрирует возможности взаимодействия наследственных факторов и факторов окружающей среды, и через это может проясниться возможность регуляции экспрессии генов в зависимости от факторов окружающей среды [7]. Теория эпигенома проясняет содружественную работу генов и окружающей среды. К настоящему времени, лучшим объяснением воздействия эпигенетических факторов является модификация гистонов, основных ядерных белков, а также метилирование самой ДНК (добавление метиловой группы к ци-тозину в динуклеотиде цитозин-гуанин). В контексте разговора и половой дифференцировке, эпигенетические изменения предлагают устойчивый и универсальный механизм, под действием которого ранние гормональные влияния могут вносить изменения в сам базис генома и в последствие изменять уровень гормонов во взрослой жизни индивида и его поведение [9]. На модели грызунов к настоящему времени продемонстрировано, что рецепторы половых гор-
ВЕСТНИК НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ - 2017 - Т. 24, № 1 - С. 203-218 JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 203-218
монов полностью подвержены эпигенетическим изменениям. Метилирование ДНК демонстрирует своё влияние на ЭРа - при определенных эпигенетических воздействиях в коре головного мозга резко возрастает количество ЭРа у обоих биологических полов. Более того, самцы-крысы демонстрируют большую экспрессию ЭРа в сравнении с самками в определенных регионах коры головного мозга. Касательно АР было показано, что метилирование промотера этого рецептора возрастает в присутствии тестостерона и уменьшается в присутствии эстрадиола [4,9,18,19,22]. Эпигенетические механизмы работают вне зависимости от пола и генетической основы, и при этом они заставляют работать пол и генетику совместно. С помощью эпигенетических механизмов организм способен к тонкой тканеспецифичной настройке плотности присутствия эстрогеновых, андрогеновых и прогес-тероновых роецепторов. Активность транскрипции генов так же воздействует на эпигенетические механизмы. Эти процессы динамически регулируются во время развития головного мозга эмбриона и демонстрируют зависимость становления половой дифференцировки и от генома, и от эпигенетических механизмов, и от половых гормонов, и от простейших факторов окружающей среды. Более того, эпигенетические механизмы сами зависимы от половой диффе-ренцировки тканей, и их активность в организме грызунов зависит от вида ткани [7,9]. Совместно, глубокое базисное взаимодействие всех уровней регуляции в некотором роде зависит от вида половых гормонов, и от того, как эти половые гормоны специфически влияют на нервную систему индивида во время становления его полового развития и половой самоидентификации [19]. Изучение эпигенетики у индивидов с транссексуализмом может помочь в обнаружении генов, вовлеченных в гендерную идентификацию индивида, и так же влияющих на все факторы половой дифференцировки головного мозга. Поскольку эпигеном влияет и на окружающую среду, и окружающая среда влияет на эпигеном, то эпигенетика гипотетически может обеспечивать влияние психологических и социальных факторов на гендерную самоидентифиткацию индивида. Эта гипотеза была подтверждена на исследовании крыс: юные самцы-крысы, воспитанные исключительно в обществе старших крыс-самок, демонстрировали повышение плотности
ЭРа в коре головного мозга по сравнению с контрольной группой, члены которой взращивались в среде с «родителями» обоих полов [7,15]. Это исследование демонстрирует, в сколь ранний период развития организма начинает вмешиваться эпигенетика.
Вторым направлением исследований особенностей половой самоидентификации может стать изучение распространённости генов (включая однонуклеотидный полиморфизм, особенности метилирования), которые встречаются у лиц с гендерной дисфорией. Такие исследования не продемонстрируют, какие же именно гены вовлечены в становление гендер-ной дисфории, но они помогут составить средневзвешенную геномную карту индивида с нарушениями половой самоидентификации. Кроме того, в таких исследованиях есть вероятность определить, какая же часть человеческого генома содержит наибольшее количество генов, ответственных за половое развитие, половую самоидентификацию и половую диффе-ренцировку организма [5].
Заключительной частью могли бы стать исследования с применение методики лучевой диагностики - магнитно-резонансной томографии (МРТ). Собрав данных таких исследований, их можно будет соотнести с исследованиями генома. Гипотетически, такое сравнение могло бы подсказать научной медицинской общественности, какие особенности человеческого генома имеют органическое выражение [5].
На современном этапе все исследования, которым можно доверять, по наследованию ген-дерной дисфории чётко демонстрируют, что в половую самоидентификацию личности заложен генетический фактор [5,7]. Ещё неизвестно, какие генетически вариации (полиморфизм, или же всё-таки мутация) вовлечены в синтез, активность половых гормонов (включая и их рецепторы). Большая часть проведенных исследований не демонстрирует чёткого различия генетического материала между контрольными группами и лицами с гендерной дисфорией. Однако же всё так же не понятно, где стоит искать генетические причины, а где - сложные психосоциальные причины, которые, в свою очередь, так же могут быть обоснованы генетически.
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 203-218
Литература
1. Стандарты медицинской помощи транссексуалам, трансгендерам и гендерно неконформным индивидуумам / Коулман Э., Адлер Р., Боктинг У., Ботцер М., Браун Дж., Коэн-Кеттенис П. [и др.]. // 7-ая версия. Всемирная Профессиональная Ассоциация по здоровью транссексуалов, 2013. 143 с.
2. Akison L.K., Robker R.L. The critical roles of progesterone receptor (PGR) in ovulation, oocyte developmental competence and oviductal transport in mammalian reproduction // Reproduction in Domestic Animals. 2012. Vol. 47 (Suppl 4). Р. 288-296.
3. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders DSM-5. Washington, D.C: Author, 2013. 947 p.
4. Arnold A.P. Mouse models for evaluating sex chromosome effects that cause sex differences in non-gonadal tissues // Journal of Neuroendocrinolo-gy. 2009. №21. Р. 377-386.
5. Arnold A.P. The organizational-activational hypothesis as the foundation for a unified theory of sexual differentiation of all mammalian tissues // Hormones and Behavior. 2009. №55. Р. 570-578.
6. Auchus R.J., Miller W.L. Defects in androgen biosynthesis causing 46, XY disorders of sexual development // Seminars in Reproductive Medicine. 2012. №30. Р. 417-426.
7. Baudewijntje P.C. Kreukels, Thomas D. Steensma, Annelou L.C. de Vries. Gender Dysphoria and Disorders of Sex Development. Progress in Care and Knowledge. Focus on Sexuality Research. Springer US: Springer Science+Business Media New York, 2014. 357 р.
8. Boraska V., Jeroncic A., Colonna V., Southam L., Nyholt D.R., Rayner N.W. Genome-wide meta-analysis of common variant differences between men and women // Human Molecular Genetics. 2012. №21. Р. 4805-4815.
9. Burri A., Cherkas L., Spector T., Rahman O. Genetic and environmental influences on female sexual orientation, childhood gender typicality and adult gender identity // PLoS One. 2011. №6. Р. 21-29.
10. Graupp M., Wehr E., Schweighofer N., Pieber T.R., Obermayer-Pietsch B. Association of genetic variants in the two isoforms of 5alpha-reductase, SRD5A1 and SRD5A2, in lean patients with polycystic ovary syndrome // European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology. 2011. №157. Р. 175-179.
11. Gu M., Dong X., Zhang X., Niu W. The CAG repeat polymorphism of androgen receptor gene and prostate cancer: A meta-analysis // Molecular Biological Reproduction. 2012. №39. Р. 2615-2624.
12. Heylens G., De Cuypere G., Zucker K.J., Schelfaut C., Elaut E., Vanden Bossche H. Gender identity disorder in twins: A review of the case report literature // The Journal of Sexual Medicine. 2011. №9. Р. 751-757.
13. Institute of Medicine. The health of lesbian, gay, bisexual, and transgender people. Building a founda-
References
Koulman E, Adler R, Bokting U, Bottser M, Braun Dzh, Koen-Kettenis P, et al. [i dr.]. Standarty meditsinskoy pomoshchi transseksualam, transgenderam i gender-no nekonformnym individuumam [Standards of medical care for transsexuals, transgender and gender non-conforming individuals]. 7-aya versiya. Vsemirnaya Professional'naya Assotsiatsiya po zdorov'yu transseksualov; 2013. Russian. Akison LK, Robker RL. The critical roles of progesterone receptor (PGR) in ovulation, oocyte developmental competence and oviductal transport in mammalian reproduction. Reproduction in Domestic Animals. 2012;47(Suppl 4):288-96.
American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders DSM-5. Washington, D.C: Author; 2013.
Arnold AP. Mouse models for evaluating sex chromosome effects that cause sex differences in non-gonadal tissues. Journal of Neuroendocrinology. 2009;21:377-86.
Arnold AP. The organizational-activational hypothesis as the foundation for a unified theory of sexual differentiation of all mammalian tissues. Hormones and Behavior. 2009;55:570-8.
Auchus RJ, Miller WL. Defects in androgen biosynthesis causing 46, XY disorders of sexual development. Seminars in Reproductive Medicine. 2012;30:417-26.
Baudewijntje PC Kreukels, Thomas D Steensma, An-nelou LC de Vries. Gender Dysphoria and Disorders of Sex Development. Progress in Care and Knowledge. Focus on Sexuality Research. Springer US: Springer Science+Business Media New York; 2014.
Boraska V, Jeroncic A, Colonna V, Southam L, Ny-holt DR, Rayner NW. Genome-wide meta-analysis of common variant differences between men and women. Human Molecular Genetics. 2012;21:4805-15.
Burri A, Cherkas L, Spector T, Rahman O. Genetic and environmental influences on female sexual orientation, childhood gender typicality and adult gender identity. PLoS One. 2011;6:21-9. Graupp M, Wehr E, Schweighofer N, Pieber TR, Ob-ermayer-Pietsch B. Association of genetic variants in the two isoforms of 5alpha-reductase, SRD5A1 and SRD5A2, in lean patients with polycystic ovary syndrome. European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology. 2011;157:175-9. Gu M, Dong X, Zhang X, Niu W. The CAG repeat polymorphism of androgen receptor gene and prostate cancer: A meta-analysis. Molecular Biological Reproduction. 2012;39:2615-24.
Heylens G, De Cuypere G, Zucker KJ, Schelfaut C, Elaut E, Vanden Bossche H. Gender identity disorder in twins: A review of the case report literature. The Journal of Sexual Medicine. 2011;9:751-7. Institute of Medicine. The health of lesbian, gay, bisexual, and transgender people. Building a founda-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 203-218
tion for better understanding. Washington, D.C: The National Academies Press, 2010. 366 р.
14. Knudson G., De Cuypere G., Bockting W. Recommendations for revision of the DSM diagnoses of gender identity disorders: Consensus Statement of The World Professional Association for Transgender Health // International Journal of Transgenderism. 2010. №12(2). Р. 115-118.
15. Kurian J.R., Olesen K.M., Auger A.P. Sex differences in epigenetic regulation of the estrogen receptor-alpha promoter within the developing preoptic area // Endocrinology. 2010. №151. Р. 2297-2305.
16. Li J., Coates R.J., Gwinn M., Khoury M.J. Steroid 5-{alpha}-reductase Type 2 (SRD5a2) gene polymorphisms and risk of prostate cancer: A HuGE review // American Journal of Epidemiology. 2013. №171. Р. 113.
17. Lin L.H., Baracat M.C.P., Maciel G.A.R., Soares J.M.J., Baracat E.C. Androgen receptor gene polymorphism and polycystic ovary syndrome // International Journal of Gynaecology and Obstetrics. 2012. №120. Р. 115-118.
18. McCarthy M.M., Arnold A.P., Ball G.F., Blaustein J.D., De Vries G.J. Sex differences in the brain: The not so inconvenient truth // Journal of Neuroscience. 2010. №32. Р. 2241-2247.
19. Menger Y., Bettscheider M., Murgatroyd C., Spengler D. Sex differences in brain epigenetics // Epigenomics. 2010. №2. Р. 807-821.
20. Miller W.L., Auchus R.J. The molecular biology, biochemistry, and physiology of human steroidoge-nesis and its disorders // Endocrine Reviews. 2011. №32. Р. 81-151.
21. Montelli S., Peruffo A., Zambenedetti P., Rossip-al E., Giacomello M., Zatta P. Expression of aromatase P450(AROM) in the human fetal and early postnatal cerebral cortex // Brain Research. 2012. №1475. Р. 11-18.
22. Ngun T.C., Ghahramani N., Sanchez F.J., Bock-landt S., Vilain E. The genetics of sex differences in brain and behavior // Frontiers in Neuroendocrinolo-gy. 2011. №32. Р. 227-246.
23. Simanainen U., Brogley M., Gao Y.R., Jimenez M., Harwood D.T., Handelsman D.J. Length of the human androgen receptor glutamine tract determines androgen sensitivity in vivo // Molecular Cell Endocrinology. 2011. №342. Р. 81-86.
24. Sundermann E.E., Maki P.M., Bishop J.R. A review of estrogen receptor alpha gene (ESR1) polymorphisms, mood, and cognition // Menopause. 2010. №17. Р. 874-886.
25. Ter Horst G.J. Estrogen in the limbic system // Vitamins and Hormones. 2010. №82. Р. 319-338.
26. Voorhoeve P.G., van Mechelen W., Uitterlin-den A.G., Delemarre-van de Waal H., Lamberts S.W.J. Androgen receptor gene CAG repeat polymorphism in longitudinal height and body composition in children and adolescents // Clinical Endocrinology (Oxf). 2011. №74. Р. 732-735.
tion for better understanding. Washington, D.C: The National Academies Press; 2010. Knudson G, De Cuypere G, Bockting W. Recommendations for revision of the DSM diagnoses of gender identity disorders: Consensus Statement of The World Professional Association for Transgender Health. International Journal of Transgenderism. 2010;12(2):115-8.
Kurian JR, Olesen KM, Auger AP. Sex differences in epigenetic regulation of the estrogen receptor-alpha promoter within the developing preoptic area. Endocrinology. 2010;151:2297-305. Li J, Coates RJ, Gwinn M, Khoury MJ. Steroid 5-{alpha}-reductase Type 2 (SRD5a2) gene polymorphisms and risk of prostate cancer: A HuGE review. American Journal of Epidemiology. 2013;171:1-13.
Lin LH, Baracat MCP, Maciel GAR, Soares JMJ, Bara-cat EC. Androgen receptor gene polymorphism and polycystic ovary syndrome. International Journal of Gynaecology and Obstetrics. 2012;120:115-8.
McCarthy MM, Arnold AP, Ball GF, Blaustein JD, De Vries GJ. Sex differences in the brain: The not so inconvenient truth. Journal of Neuroscience. 2010;32:2241-7.
Menger Y, Bettscheider M, Murgatroyd C, Spengler D. Sex differences in brain epigenetics. Epigenomics. 2010;2:807-21.
Miller WL, Auchus RJ. The molecular biology, biochemistry, and physiology of human steroidogenesis and its disorders. Endocrine Reviews. 2011;32:81-151.
Montelli S, Peruffo A, Zambenedetti P, Rossipal E, Giacomello M, Zatta P. Expression of aromatase P450(AR0M) in the human fetal and early postnatal cerebral cortex. Brain Research. 2012;1475:11-8.
Ngun TC, Ghahramani N, Sanchez FJ, Bocklandt S, Vilain E. The genetics of sex differences in brain and behavior. Frontiers in Neuroendocrinology. 2011;32:227-46.
Simanainen U, Brogley M, Gao YR, Jimenez M, Har-wood DT, Handelsman DJ. Length of the human androgen receptor glutamine tract determines androgen sensitivity in vivo. Molecular Cell Endocrinology. 2011;342:81-6.
Sundermann EE, Maki PM, Bishop JR. A review of estrogen receptor alpha gene (ESR1) polymorphisms, mood, and cognition. Menopause. 2010;17:874-86.
Ter Horst GJ. Estrogen in the limbic system. Vitamins and Hormones. 2010;82:319-38. Voorhoeve PG, van Mechelen W, Uitterlinden AG, Delemarre-van de Waal H, Lamberts SWJ. Androgen receptor gene CAG repeat polymorphism in longitudinal height and body composition in children and adolescents. Clinical Endocrinology (Oxf). 2011;74:732-5.
