CC BY
76
ев
u et
U
JN
со
Генетические аспекты синдрома тестикулярной дисгенезии
и составляющих его состояний
М.В. Немцова1' 2, И.С. Данцев3, Д.С. Михайленко1, 2, О.Б. Лоран3
1ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России;
Россия, 119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2;
2ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»; Россия, 115522 Москва, ул. Москворечье, 1;
3ФГБОУДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России;
Россия, 125993 Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1
Контакты: Марина Вячеславовна Немцова [email protected]
При изучении мужского бесплодия отмечено, что в большинстве случаев гипоспадия, крипторхизм, тестикулярный микролити-аз, а также нарушение сперматогенеза и герминогенные опухоли яичка могут быть клиническим проявлением синдрома тестикулярной дисгенезии, причиной которого является нарушение эмбрионального развития репродуктивных органов. В последнее десятилетие технологический прогресс в области молекулярной генетики позволил осуществить направленный поиск генетических факторов, связанных с нарушением репродукции у мужчин. В настоящем обзоре мы попытались проанализировать имеющиеся данные литературы относительно синдрома тестикулярной дисгенезии и составляющих его состояний, а также факторов риска, связанных с его развитием. Особое внимание уделено рассмотрению генетических факторов, обусловливающих проявление те-стикулярного микролитиаза, крипторхизма и герминогенных опухолей яичка как отдельных клинических состояний, так и в составе синдрома тестикулярной дисгенезии. Знание генетических аспектов нарушения репродукции позволит охарактеризовать сложную взаимосвязь генома человека с клиническим фенотипом, прояснить роль неблагоприятных факторов внешней среды и образа жизни индивидуума и предложить новые подходы к лечению.
Ключевые слова: герминогенная опухоль яичка, тестикулярный микролитиаз, single nucleotide polymorphism (SNP), генотип высокого риска, фактор риска, синдром тестикулярной дисгенезии
Для цитирования: Немцова М.В., Данцев И.С., Михайленко Д.С., Лоран О.Б. Генетические аспекты синдрома тестикулярной дисгенезии и составляющих его состояний. Онкоурология 2018;14(3):92—106.
DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-3-92-106
Genetic aspects of testicular dysgenesis syndrome and associated conditions M.V. Nemtsova1,2, I.S. Dantsev3, D.S. Mikhaylenko1,2, O.B. Loran3
1Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia; Build. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow 119991, Russia;
2Research Centre of Medical Genetics; 1 Moskvorechye St., Moscow 115522, Russia;
3Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia; Build.1, 2/1 Barrikadnaya St., Moscow 125993, Russia
Today it is noted that the most cases of the hypospadias, cryptorchidism, testicular microlithiasis, as well as problems of semen quality and testicular germ cell tumours can be a clinical manifestation of testicular dysgenesis syndrome caused by abnormal development of reproductive organs. In the last decade, technological progress in the molecular genetics has made possible to carry out a directed search for genetic factors associated with reproductive disorders in men. In the review we attempted to analyze available literature data on the testicular dysgenesis syndrome and its constituent condition and also to consider the risk factors associated with its development. We give particular attention to the consideration of genetic factors that determine the manifestation of testicular microlithiasis, cryptorchidism and testicular germ cell tumors, both individual clinical conditions and in the syndrome of testicular dysgenesis. Knowledge of the genetic aspects of reproductive damage will allow us to characterize the complex interconnection of the human genome with the clinical phenotype, clarify the role of unfavorable factors of the environment and the lifestyle of the individual, and suggest new approaches to treatment.
Key words: testicular germ cell tumor, testicular microlithiasis, single nucleotide polymorphism (SNP), high-risk genotype, risk factor, testicular dysgenesis syndrome
For citation: Nemtsova M.V., Dantsev I.S., Mikhaylenko D.S, Loran O.B. Genetic aspects of testicular dysgenesis syndrome and associated conditions. Onkourologiya = Cancer Urology 2018;14(3):92—106.
Введение
Большое количество исследований посвящено различным неблагоприятным тенденциям в отношении репродуктивного здоровья мужчин, которые наблюдались во многих странах в последние десятилетия. Эти проблемы включают увеличение частоты заболеваемости тестикулярным раком, неопущения яичек и гипоспадии, снижение качества спермы и явно растущий спрос в области вспомогательных репродуктивных технологий [1].
До недавнего времени врачи и ученые разных специальностей концентрировались на вопросах, относящихся к их собственной компетенции. Андрологи анализировали качество сперматозоидов, детские эндокринологи изучали гипоспадию и крипторхизм, а онкологов интересовал тестикулярный рак. Заболеваемость и факторы риска этих состояний анализировали отдельно для каждого заболевания. И лишь недавно эти факторы были рассмотрены комплексно, а их действие проанализировано на протяжении длительного периода жизни нескольких поколений. Это стало возможным благодаря значительному прогрессу в области медицинских технологий, который позволил пациентам скорректировать эти состояния, достичь репродуктивного возраста и задуматься о рождении детей.
Сегодня при изучении факторов мужского бесплодия многими исследователями отмечено, что в большинстве случаев гипоспадия, крипторхизм, тестикулярный микролитиаз (ТМ), нарушение сперматогенеза и герминогенные опухоли яичка (ГОЯ) могут быть клиническим проявлением синдрома тестику-лярной дисгенезии (СТД), причиной которого является нарушение эмбрионального развития репродуктивных органов [2].
В основе этого многофакторного синдрома лежит сочетанное действие различных факторов: генетических дефектов и полиморфных вариантов ДНК, влияние окружающей среды и образа жизни, а также задержка внутриутробного развития плода. В тяжелых случаях взаимодействие указанных факторов проявляется в виде сочетания различных фенотипов СТД или даже нарушением формирования пола. Основополагающими компонентами в тяжелых случаях выступают преимущественно генетические факторы, тогда как при более мягких формах патогенную роль играют экологические факторы и факторы образа жизни.
Высокий процент проблем у мужчин, имеющих патологию органов репродуктивной системы в анамнезе, определяет необходимость изучения молекуляр-но-генетических факторов, влияющих на развитие как изолированных симптомов СТД, так и их сочетания. Изучение основ этого многофакторного заболевания и выявление новых генов-кандидатов СТД с помощью высокоинформативных геномных методов
позволят подробно охарактеризовать генетическую составляющую данной патологии и предложить систему маркеров для своевременной диагностики и медико-генетического консультирования пациентов.
Тестикулярный микролитиаз
Считается, что в основе ТМ лежат нарушения фагоцитарной активности клеток Сертоли, при которых клетки, слущенные в просвет семенных канальцев, не уничтожаются посредством фагоцитоза, а в дальнейшем подвергаются кальцификации, образуя мелкие кальцинаты. Существует гипотеза о том, что подобное свойство клеток связано с проявлением СТД [3].
Частота обнаружения ТМ характеризуется довольно широким диапазоном, что объясняется отсутствием до недавнего времени четкого определения ТМ, а также неоднородностью исследуемых групп населения. У взрослых мужчин с различными жалобами и симптомами со стороны органов мошонки средняя частота ТМ варьирует от 0,6 до 9,0 %, у лиц без каких-либо симптомов — от 2,4 до 5,6 % [4]. В педиатрической практике у пациентов без симптомов в возрасте до 19 лет частота возникновения классического ТМ составляет 2,4 %. С увеличением возраста пациентов частота ТМ возрастает [5]. В крупном исследовании сообщалось, что среди 1504 здоровых мужчин (средний возраст 22,4 года), не имеющих жалоб, частота ТМ составила 5,6 %, однако необходимо отметить, что в данном исследовании ТМ определяли при наличии 5 или более очагов в одном яичке в нескольких изображениях [6].
Более десятка патологических состояний имеют связь с ТМ. Кроме ассоциации с ГОЯ чаще всего сообщается о связи ТМ с бесплодием [7], атрофией яичек, крипторхизмом, гипогонадизмом, синдромом Клайнфельтера [8], синдромом Дауна, синдромом ломкой Х-хромосомы, перекрутом яичка или семенного канатика, мужским гермафродитизмом [9] и др.
Микролитиаз яичек наряду с недостаточностью репродуктивной функции, атрофией яичка и крип-торхизмом рассматривают в качестве фактора риска для возникновения ГОЯ, поэтому выявление ТМ может быть полезным для определения группы пациентов, имеющих высокий риск развития опухоли.
Существует гипотеза о том, что ТМ и ГОЯ, скорее всего, являются вторичными по отношению к общему дефекту, тубулярной дегенерации, что объясняет связь между ними [10]. ТМ — маркер тубулярной дегенерации, однако сам по себе не является фактором риска, предрасполагающим к развитию тестикулярного рака. Подавляющее число доказательств указывает на то, что ТМ может выступать в качестве маркера только у тех мужчин, которые имеют дополнительные факторы риска для ГОЯ (крипторхизм, бесплодие и др.) [11]. Следовательно, ТМ можно рассматривать как одно
ев
и
в* и
сч со
ев
u et
U
JN
со
из проявлений СТД в случаях, когда он сочетается с указанными патологическими состояниями.
T. Wang и соавт. проанализировали результаты 14 обсервационных исследований, которые указывают на взаимосвязь ТМ с ГОЯ. Для пациентов с ТМ суммарный риск развития ГОЯ составил 12,70 (95 % доверительный интервал 8,18—19,71) по сравнению с лицами без ТМ [12].
Несмотря на то, что сегодня нет неопровержимых доказательств зависимости СТД от ТМ, продемонстрирована косвенная связь с ТМ через клинические составляющие СТД, такие как ГОЯ, атрофия яичек и крипторхизм. Исследование генетических факторов и молекулярных механизмов развития ТМ и выявление общих генов, участвующих в патогенезе этих состояний, позволят дать более однозначный ответ.
Крипторхизм
Крипторхизм (неопустившееся яичко) — наиболее распространенный порок развития у новорожденных мальчиков. Его частота в среднем составляет 2—5 случаев на 100 новорожденных мальчиков [13]. Крипторхизм является клиническим фактором риска бесплодия, рака яичка и гипоспадии [14]. Несмотря на то, что ранняя орхипексия (хирургическое лечение) увеличивает шансы на сохранение фертильности у пациентов, она не снижает риск развития рака яичка [15].
Обычно яички опускаются к нижней части мошонки до рождения. Если в указанный период этого не происходит, такое состояние характеризуется как врожденный крипторхизм. После полного опущения яички позже могут подняться, подобное состояние называется приобретенным крипторхизмом, или восходящим яичком. Его частота варьирует, причем наибольшая зарегистрированная заболеваемость практически равна таковой врожденного крипторхиз-ма [16]. Результаты исследования, проведенного в Англии, показали увеличение частоты крипторхизма с 2,7 % в конце 1950-х годов [17] до 3,8 % в конце 1980-х годов и далее до 5,0 % в начале 2000-х годов у мальчиков с массой тела при рождении более 2500 г [16]. Данные исследования, проведенного в Дании, также подтвердили увеличение частоты крипторхизма с 1,8 % в 1959-1961 гг. до 8,5 % в 1997-2001 гг. [18].
Эпидемиологические исследования выявили факторы риска развития крипторхизма, основным из которых является задержка внутриутробного развития [19]. Крипторхизм среди недоношенных новорожденных с массой тела менее 2500 г встречается с частотой 20-25 % [13]. Поскольку яички опускаются в мошонку в течение последнего триместра беременности, существует высокая вероятность их спонтанного опущения у недоношенных мальчиков в течение первых недель жизни. Спонтанное опущение яичек происходит в 75 % всех случаев крипторхизма в течение
первых 3 мес жизни, когда активность гормонов репродукции особенно высока, поэтому истинную частоту крипторхизма обычно оценивают в популяции годовалых мальчиков, и она составляет 1—2 % [18]. Среди доношенных новорожденных его частота чуть меньше и составляет 0,8—1,0 % [20].
Существует мнение о том, что крипторхизм является составной частью СТД. Результаты ряда исследований показали, что неопущение яичек связано со сперматогенной дисфункцией в результате недоразвития семенных канальцев, выстланных клетками Сертоли [21]. В следствие этого мужчины, в анамнезе которых фигурирует крипторхизм, часто обращаются в клиники, специализирующиеся на проблемах репродукции. Сперматогенная функция нарушена у 48— 67 % мужчин с односторонним и у 78—80 % мужчин с двусторонним крипторхизмом в анамнезе [22]. В опубликованных отчетах многоцентрового проспективного исследования в 2007 г. низкая концентрация сперматозоидов выявлена у 47,5 % мужчин с односторонним и у 78,0 % мужчин с двусторонним крипторхизмом [23].
Неопущение яичек также может быть связано с ТМ и наличием кластеров недифференцированных канальцев [24]. Поскольку неопущение яичек обычно диагностируют сразу после рождения, это состояние по определению имеет фетальное происхождение, что свидетельствует о связи внутриутробной задержки развития с незрелостью семенников [25].
Генетические факторы, связанные с развитием крипторхизма
Крипторхизм встречается в ряду поколений отдельных семей, что предполагает влияние генетической составляющей в сочетании с факторами окружающей среды. Это было подтверждено в крупных эпидемиологических исследованиях, сравнивающих заболеваемость у родственников 1-й линии родства. Монозиготные и дизиготные братья-близнецы имеют сходную частоту крипторхизма, что предполагает значительную роль генетических факторов [26].
Механизмы развития крипторхизма остаются до конца неизученными, но отмечается ведущая роль губернакулума [27]. Развитие губернакулума эмбриона регулируется инсулиноподобным фактором 3 (INSL3) и тестостероном, которые секретируются в яичке клетками Лейдига [28]. Дифференцировку клеток Лейдига и гормональную секрецию стимулирует лютеинизи-рующий гормон гипофиза. При наличии дефектов в экспрессии этих гормонов или их рецепторов яички могут не опускаться [28]. За последние 30 лет было описано большое количество генетических дефектов синтеза гормонов и их рецепторов, которые часто ассоциируются с крипторхизмом в качестве одного из проявлений генетического синдрома, но они редко
встречаются у пациентов с изолированным крип-торхизмом при отсутствии других аномалий гениталий [29]. Примечательно, что крипторхизм может быть вызван мутациями генов, которые физически препятствуют опущению тестикул, такими как мутации гена AMH (anti-Mullerian hormone) или его рецептора AMHR2, которые описаны при синдроме персестиру-ющих мюллеровых протоков [30].
У детей с кариотипом 46, XY и нечувствительностью к андрогенам яички обычно расположены в брюшной или паховой области, причем фаза внутриутробного спуска яичек у них отсутствует [31]. У мышиных моделей с недостаточностью INSL3 или мутацией RXFP2/LGR8, который является рецептором для INSL3, яички располагаются высоко в брюшной полости. Это напрямую показывает, что раннее трансабдоминальное опущение связано с экспрессией данного гормона. Однако очевидно, что в едином процессе участвуют как INSL3, так и андрогены, которые действуют на губернакулум [32].
INSL3 в настоящее время считается основным гормоном, регулирующим I фазу спуска яичка, он продуцируется в нужное время и его рецепторы имеются на губернакулуме. Его рецептором является пептид релаксинового семейства рецепторов 2-го типа (RXFP2), также известный как GREAT или LGR8. Он действует через циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), активируя Wnt/p-катенин и BMP-сиг-нальный путь [33].
Мутации в INSL3 или RXFP2 были обнаружены лишь у небольшого числа пациентов с крипторхиз-мом - 1,8 % (30 из 1650 случаев) для INSL3 и 2,9 % (28 из 979 случаев) для LGR8, а некоторые полиморфные варианты в геторозиготном состоянии также были зарегистрированы и у здоровых лиц [34]. Выявлено несколько полиморфных вариантов гена, которые связаны с его повышенной чувствительностью к регуляции эстрогенами в развивающейся репродуктивной системе [2]. Однако полиморфные варианты в INSL3 и RXFP2 связаны только с 2-3 % случаев не-синдромального крипторхизма [35].
Еще одним фактором, играющим важную роль в развитии крипторхизма, является андрогеновый рецептор (AR), который необходим для развития как губернакулум, так и ткани яичек. Показано, что у мышей при инактивации андрогеновых рецепторов, расположенных на губернакулум, развивается крипторхизм, что связывают с нарушением локального сигналинга, вовлеченного в передачу гормональной стимуляции губернакулума во время опущения яичка [36].
В последние годы в исследовании GWAS (Genome Wide Association Study) начали выявлять гены, которые ассоциированы с репродуктивными проблемами, в том числе с изолированным несиндромальным крипторхизмом и СТД. Однако для крипторхизма
не получены существенные ассоциативные сигналы. Напротив, результаты отражают гетерогенную и полигенную предрасположенность к заболеванию, а также отмечают большое значение факторов окружающей среды и редких генетических вариантов для развития крипторхизма. Данные OMIM показывают, что крипторхизм — одно из проявлений для более 400 дискретных клинических синдромов. Некоторые гены, определяющие развитие этих синдромов, были представлены в качестве факторов, предрасполагающих к развитию крипторхизма, что способствует генетической гетерогенности несиндромального крипторхизма.
В исследовании GWAS не показано генов, имеющих строгие ассоциации с крипторхизмом, но выделено более 20 локусов и SNPs (Single Nucleotide Polymorphism), имеющих менее значимые ассоциации [37]. Среди них rs62 443 778, интронный SNP в гене фосфодиэстеразе 10А (PDE10A). Белок, кодируемый этим геном, принадлежит к семейству циклических нуклеотидных фосфодиэстераз. Он играет роль в сигнальной трансдукции, регулируя внутриклеточную концентрацию циклических нуклеотидов. Белок PDE10A гидролизует цАМФ и циклический гуанозин-монофосфат до 5'-монофосфата, но имеет более высокое сродство к цАМФ. Для этого гена были описаны альтернативно сплайсированные варианты транс-криптов, показано, что он экспрессируется в эмбриональном губернакулуме [38]. Два SNP rs56 329 627 и rs55 867 206 относятся к гену SH3PXD2B. Последний кодирует белок, который необходим для нормального эмбрионального развития, он регулирует образование обогащенных актином подосом, используемых для клеточной миграции, и участвует в деградации внеклеточного матрикса [39]. Кроме того, мутации гена SH3PXD2B вызывают синдром Франк-Тер-Хаара, клиническая картина которого может включать крипторхизм [40].
Еще один rs117 605 123 ассоциирован с геном ZFAT, расположенным на 8q24. Этот ген кодирует белок, имеющий домен цинкового пальца, который связывается с ДНК и действует как регулятор транскрипции для процессов апоптоза и выживания клеток. Существует предположение, что ZFAT — импринтирован-ный ген, имеет отцовскую экспрессию в плаценте и биаллельную экспрессию в других тканях [41]. Для него показан альтернативный сплайсинг с множественными вариантами транскриптов, кодирующий различные изоформы. Экспрессия гена показана в эн-дотелиальных клетках и синцитиотрофобласте, что предполагает участие белка в развитии сосудистых и капиллярных сетей [42].
Несмотря на то, что сегодня в исследовании GWAS не обнаружено существенных сигналов, ассоциированных с крипторхизмом, анализ сигнальных путей
ев
u et
U
JN СО
ев
и
в* и
сч со
указывает на потенциальную роль генов, участвующих в формировании цитоскелета, гипогонадизма, а также синдромальных форм заболевания [37].
Таким образом, крипторхизм сопровождает некоторые генетические синдромы, связанные с нарушением формирования пола и гормональными нарушениями, однако изолированный криптор-хизм — односторонний и двусторонний — часто встречается в сочетании с ТМ и проблемами сперматогенеза, что позволяет предположить связь этого состояния с СТД.
Герминогенные опухоли яичка
ГОЯ тесно связаны с нарушением развития мужского урогенитального тракта. К факторам риска, способствующим развитию ГОЯ, относят бесплодие и ги-поспадию и, особенно, крипторхизм, при котором риск развития опухоли повышается до 8 раз [43].
Герминогенные опухоли редко регистрируются у детей в возрасте до 14 лет, но составляют около 15 % случаев злокачественных новообразований у подростков и молодых людей в возрасте 15—19 лет [44]. Большинство герминогенных опухолей встречаются в яичках и возникают из эпителия яичка (семинома, эмбриональный рак, хорионэпителиома, тератобла-стома и др.), в отличие от негерминогенных опухолей, которые берут начало из стромальной ткани яичка (лейдигома, сертолиома). Большинство случаев ГОЯ (95 %) происходят из недифференцированных эмбриональных клеток, из которых впоследствии формируются клетки, участвующие в сперматогенезе. Этот вид опухолей является наиболее частым у мужчин в возрасте 20—40 лет. Успешному лечению подвергается более 95 % случаев вследствие высокой чувствительности опухолей к лечению препаратами платины, лишь 5 % опухолей имеют резистентность к этим препаратам [45].
ГОЯ обычно возникают в результате аномальной миграции зародышевых клеток во время эмбрионального развития плода и напрямую связаны со сперматогенезом [46].
При нормальном эмбриональном развитии первичные половые клетки (ППК) появляются на ранних стадиях эмбриогенеза (у людей на 5-6-й неделе) из эпибласта (наружный слой эмбрионального диска в бластуле) и под влиянием сигналинга KIT-KITLG и CXCL12-CXCR4 мигрируют к генитальным гребням, которые у самцов позже развиваются в семенники. Как только клетки достигают генитальных гребней, они становятся гоноцитами. В мужской гонаде с клетками Сертоли, формирование которых инициировано экспрессией SRY и SOX9, вследствие хромосомного набора XY гоноциты дифференцируются в предспер-магонию, переходят к митотической задержке и теряют экспрессию эмбриональных антигенов.
Постнатально пресперматогония переходит в сперма-тогонию типа А. В начале полового созревания, когда начинается регулярный процесс сперматогенеза, клетки претерпевают дальнейшие превращения и в результате мейоза появляются сперматозоиды. Клетки с нарушенной миграцией подвергаются апоптозу, но при нарушении процессов миграции и апоптоза они остаются в состоянии плюрипотентности и могут дать начало опухолевому клону.
Инициация опухоли начинается при внутриутробном развитии и заканчивается преинвазивной стадией, которую называют внутриканальцевой гермино-генно-клеточной неоплазией (ВГКН). Большинство клинических случаев ГОЯ (90 %) содержат элементы ВГКН. Мужчины, у которых по данным биопсии яичка выявлены очаги ВГКН, имеют 50 % вероятность развития опухоли в течение следующих 5 лет [47]. Экстрагонадные опухоли из зародышевых клеток возникают в районах миграционного пути ППК вдоль средней линии организма. ГОЯ включают тератомы и опухоли желточного мешка, которые развиваются у новорожденных и детей младшего возраста (опухоли типа I), а также семиномы и несеминомы подростков и молодых людей (опухоли типа II), часто встречаются опухоли смешанной морфологии [47]. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что ГОЯ, в том числе у взрослых, инициируются внутриутробно и связаны с нарушением эмбрионального развития тестикул, что позволяет отнести ГОЯ к одному из проявлений СТД [48].
Эпидемиология герминогенных опухолей яичка
Распространенность тестикулярного рака значительно варьирует в зависимости от географии и этнической принадлежности. Рост заболеваемости данной патологией впервые был отмечен в Дании, Норвегии и Новой Зеландии, где показатели заболеваемости были самыми высокими (6,7—9,6 случаев на 100 тыс. мужчин) [49]. Самые низкие показатели определены в африканских и азиатских странах и составляют менее 1 случая на 100 тыс. мужчин [50]. Показано, что заболеваемость ГОЯ у европеоидов намного выше, чем среди афроамериканцев, проживающих в том же районе, что напрямую указывает на роль генетических предикторов в этиологии данной патологии [51].
В России, по данным официальной статистики, стандартизированные показатели заболеваемости раком яичка ниже, чем в развитых странах Европы, Северной Америки, и составили 1,8 случая на 100 тыс. мужчин в 2014 г. Самый высокий показатель заболеваемости выявлен в Крымском федеральном округе — 2,88 случая на 100 тыс. мужчин, самый низкий — в Северо-Кавказском и Южном федеральных округах — 1,30 и 1,62 случая на 100 тыс. мужчин соответственно [52].
В течение последних 4 десятилетий в мире показан рост заболеваемости этими типами рака. К клиническим факторам, предрасполагающим к развитию гер-миногенных опухолей, относят крипторхизм, микро-литиаз яичек, а также бесплодие, связанное с наличием gr/gr-делеции, которая раположена на Y-хромосоме в локусе AZF-с [53].
Генетические факторы риска развития герминогенных опухолей яичка
Результаты исследований герминогенных опухолей у взрослых мужчин продемонстрировали строгую ассоциацию их развития с наследственными факторами [54]. Среди братьев и сыновей пациентов с ГОЯ их распространенность оказалась значительно выше [55].
Роль генетических факторов в развитии ГОЯ подтверждается существованием семейного накопления и наследственных форм ГОЯ. Примерно 1,4 % всех ГОЯ имеют семейный анамнез, у сыновей и братьев больных риск развития опухолей повышается более чем в 10 раз [56]. При использовании анализа сцепления у пациентов с семейным накоплением выявлены хромосомные локусы и гены, связанные с развитием опухолей.
Ген PDE11A расположен в ассоциированном локусе 2q31.2 и кодирует белок, который является одним из регуляторов цАМФ сигналинга в надпочечниках и других тканях, продуцирующих стероидные гормоны, и имеет высокую экспрессию в тканях яичек. Мышиные модели с отсутствием этого гена бесплодны, а полиморфные варианты этого гена определены у больных неоплазией надпочечников. При исследовании семей с наследственными формами ГОЯ были выявлены полиморфизмы в гене PDE11A, наличие которых приводит к снижению или отсутствию экспрессии данного белка в ткани яичек у носителей этих вариантов [56].
При исследовании спорадических ГОЯ в опухолевом геноме выявили дополнительный материал короткого плеча хромосомы 12 (12p), что характерно как для семиномы, так и несеминомы. В 80 % случаев это происходит в результате образования изохромосо-мы 12, а в 20 % случаев дополнительный материал 12р появляется в результате хромосомной перестройки или амплификации небольшого района короткого плеча хромосомы 12 [57]. В этом районе расположены гены-кандидаты, участвующие в патогенезе ГОЯ, при появлении дополнительного хромосомного материала их экспрессия возрастает. Это гены KRAS и ци-клин D2 (CCND2), которые связаны со злокачественной трансформацией и пролиферацией клеток. Также в этом районе локализован кластер генов, связанных с поддержанием стволового потенциала и плюрипо-тентных свойств клеток, который включает гены STELLA, NANOG, EDR1, GDF3. Гиперэкспрессия этих
генов может привести к перепрограммированию соматических клеток и появлению у них плюрипотент-ных свойств [58].
Результаты проведенных исследований ассоциации генома (GWAS) позволили установить локусы и гены, определяющие предрасположенность к развитию ГОЯ. В таблице представлены гены и SNP, ассоциированные с ГОЯ по результатам исследования GWAS.
Сегодня известны более 25 локусов и генов, связанных с повышением риска развития герминогенных опухолей [59]. Как видно из таблицы, эти гены функционально связаны с развитием гонад, дифференци-ровкой эмбриональных клеток, канцерогенезом и осуществлением клеточного деления.
Наиболее значимая ассоциация была выявлена с геном KITLG, расположенным в локусе 12q22 [60], который кодирует лиганд к рецептору KIT. Сигнальный путь KIT-KITLG необходим для миграции зародышевых клеток и их выживания, а экспрессия его генов наиболее выражена при ВГКН и в злокачественных ГОЯ [61]. Значимость сигнального пути KIT-KITLG для развития как семейных, так и спорадических случаев ГОЯ, в последствии подтверждена результатами исследований в различных популяциях, а также выявленными ассоциациями в генах, функционально связанных с этим сигналингом, таких как SPRY4, BAK1 или PDE11A [62].
Для носителей определенных аллельных вариантов гена SPRY4 (5q31.3) отмечено повышение риска развития ГОЯ по сравнению со средним в популяции [63]. Сигнальный путь KITLG-KIT индуцирует экспрессию SPRY4, который выступает в качестве ингибитора MAPK-регуляторного пути и самого сигнального пути KIT-KITLG. Результаты исследований показали значительное снижение экспрессии SPRY4 при подавлении KIT-сигналинга иматинибом [64]. В модельных экспериментах белок SPRY4 также ин-гибирует активность серин-треониновой протеинки-назы яичек 1 (TESK1), которая стимулирует переход клеток в сперматоциты и сперматиды в тестикулах взрослых грызунов [65].
Продукт гена BAK1 (6p21.31) принадлежит к семейству белков BCL2, которые действуют как анти-или проапоптотические регуляторы, участвующие в самых разнообразных клеточных действиях. Этот белок локализуется в митохондриях и индуцирует апоптоз. Экспрессия BAK1 в линии тестикулярных клеток подавляется вследствие действия сигнального пути KIT-KITLG, а взаимодействие BAK1 с антиапоп-тотическими белками индуцирует процесс апоптоза зародышевых клеток, что подтверждает значение BAK1 в канцерогенезе ГОЯ.
Среди других генов, связанных с повышенным риском развития ГОЯ, можно выделить DMRT1,
CS
U
е*
U
JN СО
Локусы и гены, определяющие предрасположенность к развитию ГОЯ Loci and genes predisposing to TGCT
Локус Loci Ген Функция белка Полиморфные варианты (SNP)
Гены, связанные с дифференцировкой ППК и формированием тестикул Genes associated with PGC differentiation and testicle formation
12q22 KITLG Ростовой фактор, регулирует формирование, миграцию и выживание ППК, осуществляет передачу сигнала через каскады KIT, KRAS, MAPK Growth factor regulates the formation, migration, and survival of PGC, transmits the signal through the KIT, KRAS, and MAPK cascades rs995030 rs1508595 rs3782179 rs4474514
5q31.3 SPRY4 Ингибитор KIT-регулируемого сигналинга. Мутации или повреждения приводят к активации KIT-регулируемого сигналинга в ГОЯ Inhibitor of KIT-regulated signaling. Mutations or damage activate KIT-regulated signaling in TGCT rs4624820 rs4324715 rs6897876
6p21.31 BAK1 Супрессор KIT-регулируемого сигналинга, индуцирует апоптоз неправильно мигрировавших ППК Suppressor of KIT-regulated signaling induces apoptosis of mis-migrated PGC rs210138
9p24 DMRT1 Транскрипционный фактор, играет ключевую роль в детерминации пола у мужчин, контролирует тестикулярное развитие и дифференцировку мужских половых клеток Transcription factor plays a key role in sex determination in males, controls testicular development and differentiation of male germ cells rs755383 rs7040024
1q24.1 UCK2 Тестикулярный специфический ген TSA903, катализирует фосфорилирование уридина и цитидина с образованием уридинмонофосфата и цитидинмонофосфата Testis-specific gene TSA903 encodes the protein that catalyzes the phosphorylation of uridine and cytidine to uridine monophosphate and cytidine monophosphate rs4657482
11q14.1 GAB2 Член семейства генов, связанных с СЛ8.2-связывающим белком (GAB), который взаимодействует с KIT, образуя критическую часть сигнального каскада KIT-KITLG It is a member of the GRB2-associated binding protein (GAB) gene family, which associates with KIT forming a critical part of the KIT-KITLG signalling cascade rs7107174
8q13.3 PRDM14 Регулятор транскрипции, который контролирует экспрессию ключевых плюрипотент-ных генов, таких как POU5F1 (OCT4), NANOG и SOX2, гиперэкспрессируется при внутриканальцевой неоплазии зародышевых клеток и ГОЯ Transcription regulator that controls the expression of key pluripotent genes, such as POU5F1 (OCT4), NANOG, and SOX2. Its overexpression is detected in intratubular germ cell neoplasia and TGCT rs7010162
17q12 HNF1B Кодирует POU гомеодоменсодержащий транскрипционный фактор, регулирует развитие нейроэндокринных органов. Играет роль в модуляции связи на уровне андрогеновых рецепторов The gene encodes a homeodomain-containing transcription factor that regulates the development of neuroendocrine organs. It plays a role in modulating the signals at the level of androgen receptors rs7501939
3p24.3 DAZL РНК-связывающий белок первичных зародышевых клеток, играет важную роль в ранней дифференцировке первичных зародышевых клеток The protein is a germ cell-specific RNA-binding protein essential for early differentiation of germ cells rs10510452
16q24.2 ZFPM1 Принимает участие в формировании пола, дифференцировке зародышевых клеток. Регулирует активность семейства транскрипционных факторов GATA, которые активно экспрессируются в начальный период развития гонад человека и обнаруживаются в нескольких клеточных линиях зародышевого яичка The protein is involved in sex formation and germ cell differentiation. It regulates the activity of GATA transcription factors that are actively expressed during early gonad development and can be detected in several cell lines of the embryonic testicle rs55637647
Гены, связанные с канцерогенезом Genes associated with carcinogenesis
Регулирует длину теломеры, гиперэкспрессируется в опухолях. Увеличение теломеры 5p15 связано с увеличением времени жизни клеток и геномной нестабильностью в ГОЯ rs2736100 TERT TERT regulates telomere length and is overexpressed in tumors. Telomere lengthening results in a prolonged cell lifetime and genomic instability in TGCT
GS
U
ex и
<N СО
Продолжение таблицы Continuation of table
Локус Loci Функция белка Полиморфные варианты (SNP) Siiigk mcfcottte
Ген
Gene polymorphism (SNP)
12p13 ATF7IP Транскрипционный фактор, регулирующий экспрессию TERT Transcription factor regulating TERT transcription rs2900333
5p15.33 CLPTM1L Мембранный белок, избыточная экспрессия которого в цисплатин-чувствительных клетках вызывает апоптоз. Полиморфизм в этом гене повышает предрасположенность к некоторым видам рака (рака легких, поджелудочной и молочной желез) CLPTM1L is a membrane protein, which overexpression in cisplatin-sensitive cells leads to apoptosis. CLPTM1L polymorphisms are associated with increased risk of some cancers, including lung, pancreatic, and breast cancer rs4635969
7p22.3 MAD1L1 Компонент чекпоинта в анафазе митоза, участвует в задержке фазы, пока все хромосомы не выстраиваются должным образом на метафазной пластине. Играет определенную роль в контроле клеточного цикла и опухолевой супрессии MAD1L1 is a component of the mitotic spindle-assembly checkpoint that prevents the onset of anaphase until all chromosome are properly aligned at the metaphase plate. It plays a role in cell cycle control and tumor suppression rs12699477
16q23 RFWD3 Белок участвует в убиквитин-опосредованной деградации TP53 в ответ на повреждение ДНК, выступает в качестве положительного регулятора стабильности TP53 при прохождении G1/S-чекпоинта. Играет определенную роль в передаче сигналов и репарации повреждений ДНК RFWD3 is involved in ubiquitin-mediated degradation of TP53 in response to DNA damage. It acts as a positive regulator of TP53 stability, thereby regulating the G1/S DNA damage checkpoint. RFWD3 plays a key role in DNA damage signaling and repair rs4888262
5q31.1 PITX1 Связывается с конкретными сайтами для PITXl-связывания в промоторной области TERT, который регулирует экспрессию теломеразы, имеющей решающее значение для клеточной иммортализации и прогрессирования рака PITX1 binds to specific PITXl-binding sites in the promoter region of TERT, thus regulating expression of telomerase, which has a crucial role in cell immortalization and cancer progression rs3805663
17q22 RAD51C Участвует в процессе гомологичной рекомбинации и восстановлении двуцепочечных разрывов ДНК, возникающих при репликации ДНК. Облегчает фосфорилирование CHEK2 и, следовательно, трансдукцию сигнала повреждения, что приводит к остановке клеточного цикла и активации репарации The protein is involved in the homologous recombination repair pathway of double-stranded DNA breaks arising during DNA replication. It facilitates CHEK2 phosphorylation and thereby transduction of the damage signal, leading to cell cycle arrest and activation of repair rs9905704
16p13.13 GSPT1 Участвует в осуществлении трансляционного контроля, является одним из белков, узнающих кодоны УАА, УАГ и УГА, способствуя терминации трансляции. Участвует в регуляции клеточного роста у млекопитающих The protein is involved in translational control. It is one of the proteins that recognize the termination codons UAA, UAG, and UGA, thus facilitating the termination of translation. It is also involved in regulation of cell growth in mammals rs4561483
Гены, связанные с клеточным делением Genes associated with cell proliferаtion
17q22 TEX14 Белок, необходим для формирования межклеточных мостиков в мейозе и митозе, для крепления микротрубочек к кинетохору. Межклеточные мосты соединяют дифференцирующие зародышевые клетки и необходимы для сперматогенеза и мужской фертильности The protein is essential both for the formation of intercellular bridges during meiosis and for kinetochore-microtubule attachment during mitosis. Intercellular bridges connect differentiating germ cells and are required for spermatogenesis and male fertility rs9905704
4q24 CENPE Центросома-ассоциированный белок Е, который накапливается в фазе G2 клеточного цикла. Необходим для поддержания хромосомной стабильности путем эффективной стабилизации микротрубочек на кинетохоре. Играет ключевую роль в движении хромосом в метафазной пластине во время митоза Centrosome-associated protein E (CENPE) is accumulated in the G2 phase of the cell cycle. It is essential for the maintenance of chromosomal stability through efficient stabilization of microtubule capture at kinetochores. The protein plays a key role in the movement of chromosomes toward the metaphase plate during mitosis rs4699052
GS
U
ex и
<N СО
Окончание таблицы End of table
GS
U
ex и
<N СО
Локус Loci Ген Gene Функция белка Полиморфные варианты (SNP)
21q22.3 Является одним из MCM-белков, необходимых для инициирования репликации ДНК rs2839186 MCM3AP The protein is one of the MCM proteins essential for the initiation of DNA replication
Гены, связанные с детоксикацией ксенобиотиков Genes associated with xenobiotic detoxification
4q22.3 HPGDS Простагландин^-синтаза является членом семейства глутатион^-трансфераз класса сигма. Катализирует превращение PGH2 в PGD2 и играет важную роль в производстве простаноидов в иммунной системе и тучных клетках Prostaglandin-D synthase is a sigma class glutathione-S-transferase family member. The enzyme catalyzes the conversion of PGH2 to PGD2 and plays a role in the production of prostanoids in the immune system and mast cells rs17021463
17q22 PPM1E Белок семейства PPM серин/треониновых протеинфосфатаз, дефосфорилирует и инактивирует множество субстратов, включая серин/треонинпротеинкиназу PAK1, 5-АМФ-активированную протеинкиназу (AMPK) The protein is a member of the PPM family of serine/threonine-protein phosphatases that dephosphorylates and inactivates multiple substrates including serine/threonine-protein kinase PAK 1 and 5'-AMP-activated protein kinase (AMPK) rs7221274
Примечание. ГОЯ — герминогенные опухоли яичка; ППК — первичные половые клетки; rs — обозначение SNP в базе данных UCSC Genome Browser (https://genome.ucsc.edu).
Note. TGCT — testicular germ cell tumors; PGC — primary germ cells; rs — SNP designation in the UCSC Genome Browser database (https://genome. ucsc.edu).
PRDM14и DAZL, которые кодируют белки, участвующие в развитии половых клеток [66]. DMRT1 является фактором транскрипции и необходим для половой дифференцировки, а также регулирования начала специфического мейоза зародышевых клеток как у мужчин, так и у женщин [67]. Делеции локуса DMRT1 и DMRT2 на хромосоме 9p24.3 были обнаружены у лиц с гонадобластомой, злокачественными новообразованиями зародышевых клеток, связанными с нарушениями полового развития и дисгенезией гонад [68]. С другой стороны, амплификация локуса, в котором расположен DMRT1, показана при опухолях сперматоцитов и опухолях зародышевых клеток у пожилых лиц, не связанных с ВГКН in situ [69]. PRDM14 участвует в дифференцировке зародышевых клеток и эпигенетическом репрограммировании [70], а также контролирует экспрессию плюрипотентности генов POU5F1 (OCT4) и NANOG, которые экспресси-руются при ВКГКН и ГОЯ [71]. Участие в дифферен-цировке зародышевых клеток, а также в регуляции мейоза показано для гена DAZL [72]. Ген кодирует РНК-связывающий белок, который участвует в гаме-тогенезе мужчин и женщин. DAZL играет центральную роль в большой интерактивной сети, которая блокирует трансляцию основных факторов плюрипотентности, включая Sox2 и Sall4, а также Suz12, члена семейства polycomb, необходимого для дифференци-
ровки плюрипотентных клеток. Таким образом, DAZL ограничивает плюрипотентность и соматическую дифференцировку в ППК. Кроме того, показано, что DAZL связывается с матричной РНК ключевых каспаз и ингибирует их, блокируя апоптоз плюрипотентных клеток. Делеция DAZL приводит к длительной экспрессии плюрипотентных факторов, однако повышения частоты ГОЯ в мышиных моделях не наблюдается из-за сопутствующей активации апоптоти-ческого каскада [73].
В рамках гипотезы, связывающей ГОЯ с мужским бесплодием, следует отметить, что некоторые варианты DAZL и эпигенетические изменения его промотора ассоциированы с нарушениями сперматогенеза [74].
Ген DAZL, расположенный на 3р24, является одним из составляющих семейства генов, делетируемых при азооспермии (DAZ), в которое также входят гены DAZ, расположенные на Y-хромосоме. Сходство между генами DAZL и DAZ на Y-хромосоме в кодирующей области достигает 83 % [75].
Снижение числа копий гена DAZ в рамках неполных делеций AZF (например, gr/gr или Ь2/Ь3) широко распространено в некоторых популяциях, а gr/gr-делеции ассоциированы с нарушением сперматогенеза и ГОЯ [76].
Gr/gr-делеция локуса AZFc, расположенного на Y-хромосоме, считается фактором риска развития
ГОЯ. Практически во всех случаях полные делеции локусов AZFabc являются мутациями de novo и приводят к азооспермии или олигозооспермии тяжелой степени. В отличие от полных, частичные делеции AZFс характеризуются различной степенью влияния на сперматогенез и фертильность, от азооспермии до нормозооспермии. Патогенетическая и клиническая значимость влияния делеций AZFc на репродуктивную функцию мужчин активно исследуется в молекулярной андрологии. К настоящему времени описано довольно большое число различных типов частичных делеций AZFc (gr/gr, b1/b3, b2/b3, b3/b4 и др.), а также их подтипов [77]. Делеция gr/gr имеет размер 1,6 млн пар нуклеотидов, идентифицированы 3 основных ее типа (g1/g2, r1/r3 и r2/r4). В районе gr/gr-делеции на Y-хромосоме расположены гены DAZ, CDY1 и BPY2, которые влияют на дифференци-ровку половых клеток, недостаточность функции этих генов приводит к нарушению сперматогенеза. Наличие делеции повышает риск развития ГОЯ более чем в 3 раза [78].
Кроме перечисленных выше генов, существуют и другие, которые участвуют в развитии ГОЯ. Ампли-фицикация и перестройки протоонкогена KRAS, который расположен в районе 12p и активируется вследствие точковых мутаций в различных типах опухолей, характерны для ГОЯ. Действие гена KRAS осуществляется ниже по цепи сигнального пути KIT-KITLG, поэтому его активация независимо от активации KIT приводит к повышению выживаемости клеток семиномы in vitro. Кроме того, KRAS может быть активирован сигналами с других рецепторов, играющих роль в развитии ГОЯ, в том числе CXCR4, рецептором тромбо-цитарного фактора роста (PDGFR) и одним из членов семейства рецепторов эпидермального фактора роста EGFR/ErbB, кодируемый у человека геном ERBB2. Активированный KRAS связывается и активирует каталитическую субъединицу фосфоинозитол-3-киназы (PI3K), которая, в свою очередь, передает сигнал на AKT. В результате активированный AKT приводит к росту и пролиферации ППК, и его повышенная экспрессия определяется в большинстве ГОЯ. Белок KRAS может также передавать сигналы через МАРК-каскад и активировать RAF, активирующие мутации в гене BRAF были выявлены в 9 % несемином [53].
Таким образом, сегодня можно определить генные сети, приводящие к развитию ГОЯ. Происхождение опухолей из ППК в результате нарушения их правильной миграции в процессе эмбрионального развития также подтверждает связь герминогенных опухолей с СТД. Определение общих генетических факторов и механизмов позволит заподозрить и предсказать возможное развитие опухолей задолго до их появления, принимая во внимание симптомы СТД в раннем детском возрасте.
Синдром тестикулярной дисгенезии
Клинические наблюдения за отдельными пациентами, а также результаты крупных эпидемиологических исследований демонстрируют увеличение частоты мужских репродуктивных проблем, таких как рак яичек, аномалии половых органов и снижение качества спермы. Временные и географические ассоциации, а также распространенные комбинации нескольких симптомов у одного человека настоятельно указывают на существование патогенетической связи. Вероятно, сочетание мужских репродуктивных проблем не случайно и отражает существование общей причины. Данный фенотип получил название СТД. Экспериментальные биологические и эпидемиологические исследования не оставляют сомнений в том, что СТД может быть результатом нарушения эмбрионального программирования и развития гонад в течение фетального периода [26].
Гипотеза СТД о том, что репродуктивные расстройства у новорожденных и взрослых мужчин могут иметь общее фетальное происхождение, была впервые предложена и охарактеризована ^Е. Skakkebaek и со-авт. в 2001 г. [3].
Семенники взрослых мужчин с нарушениями, характерными для СТД, часто демонстрируют фокальную морфологическую перестройку ткани яичка, к которой можно отнести изменение формы семенных канальцев, узловые клетки Лейдига или снижение функции и дифференцировки клеток Сертоли [48]. Возможное объяснение связано с проявлением аномалий развития яичка внутриутробно, что впоследствии приводит к нарушению функций соматических и/ или зародышевых клеток плода и, как следствие, к СТД. Однако сложно доказать связь фокального дис-генеза в яичках взрослых мужчин с нарушениями их эмбрионального развития.
СТД характеризуется вариабельностью клинических проявлений, наличие симптомов может меняться в зависимости от тяжести синдрома. Наиболее тяжелые формы определены у лиц с кариотипом 45, Х0 / 46, XY и высокой долей анеуплоидных клеток. Клинически у таких пациентов встречаются 3 или 4 симптома: неопущение яичка, нарушение сперматогенеза, гипоспадии и/или рак яичка. С другой стороны, лица с менее выраженной формой могут иметь только 1 или 2 симптома, возможно поэтому неопла-зия яичек ранее не рассматривалась как часть СТД. Тем не менее на сегодняшний день нет никаких сомнений, что существует связь рака яичек с крипторхиз-мом, а также неопущения одного яичка со снижением сперматогенеза (см. рисунок) [2].
В основе СТД лежит взаимодействие генетических и средовых факторов. При этом чем значительнее генетические изменения от SNPs, которые определяют аллельные состояния некоторых генов, до хромосом-
CS
U
е*
U
JN СО
СТД/Г05
CS
U
et
U
JN СО
Схема взаимоотношений генетических и средовых факторов в клиническом проявлении СТД. СТД — синдром тестикулярной дисгенезии; SNPs — полиморфные варианты в ДНК генов; НПР — нарушение полового развития; ГОЯ — герминогенные опухоли яичка; ГКН — герминогенно-клеточная неоплазия
Interaction between genetic and environmental factors in clinical manifestations of TDS. TDS — testicular dysgenesis syndrome; SNPs — single nucleotides polymorphism; DSD — disorders of sex development; TGCT — testicular germ cell tumors; GCN — germ cell neoplasia
ных аномалий, тем более выражены клинические проявления от незначительных проблем сперматогенеза до нарушения полового развития. Риск образования опухолей также связан с тяжестью генетических изменений от герминогенно-клеточной неоплазии до гер-миногенно-клеточных опухолей (ГОЯ) и гонадобла-стомы.
Генетические факторы, ассоциированные с развитием синдрома тестикулярной дисгенезии
В настоящее время результаты некоторых исследований показывают, что общий генетический фон для СТД является сомнительным [14]. Другие считают, что СТД — реальный синдром с патогенезом, преимущественно зависящим от влияния факторов окружающей среды, и с относительно слабым компонентом генетической предрасположенности [79].
В исследовании GWAS у пациентов с определенными симптомами, характерными для СТД, мужчин с ГОЯ, крипторхизмом, гипоспадией и неизвестными причинами идиопатического бесплодия, но с исключенной делецией AZF были выявлены гены и локусы BMP7, TGFBR3, KITLG и HOXD, имеющие положительные ассоциации практически со всеми 4 фенотипами.
BMP7 кодирует фактор роста, входящий в группу костных морфогенных белков (BMP), участвующих в формировании тканевой архитектуры в процессе
эмбрионального развития, и является одним из составляющих TGFß-сигнального пути. Лиганды семейства BMP связывают рецепторы TGFß, приводят к активации факторов транскрипции семейства SMAD, которые регулируют экспрессию ряда генов. К репродуктивным функциям BMP относят модуляцию синтеза тестостерона, участие в процессе дифференци-ровки зародышевых клеток, а также влияние на качество спермы и целостность репродуктивных тканей [80].
Ген TGFBR3 кодирует рецептор TGFß типа III, корецептор для TGFß1-3, BMP2, BMP4 и BMP7. TGFBR3 и его корецепторы и лиганды экспрессиру-ются в большинстве эндокринных тканей, включая тестикулы. Экспрессия TGFBR3 определена в клетках Сертоли и клетках Лейдига как в нормальном семеннике, так и в канальцах с ВГКН [81]. На модельных животных подтверждено значение TGFBR3 для эмбрионального развития репродуктивной системы. Нокаут гена TGFBR3 мыши приводит к нарушению функции клеток Лейдига у плода и дисгене-зии яичка [82].
Сигнальный путь BMP/TGFß отвечает за поддержание плюрипотентности и самообновления эмбриональных стволовых клеток, участвует в развитии ППК, предшественников просперматогоний на этапе эмбрионального развития, а кроме того может
способствовать канцерогенезу во взрослом состоянии, поддерживая пролиферацию клеток в качестве ростового фактора [83].
Лиганды KITLG и ВМР7 играют важную роль в развитии и дифференцировке ППК в процессе эмбрионального развития, а их нарушения также могут привести к активации клеточной пролиферации во взрослом состоянии и впоследствии к ГОЯ [84].
Интересно, что HOXD_rs17 198 432 подтвердил достоверную ассоциацию с СТД, хотя расположен на 2q31.1 между генами ATP5G3 и К1АА1715 (www.genecards.org, https://genome.ucsc.edu). Ген ATP5G3 кодирует субъединицу митохондриальной АТФ-синтазы, катализирует синтез АТФ, используя электрохимический градиент протонов через внутреннюю мембрану во время окислительного фосфо-рилирования. Ген К1АА1715 играет роль в формировании и взаимодействии эндоплазматических ретикулумов, может участвовать в развитии конечностей и центральной нервной системы у млекопитающих (www.genecards.org). Связь этих генов с развитием ГОЯ или СТД не очевидна, но далее, по направлению к теломере расположен кластер го-меобоксных генов HOXD. Этот кластер наряду с другими подобными кластерами НОХА (7р14), НОХВ (17q21), НОХС (12q13) кодирует высококонсервативное семейство транскрипционных факторов, играющее важную роль в морфогенезе многоклеточных организмов. Делеции кластера генов HOXD или его 5'-района связаны с развитием тяжелых аномалий конечностей и половых органов, точковые мутации в гене HOXD13 вызывают синполидактилию и брахи-дактилию [85]. Кластер гомеобоксных генов HOXD может быть связан с развитием репродуктивных про-
блем и герминогенных опухолей, но каким образом, остается неизвестным.
Заключение
Определение ассоциации в генах, связанных с СТД, в группах пациентов с ТМ, крипторхизмом, ГОЯ и идиопатическим бесплодием подтверждает, что в основе этих состояний лежит общий генетический фон. Общие генетические и клинические аспекты позволяют признать существование этого синдрома, а также важную роль, которую он играет в развитии репродуктивных проблем у мужчин. Сегодня для некоторых его проявлений существуют надежные хирургические методы лечения как в случае тестикулярных опухолей, так и для крипторхизма. Однако увеличение за последнее десятилетие частоты нарушения репродукции у мужчин, повышение частоты идиопатиче-ского бесплодия и ГОЯ заставляют генетиков и анд-рологов более внимательно относиться к проявлению симптомов СТД в семьях, а также к формированию групп риска среди пациентов. Оценка генетических факторов риска развития тестикулярных опухолей и репродуктивных нарушений может помочь при консультировании семей или пациентов из группы риска. В последнее время прогресс в развитии методологии изучения генома позволил комплексно взглянуть на многие заболевания человека и сделать шаг к профилактической, предиктивной и персонифицированной медицине. В настоящее время происходит активное накопление информации о причинах многих заболеваний человека с учетом генетических факторов их развития, а также использование этой информации для разработки новых маркеров диагностики и прогноза, а также средств для лечения пациентов, в том числе при нарушении репродукции.
CS
U
et u
JN CO
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Grasso C., Zugna D., Fiano V. et al. Sub-fertility and risk of testicular cancer
in the EPSAM case-control study. PLoS One 2016;11(12):e0169174. DOI: 10.1371/journal.pone.0169174. PMID: 28036409.
2. Skakkebaek N.E., Rajpert-De Meyts E., Buck Louis G.M. et al. Male reproductive disorders and fertility trends: influences of environment and genetic susceptibility. Physiol Rev 2016;96(1):55-97.
DOI: 10.1152/physrev.00017.2015. PMID: 26582516.
3. Skakkebaek N.E., Rajpert-De Meyts E., Buck Louis G.M. et al. Testicular dysgen-esis syndrome: an increasingly common developmental disorder with environmental aspects. Hum Reprod 2001;16(5):972-978. PMID: 11331648.
4. van Casteren N.J., Looijenga L.H.J., Dohle G.R. Testicular microlithiasis and carcinoma in situ overview and proposed clinical guideline. Int J Androl 2009;32(4):279-87.
DOI: 10.1111/j.1365-2605.2008.00937.x. PMID: 19207616.
5. Goede J., Hack W.W. Clinical aspects of testicular microlithiasis in boys: a review. J Pediatr Urol 2012;8(5):459-69. DOI: 10.1016/jjpurol.2011.07.003. PMID: 21856234.
6. Peterson A.C., Bauman J.M., Light D.E. et al. The prevalence of testicular microlithiasis in an asymptomatic population of men 18 to 35 years old. J Urol 2001;166(6):2061—4. PMID: 11696707.
7. Fedder J. Prevalence of small testicular hy-perechogenic foci in subgroups of 382
non-vasectomized, azoospermic men: a retrospective cohort study. Andrology 2017;5(2):248-55. DOI: 10.1111/ andr.12291. PMID: 28061524.
8. Miller F.N., Sidhu P.S. Does testicular microlithiasis matter? A review. Clin Radiol 2002;57(10):883-90. PMID: 12413911.
9. Cebeci A.N., Aslanger A., Ozdemir M. Should patients with down syndrome be screened for testicular microlithiasis? Eur J Pediatr Surg 2015;25(2):177-80. DOI: 10.1055/s-0034-1370779. PMID: 24705995.
10. Richenberg J., Belfield J., Ramchandani P. et al. Testicular microlithiasis imaging and follow-up: guidelines of the ESUR scrotal imaging subcommittee. Eur Radiol 2015;25(2):323-30. DOI: 10.1007/ s00330-014-3437-x. PMID: 25316054.
CS
U
et u
JN CO
11. Winter T.C., Kim B., Lowrance W.T., Middleton W.D. Testicular microlithiasis: what should you recommend? AJR Am J Roentgenol 2016;206(6):1164-9.
DOI: 10.2214/AJR.15.15226. PMID: 27058778.
12. Wang T., Liu L., Luo J. et al. Meta-analysis of the relationship between testicular microlithiasis and incidence of testicular cancer. Urol J 2015;12(2):2057-64.
PMID: 25923148
13. Cortes D., Kjellberg E.M., Breddam M., Thorup J. The true incidence of cryptorchidism in Denmark. J Urol 2008;179(1):314-8. DOI: 10.1016/j. juro.2007.08.158. PMID: 18006016.
14. Schnack T.H., Poulsen G., Myrup C. et al. Familial coaggregation of cryptorchidism, hypospadias, and testicular germ cell cancer: a nationwide cohort study. J Natl Cancer Inst 2010;102(3):187-92.
DOI: 10.1093/jnci/djp457. PMID: 20026812.
15. Myrup C., Schnack T.H., Wohlfahrt J. Correction of cryptorchidism and testicu-lar cancer. N Engl J Med 2007;357(8):825-7. DOI: 10.1056/ NEJMc071510. PMID: 17715418.
16. Acerini C.L., Miles H.L., Dunger D.B.
et al. The descriptive epidemiology of congenital and acquired cryptorchidism in a UK infant cohort. Arch Dis Child 2009;94(11):868-72. DOI: 10.1136/ adc.2008.150219. PMID: 19542061.
17. Scorer C.G. The descent of the testis. Arch Dis Child 1964;39:605-9. PMID: 14230757.
18. Boisen K.A., Kaleva M., Main K.M. et al. Difference in prevalence of congenital cryptorchidism in infants between two Nordic countries. Lancet 2004;363(9417):1264-9. DOI: 10.1016/ S0140-6736(04)15998-9. PMID: 15094270.
19. Preiksa R.T., Zilaitiene B., Matulevicius V. et al. Higher than expected prevalence
of congenital cryptorchidism in Lithuania: a study of 1204 boys at birth and 1 year follow-up. Hum Reprod 2005;20(7):1928-32. DOI: 10.1093/humrep/deh887. PMID: 15860495.
20. Hutson J.M., Balic A., Nation T., Southwell B. Cryptorchidism. Semin Pediatr Surg 2010;19(3):215-24. DOI: 10.1053/j. sempedsurg.2010.04.001.
PMID: 20610195.
21. Huff D.S., Hadziselimovic F., Snyder H.M. 3rd et al. Histologic maldevelopment
of unilaterally cryptorchid testes and their descended partners. Eur J Pediatr 1993;152 (Suppl 2):S11-4. PMID: 8101802.
22. Морозов Д.А., Городков С.Ю., Никитина А.С. Орхиопексия при одностороннем крипторхизме: отдаленные результаты. Детская хирургия 2007;(4):12-4. [Morozov D.A., Gorod-kov S.Yu., Nikitina A.S. Orchiopexy with unilateral cryptorchidism: separated re-
sults. Detskaya khirurgiya = Pediatric Surgery 2007;(4):12-4. (In Russ.)].
23. Hadziselimovic F., Hocht B., Herzog B. et al. Infertility in cryptorchidism is linked to the stage of germ cell development
at orchidopexy. Horm Res 2007;68(1): 46-52. DOI: 10.1159/000100874. PMID: 17356291.
24. Regadera J., Martinez-Garcia F., Gonza-lez-Peramato P. et al. Androgen receptor expression in Sertoli cells as a function of seminiferous tubule maturation in the human cryptorchid testis. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(1):413-21.
DOI: 10.1210/jcem.86.1.7109. PMID: 11232033.
25. Morley R., Lucas A. Undescended testes in low birthweight infants. Br Med J (Clin Res Ed) 1987;295(6601):753. PMID: 2890400.
26. Schnack T.H., Zdravkovic S., Myrup C. et al. Familial aggregation of cryptorchi-dism - a nationwide cohort study.
Am J Epidemiol 2008;167(12):1453-7. DOI: 10.1093/aje/kwn081. PMID: 18436537.
27. Favorito L.A., Sampaio F.J., Javaroni V. et al. Proximal insertion of gubernaculum testis in normal human fetuses and in boys with cryptorchidism. J Urol 2000;164
(3 Pt 1):792-4. PMID: 10953158.
28. Bay K., Main K.M., Toppari J., Skakke-bffik N.E. Testicular descent: INSL 3, testosterone, genes and the intrauterine milieu. Nature Rev Urol 2011;8(4):187-96. DOI: 10.1038/nrurol.2011.23.
PMID: 21403659.
29. Massart F., Saggese G. Morphogenetic targets and genetics of undescended testis. Sex Dev 2010;4(6):326-35. DOI: 10.1159/000321006. PMID: 20980787.
30. Abduljabbar M., Taheini K., Picard J.Y.
et al. Mutations of the AMH type II receptor in two extended families with persistent Mullerian duct syndrome: lack of pheno-type/genotype correlation. Horm Res Pae-diatr 2012;77(5):291-7. DOI: 10.1159/000338343. PMID: 22584735.
31. Zimmermann S., Steding G., Emmen J.M. et al. Targeted disruption of the Insl3 gene causes bilateral cryptorchidism.
Mol Endocrinol 1999;13(5):681-91. DOI: 10.1210/mend.13.5.0272. PMID: 10319319.
32. Nef S., Parada L.F. Cryptorchidism in mice mutant for Insl3. Nat Genet 1999;22(3):295-9. DOI: 10.1038/10364. PMID: 10391220.
33. Harisis G.N., Chen N., Farmer P.J. et al. Wnt signalling in testicular descent: a candidate mechanism for cryptorchidism
in Robinow syndrome. J Pediatr Surg 2013;48(7):1573-7. DOI: 10.1016/j.jped-surg.2012.08.038. PMID: 23895974.
34. Ferlin A., Zuccarello D., Garolla A. et al. Mutations in INSL3 and RXFP2 genes in cryptorchid boys. Ann N Y Acad Sci 2009;1160:213-4.
DOI: 10.1111/j.1749-6632.2008.03784.x. PMID: 19416190.
35. Foresta C., Zuccarello D., Garolla A., Ferlin A. Role of hormones, genes, and environment in human cryptorchidism. Endocr Rev 2008;29(5):560-80. DOI: 10.1210/er.2007-0042.
PMID: 18436703.
36. Kaftanovskaya E.M., Huang Z., Barbara A.M. et al. Cryptorchidism in mice with an androgen receptor ablation in gubernacu-lumtestis. Mol Endocrinol 2012;26(4):598-607. DOI: 10.1210/ me.2011-1283. PMID: 22322597.
37. Barthold J.S., Wang Y., Kolon T.F. et al. Pathway analysis supports association
of nonsyndromic cryptorchidism with genetic loci linked to cytoskeletondependent functions. Hum Reprod 2015;30(10):2439-51. DOI: 10.1093/ humrep/dev180. PMID: 26209787.
38. Johnson K.J., Robbins A.K., Wang Y. et al. Insulin-like 3 exposure of the fetal rat gubernaculum modulates expression of genes involved in neural pathways. Biol Reprod 2010;83(5):774-82. DOI: 10.1095/biolre-prod.110.085175. PMID: 20631401.
39. Lanyi A., Barath M., Peterfi Z. et al.
The homolog of the five SH3-domain protein (HOFI/SH3PXD2B) regulates lamel-lipodia formation and cell spreading. PLoS One 2011;6(8):e23653. DOI: 10.1371/ journal.pone.0023653. PMID: 21886807.
40. Haznedaroglu E., Tanboga I., Sozkes S. Clinical and radiological evaluation of ter haar syndrome: case report of a patient with extreme longevity. J Rare Disord 2014;2:15-7.
41. Barbaux S., Gascoin-Lachambre G., Buf-fat C. et al. A genome-wide approach reveals novel imprinted genes expressed in the human placenta. Epigenetics 2012;7(9):1079-90. DOI: 10.4161/ epi.21495. PMID: 22894909.
42. Yoshida Y., Tsunoda T., Takashima Y. et al. ZFAT is essential for endothelial cell assembly and the branch point formation
of capillary like structures in an angiogen-esis model. Cell Mol Biol Lett 2010;15(4):541-50. DOI: 10.2478/ s11658-010-0028-y. PMID: 20645017.
43. Lutke Holzik M.F., Rapley E.A., Hoek-stra H.J. et al. Genetic predisposition to testicular germ-cell tumours. Lancet Oncol 2004;5(6):363-71. DOI: 10.1016/ S1470-2045(04)01493-7. PMID: 15172357.
44. Horner M.J., Krapcho M., Neyman N.
et al. SEER cancer statistics review, 19752006. Bethesda (MD): National Cancer Institute.
45. Siegel R., DeSantis C., Virgo K. et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2012. CA Cancer J. Clin 2012;62(4):220-41. DOI: 10.3322/ caac.21149. PMID: 22700443.
46. Schneider D.T., Zahn S., Sievers S. et al. Molecular genetic analysis of central nervous system germ cell tumors with
comparative genomic hybridization. Mod Pathol 2006;19(6):864-73. DOI: 10.1038/ modpathol.3800607. PMID: 16607373.
47. Oosterhuis J.W., Looijenga L.H. Testicular germ-cell tumours in a broader perspective. Nat Rev Cancer 2005;5(3):210-22. DOI: 10.1038/nrc1568. PMID: 15738984.
48. Sonne S.B., Kristensen D.M., Novotny G.W. et al. Testicular dysgenesis syndrome and the origin of carcinoma in situ testis.
Int J Androl 2008;31(2):275-87. DOI: 10.1111/j.1365-2605.2007.00855.x. PMID: 18205797.
49. Purdue M.P., Devesa S.S., Sigurdson A.J., McGlynn K.A. International patterns and trends in testis cancer incidence.
Int J Cancer 2005;115(5):822-7. DOI: 10.1002/ijc.20931. PMID: 15704170.
50. Albers P., Albrecht W., Algaba F. et al. Guidelines on testicular cancer: 2015 Update. Eur Urol 2015;68(6):1054-68. DOI: 10.1016/j.eururo.2015.07.044. PMID: 26297604.
51. Crockford G.P., Linger R., Hockley S.
et al. Genome-wide linkage screen for testicular germ cell tumour. Hum Mol Genet 2006;15(3):443-51. DOI: 10.1093/hmg/ ddi459. PMID: 16407372.
52. Ferlay J., Steliarova-Foucher E., Lortet-Tieulent J. et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer 2013;49(6):1374-403. DOI: 10.1016/j. ejca.2012.12.027. PMID: 23485231.
53. Rapley E.A., Nathanson K.L. Predisposition alleles for testicular germ cell tumour. Curr Opin Genet Dev 2010;20(3):225-30. DOI: 10.1016/j.gde.2010.02.006. PMID: 20303738.
54. Bromen K., Stang A., Baumgardt-Elms C. et al. Testicular, other genital, and breast cancers in first-degree relatives of testicu-lar cancer patients and controls. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13(8):1316-24. PMID: 15298952.
55. Hemminki K., Chen B. Familial risks in testicular cancer as aetiological clues. Int J Androl 2006;29(1):205-10.
DOI: 10.1111/j.1365-2605.2005.00599.x. PMID: 16466541.
56. Greene M.H., Kratz C.P., Mai P.L. et al. Familial testicular germ cell tumors
in adults: 2010 summary of genetic risk factors and clinical phenotype. Endocr Relat Cancer 2010;17(2):109-21. DOI: 10.1677/ERC-09-0254. PMID: 20228134.
57. Rodriguez S., Jafer O., Goker H. et al. Expression profile of genes from 12p in testicular germ cell tumors of adolescents and adults associated with i(12p) and amplification at 12p11.2 p12.1. Oncogene 2003;22(12):1880-91. DOI: 10.1038/sj. onc.1206302. PMID: 12660824.
58. Clark A.T., Rodriguez R.T., Bodnar M.S. et al. Human STELLAR, NANOG, and GDF3 genes are expressed in pluripotent
cells and map to chromosome 12p13, a hotspot for teratocarcinoma. Stem Cells 2004;22(2):169-79. DOI: 10.1634/stem-cells.22-2-169. PMID: 14990856.
59. Litchfield K., Levy M., Huddart R.A.
et al. The genomic landscape of testicular germ cell tumours: from susceptibility to treatment. Nat Rev Urol 2016;13(7):409-19. DOI: 10.1038/nru-rol.2016.107. PMID: 27296647.
60. Kanetsky P.A., Mitra N., Vardhanabhuti S. et al. Common variation in KITLG and
at 5q31.3 predisposes to testicular germ cell cancer. Nat Genet 2009;41(7):811-5. DOI: 10.1038/ng.393. PMID: 19483682.
61. Stoop H., Honecker F., van de Geijn G.J. et al. Stem cell factor as a novel diagnostic marker for early malignant germ cells.
J Pathol 2008;216(1):43-54. DOI: 10.1002/path.2378. PMID: 18566970.
62. Azevedo M.F., Horvath A., Bornstein E.R. et al. Cyclic AMP and c-KIT signaling
in familial testicular germ cell tumor predisposition. J Clin Endocrinol Metab 2013;98(8):E1393-400. DOI: 10.1210/ jc.2012-2838. PMID: 23771924.
63. Poynter J.N., Hooten A.J., Frazier A.L., Ross J.A. Associations between variants in KITLG, SPRY4, BAK1, and DMRT1 and pediatric germ cell tumors. Genes Chromosomes Cancer 2012;51(3):266-71. DOI: 10.1002/gcc.20951.
PMID: 22072546.
64. Frolov A., Chahwan S., Ochs M. et al. Response markers and the molecular mechanisms of action of Gleevec in gastrointestinal stromal tumors. Mol Cancer Ther 2003;2(8):699-709. PMID: 12939459.
65. Tsumura Y., Toshima J., Leeksma O.C. et al. Sprouty-4 negatively regulates cell spreading by inhibiting the kinase activity of testicular protein kinase. Biochem J 2005;387(Pt 3):627-37. DOI: 10.1042/ BJ20041181. PMID: 15584898.
66. Chung C.C., Kanetsky P.A., Wang Z. et al. Meta-analysis identifies four new loci associated with testicular germ cell tumor. Nat Genet 2013;45(6):680-5.
DOI: 10.1038/ng.2634. PMID: 23666239.
67. Jergensen A., Nielsen J.E., Blomberg Jensen M. et al. Analysis of meiosis regulators in human gonads: a sexually dimorphic spatio-temporal expression pattern suggests involvement of DMRT1 in meiotic entry. Mol Hum Reprod 2012;18(11):523-34. DOI: 10.1093/molehr/gas030. PMID: 22899867.
68. Livadas S., Mavrou A., Sofocleous C. et al. Gonadoblastoma in a patient with del(9) (p22) and sex reversal: report of a case and review of the literature. Cancer Genet Cy-togenet 2003;143(2):174-7.
PMID: 12781454.
69. Looijenga L.H., Hersmus R., Gillis A.J. et al. Genomic and expression profiling of human spermatocytic seminomas: primary spermatocyte as tumorigenic precur-
sor and DMRT1 as candidate chromosome 9 gene. Cancer Res 2006;66(1):290-302. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-05-2936. PMID: 16397242.
70. Yamaji M., Seki Y., Kurimoto K. et al. Critical function of Prdm14 for the establishment of the germ cell lineage in mice. Nat Genet 2008;40(8):1016-22.
DOI: 10.1038/ng.186. PMID: 18622394.
71. Rajpert-De Meyts E., Hanstein R., Jer-gensen N. et al. Developmental expression of POU5F1(OCT-3/4) in normal and dys-genetic human gonads. Hum Reprod 2004;19(6):1338-44. DOI: 10.1093/hum-rep/deh265. PMID: 15105401.
72. Lin Y., Gill M.E., Koubova J., Page D.C. Germ cell-intrinsic and-extrinsic factors govern meiotic initiation in mouse embryos. Science 2008;322(5908):1685-7. DOI: 10.1126/science.1166340. PMID: 19074348.
73. Chen H.H., Welling M., Bloch D.B. et al. DAZL limits pluripotency, differentiation, and apoptosis in developing primordial germ cells. Stem Cell Reports 2014;3(5):892-904. DOI: 10.1016/j.stem-cr.2014.09.003. PMID: 25418731.
74. Khabour O.F., Al-azzam A.M., Alfaou-
ri A.A. et al. Association of Polymorphisms in DAZL Gene with Male Infertility. Br J Medical Res 2013;3(1):41-8.
75. Yen P.H. Putative biological functions of the DAZ family. Int J Androl 2004;27(3):125-9.
DOI: 10.1111/j.1365-2605.2004.00469.x. PMID: 15139965.
76. Nathanson K.L., Kanetsky P.A., Hawes R. et al. The Y deletion gr/gr and susceptibility to testicular germ cell tumor. Am J Hum Genet 2005;77(6):1034-43.
DOI: 10.1086/498455. PMID: 16380914.
77. Черных В.Б. AZF делеции - частая генетическая причина бесплодия у мужчин: современное состояние исследований. Проблемы репродукции 2009;(1):10-4. [Chernykh V.B. AZF deletions are a frequent genetic cause of infertility in men: the current state of research. Problemy reproduktsii = Problems of Reproduction 2009;(1):10-4. (In Russ.)].
78. Kratz C.P., Mai P.L., Greene M.H. Familial testicular germ cell tumors. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2010;24(3):503-13. DOI: 10.1016/j. beem.2010.01.005. PMID: 20833340.
79. Dalgaard M.D., Weinhold N., Edsgärd D. et al. A genome-wide association study of men with symptoms of testicular dys-genesis syndrome and its network biology interpretation. J Med Genet 2012;49(1):58-65. DOI: 10.1136/jmed-genet-2011-100174. PMID: 22140272.
80. Rossa A., Munger S., Capel B. Bmp7 regulates germ cell proliferation in mouse fetal gonads. Sex Dev 2007;1(2):127-37. DOI: 10.1159/000100034. PMID: 18391523.
81. Dias V.L., Rajpert-De Meyts E., McLach-lan R., Loveland K.L. Analysis of activin/
CS
U
u
JN CO
CS
TGFB-signaling modulators within the normal and dysfunctional adult human testis reveals evidence of altered signaling capacity in a subset of seminomas. Reproduction 2009;138(5):801-11. DOI: 10.1530/REP-09-0206. PMID: 19661148.
82. Sarraj M.A., Escalona R.M., Umbers A. et al. Fetal testis dysgenesis and compromised Leydig cell function in Tgfbr3 (beta
glycan) knockout mice. Biol Reprod 2010;82(1):153-62. DOI: 10.1095/biolre-prod.109.078766. PMID: 19696014.
83. Ciller I.M., Palanisamy S.K., Ciller U.A., McFaarlane J.R. Postnatal expression of bone morphogenetic proteins and their receptors in the mouse testis. Physiol Res 2016;65(4):673-82. PMID: 26988160.
84. Rijlaarsdam M.A., Looijenga L.H. An on-cofetal and developmental perspective on testicular germ cell cancer. Semin Cancer Biol 2014;29:59-74. DOI: 10.1016/j.sem-cancer.2014.07.003. PMID: 25066859.
85. Quinonez S.C., Innis J.W. Human HOX gene disorders. Mol Genet Metab 2014;111(1):4—15. DOI: 10.1016/j.ymg-me.2013.10.012. PMID: 24239177.
u <
u
JN CO
Вклад авторов
М.В. Немцова: подбор материала, написание обзора, дизайн обзора; И.С. Данцев: подбор материала, написание обзора, оформление; Д.С. Михайленко: подбор материала, написание обзора; О.Б. Лоран: общее руководство, окончательная редакция, дизайн обзора. Authors' contributions
M.V. Nemtsova: searching for publications, review writing, developing the review design;
I.S. Dantsev: searching for publications, review writing, processing;
D.S. Mikhaylenko: searching for publications, review writing;
O.B. Loran: overall study management, final editing, developing the review design.
ORCID авторов/ORCID of authors
М.В. Немцова/M.V. Nemtsova: https://orcid.org/0000-0002-2835-5992 Д.С. Михайленко/D.S. Mikhaylenko: https://orcid.org/0000-0001-9780-8708 О.Б. Лоран/O.B. Loran: https://orcid.org/0000-0002-7531-1511
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.
Статья поступила: 14.06.2018. Принята к публикации: 25.08.2018. Article received: 14.06.2018. Accepted for publication: 25.08.2018.
