CC BY
27УДК 577.212:616.24:368.371
Л.А. Шпагина1, М.И. Воевода2, О.С. Котова1, В.Н. Максимов2, П.С. Орлов3, И.С. Шпагин1
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ ПРИ ДЕЙСТВИИ РАЗЛИЧНЫХ
ФАКТОРОВ РИСКА
'ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России 2ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН, Новосибирск 3ИЦиГ СО РАН, Новосибирск
В статье представлены сведения, свидетельствующие об ассоциировании ОНП rsl828591 гена HHIP с развитием ХОБЛ при действии пылевого и химического факторов. ОНП rsl800470 гена TGFpi ассоциирован с профессиональной ХОБЛ при экспозиции пылевого фактора и не показал связи с ХОБЛ при действии химического аэрозоля. Не выявлено ассоциации ОНП rs4129267 гена IL-6R и ОНП rsl051730 гена CHRNA3 с развитием профессиональной ХОБЛ при действии исследованных факторов. При исследовании ассоциации генотипа и фенотипических особенностей ХОБЛ отмечены следующие тенденции: у больных «пылевой» ХОБЛ, при наличии генотипа АА ОНП rsl800470 гена TGFpi меньше уровень СРБ и ФНО-а по сравнению с другими генотипами.
Ключевые слова: профессиональная хроническая обструктивная болезнь легких, генетика, однонуклеотидный полиморфизм.
L.A. Shpagina1, M.I. Voyevoda 2, O.S. Kotova', V.N. Maximov 2, P. S Orlov3,1.S. Shpagin1. Genetic aspects of occupational chronic obstructive lung disease under exposure to various risk factors
Novosibirsk state medical University of the Ministry of health of Russia
institute of Internaland Prophylaxis Medicine, Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Novosibirsk
institute of Cytology and Genetics, Siberian Division of Russian Academy of Sciences, Novosibirsk
The article deals with data on association of SNP rsl828591 of HHIP gene with COLD development under exposure to dust and chemical factors. SNP rsl800470 of TGF|31 gene is associated with occupational COLD under exposure to dust and did not show connection with COLD under exposure to chemical aerosols. No association was seen between SNP rs4129267 of IL-6R gene and SNP rsl051730 of CHRNA3 gene with occupational COLD under exposure to the studied factors. SNP rsl828591 of HHIP gene is associated with occupational COLD development under exposure to dust and chemical factors. Study of association of genotype and phenotypic features of COLD revealed the following trends: «dust» COLD patients with genotype AA SNP rsl800470 of TGFpi gene show lower level of С-reactive protein and TNF-a, if compared with other genotypes.
Key words: occupational chronic obstructive lung disease, genetics, single nucleotide polymorphism.
Введение. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) в настоящее время является одной из основных проблем и в клинике внутренних болезней, и в медицине труда. Так, по данным ВОЗ, на сегодняшний день это четвертая по частоте причина смертности и одна из ведущих причин заболеваемости в мире [19]. При этом результаты многочисленных эпидемиологических исследований
свидетельствуют о том, что заболеваемость ХОБЛ и смертность от нее в дальнейшем будут только расти. Так, в исследовании Global Burdenof Disease Study (GBD Study) 1990 г. ХОБЛ была на шестом месте среди причин смерти в мире, и предполагалось, что к 2020 г. она выйдет на третье, но в исследовании, проведенном повторно в 2010 г., ХОБЛ уже оказалась третьей причиной смертности. По резуль-
татам того же исследования в 2010 г. ХОБА стоит на четвертом месте среди неинфекционных заболеваний по количеству лет потерянной здоровой жизни
(DALYs) [10,14].
Доказанные факторы риска ХОБЛ — курение, загрязнение воздуха помещений вследствие сжигания биоорганического топлива, промышленные поллютан-ты [5, 12, 19]. Курение табака — общепризнанный доказанный фактор риска ХОБЛ, механизмы развития болезни при воздействии частиц табачного дыма очень подробно изучены и хорошо известны [2]. Вместе с тем профессиональные факторы имеют не меньшее значение. По данным исследования NHANES III, доля профессиональной ХОБЛ составила 19,2% среди всех обследованных лиц и 31,1% среди некурящих [12]. При этом клинические и патогенетические особенности возникновения и течения ХОБЛ при экспозиции пылевого фактора и аэрозолей химических веществ во многом остаются неясными и требуют дальнейшего изучения.
Экспозиция факторов риска ХОБЛ не обязательно ведет к развитию болезни. Не у всех курильщиков и не у всех лиц, подвергающихся действию профессиональных факторов, развивается ограничение воздушного потока, что свидетельствует о значительной роли генома [2, 3, 9]. В настоящее время известно достаточно большое число генов, ассоциированных с ХОБЛ. За исключением SERPINA1, кодирующего альфа-1 антитрипсин, этиологическая роль которого в развитии ХОБЛ доказана [6], остальные гены имеют статус «генов-кандидатов», их значимость в развитии ХОБЛ требует дальнейшего уточнения. «Золотым стандартом» исследования генетической предрасположенности при хронических заболеваниях являются ассоциативные исследования [8]. Именно в таких исследованиях получены почти все данные о генетической основе ХОБЛ, имеющиеся в настоящее время.
Большая распространенность и тяжесть болезни определяют важность исследований факторов риска и механизмов развития заболевания, понимание которых в дальнейшем позволит оптимизировать профилактические и лечебные мероприятия [1, 3, 4].
Цель исследования. Выявить особенности ассоциации генотипа и профессиональной ХОБЛ при действии различных эколого-производственных факторов — пылевого и химического. Задачи исследования:
1. Определить ассоциацию с профессиональной ХОБЛ однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) rsl800470 гена трансформирующего фактора роста бета 1 (TGFpi), rsl799895 гена супероксиддисму-тазы 3 (SOD3), rsl828591 гена взаимодействующего белка семейства Hedgehog (HHIP), rs4129267 гена рецептора интерлейкина 6 (IL-6R), rsl051730 гена никотинового рецептора 3 (CHRNA3).
2. Изучить ассоциацию генотипов с профессиональной ХОБЛ при действии различных факторов риска.
3. Определить ассоциации генотипов с фенотипи-ческими особенностями ХОБЛ.
Материалы и методы. В исследование включено 82 больных профессиональной ХОБЛ, которые наблюдались в центре профессиональной патологии города Новосибирска. Диагноз ХОБЛ устанавливали в соответствии с рекомендациями GOLD2013 г. [И]. Больные относились к группам А или В при интегральной оценке ХОБЛ по GOLD [И]. Степень ограничения воздушного потока у всех больных соответствовала легкой и средней (1—2) тяжести по классификации GOLD (постбронходилататорные ОФВ 1> 80% от должного, ОФВ1/ФЖЕЛ < 0,7 и 50% < ОФВ1 < 80% ОТ ДОЛЖНОГО, ОФВ1/ФЖЕЛ < 0,7 соответственно). Контрольная группа — 105 здоровых доноров. Более подробная характеристика больных представлена в табл.
Характеристика больных
Показатели Группа больных
1 п = 52 2 п = 30 3 п = 82
Возраст, лет 52±6,9 53±6,1 55+5,3
Стаж работы во вредных условиях, лет 12+2,5 11+3,6 —
Индекс курильщика, пачка/лет 14±1,9 11+2,2 12+2,8
Длительность ХОБЛ, лет 7±5,7 7±6,2 —
ОФВ1/ФЖЕЛ % должн. 70+4,9 79+5,7 85±4,2
ОФВ1, % должн. 68±5,3 77+6,2 88+4,6
Таблица
Примечание: группа 1 — больные профессиональной ХОБЛ, контакт с пылевым фактром, группа 2 — больные профессиональной ХОБЛ, контакт с химическим фактором, группа 3 — контрольная, здоровые доноры. ОФВ1 — односекундный форсированный выдох, ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких, р > 0,05.
Больные профессиональной ХОБЛ были разделены на две группы: первая — 52 больных, работавших в контакте с умереннофиброгенной и среднефиброген-ной пылью на уровне предельно допустимых концентраций или с превышением их в 1,5—2 раза, вторая группа — больные, работавшие в контакте с аэрозолем органических растворителей ароматического ряда.
Исследованы ассоциации полиморфизмов rsl800470 гена TGFßl, rsl828591 гена HHIP, rs4129267 гена IL-6R, rsl051730 гена CHRNA3, rsl799895 гена SOD3, с развитием ХОБЛ в каждой группе. Определяли ассоциацию генотипов с фено-типическими особенностями ХОБЛ — степенью ограничения воздушного потока и активностью системного воспаления.
Больные сравниваемых групп были сопоставимы по полу, возрасту, стажу контакта с профессиональным фактором, стажу курения и индексу курильщика (для курящих), длительности заболевания, проводимой терапии и приверженности к лечению.
Для оценки вентиляционной функции легких проводили спирографическое исследование на спирографе Microlab. Исследование осуществляли утром натощак, не менее чем через 15 мин пребывания в покое, в положении сидя, не менее чем через 8 часов после приема короткодействующих ß2 агонистов и ингаляционных глюкокортикостероидов, не менее чем через 12 часов после приема длительнодейст-вующих ß2 агонистов и не менее чем через 24 часа после приема длительнодействующих M холинобло-каторов. Для проведения пробы с бронходилататором использовали сальбутамол. Спирографию выполняли соответственно требованиям ATS/ERS [14]. Оценивали постбронходилататорные показатели ОФВ1, ОФВ1 /ФЖЕЛ. Для оценки системного воспаления определяли концентрацию СРБ и фибриногена в сыворотке крови стандартными методами, концентрацию ФНО-а. Концентрацию цитокинов в сыворотке крови определяли твердофазным иммуноферментным методом с использованием стандартных тест-систем производства ООО «Цитокин». ДНК из образцов крови выделяли стандартным фенолхлороформным методом. Генотипирование выполняли методом по-лимеразной цепной реакции в режиме реального времени с использованием праймеров и зондов фирмы AppliedBiosystems в соответствии с протоколом фирмы-производителя на приборе AB 7900НТ Applied Biosystems.
Статистическая обработка данных проведена с использованием программы Statistica 9.0. Критический уровень значимости р = 0,05. Описательная статистика — средняя и стандартная ошибка средней, данные представлены в виде M ± m при соответствии данных нормальному распределению либо медиана, максимальное и минимальное значение. Для сравнения количественных переменных двух связанных выборок использовали критерий Wilkockson, двух
независимых выборок — U критерий Mann-Whitney, при сравнении показателей трех и более групп — дисперсионный анализ. Связь между контактом с профессиональным фактором и развитием ХОБЛ определяли методом логистической регрессии. Рассчитывали отношение шансов (OLLI), 95% доверительный интервал (ДИ) и относительный риск (ОР). Силу корреляционной связи между изученными признаками определяли с помощью критерия корреляции Спирмена. Для построения моделей использовали метод множественной регрессии, прогностическую значимость моделей оценивали, используя ROC-анализ.
Биоэтика. Дизайн исследования и текст информированного согласия прошли утверждение локального этического комитета ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет и ГБУЗ НСО «ГКБ № 2». Получено информированное согласие на участие в исследовании всех пациентов.
Результаты. ОНП rsl799895 гена SOD3 оказался непригоден для исследования, так как почти все исследуемые оказались носителями одинакового генотипа.
При исследовании ассоциаций в группе экспозиции пыли выявлена связь с ХОБЛ ОНП rsl800470 гена TGFßl и ОНП rsl828591 гена HHIP. Для ОНП rsl800470 гена TGFßl генотипы АА и AG —про-тективные в отношении развития болезни (OLLI =
0,34; 95% ДИ = 0,15-0,72, р = 0,005 и ОШ = 0,4, 95% ДИ = 0,2-0,8, р = 0,02 соответственно). Для ОНП rsl828591 гена HHIP генотипы АА и AG определены как генотипы риска (OLLI = 2,22; 95% ДИ = 1,01-4,91, р = 0,05 и ОШ = 2,05; 95% ДИ= 1,03—4,06, р = 0,04 соответственно).
Не выявлено связи ОНП rs4129267 гена IL-6R и rsl051730 гена CHRNA3 с развитием «пылевой» ХОБЛ. Для ОНП rs4129267 гена IL-6R генотипа СС ОШ = 0,9, 95% ДИ = 0,46-1,77, р = 0,7, для генотипа CT ОШ = 0,97, 95% ДИ = 0,48-1,92, р = 0,9, для генотипа TT ОШ = 1,19, 95% ДИ = 0,40-3,49, Р = 0,8. Для ОНП rsl051730 гена CHRNA3 генотипа АА ОШ = 1,11, 95% ДИ = 0,41-3,01, р = 0,8, для генотипа AG ОШ = 1,03, 95% ДИ = 0,52-2,05, р = 0,9, для генотипа GG ОШ = 1,09, 95% ДИ = 0,55-2,15, р = 0,8.
При исследовании ассоциаций в группе экспозиции химического фактора с развитием ХОБЛ ассоциирован ОНП rsl828591 гена HHIP. Генотип AG — протективный (ОШ = 0,17, 95% ДИ = 0,04-0,70, р = 0,01), генотип GG — генотип риска (ОШ = 5,10, 95% ДИ = 1,15-17,12, р = 0,009). Другие исследованные ОНП не связаны с развитием ХОБЛ при действии аэрозоля органических растворителей ароматического ряда. Для ОНП rsl800470 гена TGFßl, генотипа АА ОШ = 0,7, 95% ДИ = 0,21-2,32, р = 0,6, для генотипа AG ОШ = 1,44; 95% ДИ = 0,45-4,67, р = 0,5, для генотипа GG ОШ =
1,02; 95% ДИ = 0,20-5,16, р = 0,9. Для ОНП ге 4129267 гена 11.-61* генотипа СС ОШ = 1,34, 95% ДИ = 0,42-4,31, р = 0,6, для генотипа СТ ОШ = 1,07, 95% ДИ = 0,32-3,55, р = 0,9, для генотипа ТТ ОШ = 1,69, 95% ДИ = 0,32-8,89, р = 0,5. Для ОНП ге1051730 гена СНГШАЗ генотипа АА ОШ = 0, р = 1,0, для генотипа АС ОШ = 0,97, 95% ДИ = 0,29-3,32, р = 0,9, для генотипа СС ОШ = 0,59, 95% ДИ = 0,17-2,00 р = 0,4.
При исследовании групп больных «пылевой» и «химической» ХОБЛ нами не выявлено достоверной корреляции между генотипом и отдельными фе-нотипическими признаками — степенью ограничения воздушного потока, оцениваемой по значению ОФВ1 и ОФВ1 /ФЖЕЛ, активностью системного воспаления, однако намечены определенные тенденции. Так, у больных «пылевой» ХОБА при наличии генотипа АА ОНП ге1800470 гена ТСЕР1 меньше уровень СРБ (3,5 мг/л) по сравнению с другими генотипами (АС 6,9мг/л, СС 7,8мг/л). Для сравнения, у больных «химической» ХОБА уровень СРБ не зависел от генотипа ТСРр1 и находился в среднем на уровне 6 мг/л. Уровень ФНО-а у больных «пылевой» ХОБА при наличии генотипа АА ОНП ге1800470 гена ТСРР1 также был ниже по сравнению с генотипами АС и СС (31 мг/л, 45 мг/л и 49 мг/л соответственно), у больных «химической» ХОБА уровень ФНО-а одинаковый для всех генотипов ТСЕР1 (36 мг/л).
Обсуждение. Исследованные нами гены-кан-дидаты предрасположенности к ХОБА кодируют белки, участвующие в различных звеньях патогенеза ХОБА. Это воспаление (ТСЕр1 — противовоспалительный цитокин, 1Ь-6И — рецептор интерлейкина 6, может проявлять как провоспалительный, так и противовоспалительный эффект), оксидативный стресс (БООЗ — фермент антиоксидантной системы), рост и развитие легких (НН1Р — сигнальный белок, необходимый в процессе роста легких), прямое влияние никотина (СНИЫАЗ — рецептор никотина) [6]. Имеющиеся в доступной литературе данные о роли выбранных для исследования генов в патогенезе ХОБА или противоречивы, или количество их еще недостаточно для окончательных выводов, что определяет актуальность дальнейших их исследований. Кроме того, представляет интерес исследование ассоциации данных ОНП именно с профессиональной ХОБА.
По нашим данным, нет ассоциации ОНП гз4129267 гена 1Ь-6И и ге1051730 гена СНИЫАЗ с ХОБА. Ассоциацию с ХОБА гена 11_-6К выявили Wilketal, в проведенном ими исследовании ОНП ге4129267 показал слабую ассоциацию со снижением максимальной объемной скорости (МОС 25—75) [17]. Для ОНП ге1051730 гена СНИЫАЗ опубликованы как данные, подтверждающие его ассоциацию с развитием ограничения воздушного потока —
Pillai S.G. et al. [14], так и опровергающие — Budulac S.E. et al [7]. Достоверно установлено, что ген CHRNA3/5 ассоциирован с никотиновой зависимостью, возможно, участие CHRNA3/5 в патогенезе ХОБА связано именно с этим фактом [7].
Ассоциация ОНП rsl800470 гена TGFpl с ХОБА исследована в метаанализе CastaldiP. S. et al., авторы выявили ассоциацию и протективный эффект генотипа АА [8], но указывают, что интерпретация данных затруднена в связи с небольшим числом обследованных больных. PillaiS. G. etal. в ассоциативном исследовании выявили связь ОНП rsl828591 гена HHIP с ХОБА, в том же исследовании показана роль аллеля А в повышении риска заболевания [15]; такие же результаты получены WangB. et al. [16] и в ряде других работ. Полученные нами результаты при исследовании «пылевой» ХОБА совпадают с данными литературы, мы также выявили ассоциацию ОНП rsl800470 гена TGFpl и ОНП rsl828591 гена HHIP с развитием болезни. В отношении ОНП rsl800470 подтвержден протективный эффект генотипа АА, дополнительно показана возможность (но в меньшей степени) протективного эффекта генотипа AG. В отношении ОНП rsl828591 генотипы АА и AG — генотипы риска, что не противоречит данным PillaiS. G. etal., определившим аллель А как аллель риска ХОБА.
Полученные при исследовании «химической» ХОБА данные несколько отличались и от «пылевой» ХОБА, и от литературных. Так, не подтверждена ассоциация с ХОБА ОНП rsl800470 гена TGFpi. ОНП rsl828591 гена HHIP ассоциирован с «химической» ХОБА, но не удалось подтвердить генотипы с аллелем А в качестве факторов риска болезни, наоборот, генотип AG оказался протективным, а генотип GG — генотипом риска.
Возможно, разные по своей природе факторы внешней среды (пыль и аэрозоль углеводородов ароматического ряда) реализуют свое действие через различные механизмы, но в итоге приводят к одному результату — ограничению воздушного потока.
Различия не только фенотипических признаков, но и генетической основы ХОБА при действии разных внешних факторов риска еще раз подтверждают гетерогенность ХОБА, требующую дальнейшего изучения.
Выводы. 1. ОНП rsl828591 гена HHIP ассоциирован с развитием профессиональной ХОБЛ при действии пылевого и химического факторов. 2. ОНП rsl800470 гена TGFJ31 ассоциирован с профессиональной ХОБЛ при экспозиции пылевого фактора и не показал связи с ХОБЛ при действии химического аэрозоля. 3. Не выявлено ассоциации ОНП rs4129267 гена IL-6R и ОНП rsl051730 гена CHRNA3 с развитием профессиональной ХОБЛ при действии обоих исследованных факторов. 4. При исследовании ассоциации генотипа и фено-
типических особенностей ХОБЛ отмечены следующие тенденции: у больных «пылевой» ХОБЛ, при наличии генотипа АА ОНП rsl800470 гена TGFfîl меньше уровень СРБ и ФНО-а по сравнению с другими генотипами.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
(см. References пп. 6—19)
1. Аверьянов А.В., Чучалин А.Г., Поливанова А.Э. и др. // Тер. арх. — 2009. — Т. 81., №3. — С. 9-14.
2. Генетика бронхолегочных заболеваний / Н.Г. Бер-дникова, C.B. Буйкин, Е.Б. Букреева и др. — М., 2010. — 160 с.
3. Кузьмина Л.П. // Пульмонология. — 2008. — Т. 4. — С. 107-110.
4. Фомина B.C., Кузьмина Л.П. // Мед. труда. —
2010. — №7. — С. 29-33.
5. Чучалин А.Г. II Пульмонология. — 2008. — Т. 2. — С. 5-14.
REFERENCES
1. Aver'yanov А. V., Chuchalin A.C.,Polivanova А.Е. et al. Ter. Arkh. 2009; vol 81; 3: 9-14 (in Russian)
2. N.G. Berdnikova, 5.V. Buykin, E.B. Bukreeva et al. Genetics of broncho-pulmonary diseases. Moscow. 2010; 160 p (in Russian)
3. Kuzmina L.P. Pul'monologiya. 2008; vol 4: 107-110 (in Russian)
4. Fomina V.S., Kuz'mina L.P. Occupational medicine. 2010; 7: 29-33 (in Russian)
5. Chuchalin A.G. Pul'monologiya. 2008; vol 2: 5—14 (in Russian)
6. Bossé Y'. // Int.J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. — 2012. — Vol. 7. — P. 607-631.
7. Budulac S.E., Vonk J.M., Postma D.S. et al. // PLoS One. — 2012. — Vol. 7, №3. e33386.
8. Castaldi P.J., Cho M.H., Cohn M. et al. 11 Hum. Mo. 1 Genet. — 2010. — Vol. 19 №3. — P. 526-534.
9. Corhay J.L., Frusch N., Louis R. // Rev.Med. Liege. — 2012. — Vol. 67. — P. 292-7.
10. Global Burden of Disease: Generating Evidence, Guiding Policy. Available from URL: http: / / www. health -metricsandevaluation.org/gbd/publications/policy-report/global-burden-disease-generating-evidence-guiding-policy. 2013.
11. Global Initiative for chronic obstructive lung disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (revised 2013). Available from URL: http://www.goldcopd.org/guidelines-global-strategy-for-diagnosis-management. html. 2013.
12. Hnizdo E„ Sullivan P.A., Bang K.M., Wagner С. 11 Am.J. Int. Med. — 2004. — Vol. 46. — P. 126-135.
13. Laszlo С И Thorax. — 2006 — Vol. 61. — p. 744-746.
14. Lopez A. D, Shibuya K., Rao C. et al. // Eur. Respir. J. — 2006. — Vol. 27. — P. 397-412.
15. Pillai S.G., Ge D., Zhu G. et al. // PLoS Genet. — 2009. — Vol. 5. — el000421.
16. Wang В., Zhou H., Yang J. et al. // Gene. — 2013. — Vol. 531. — P. 101-105.
17. Wilk J.В., Walter R.E., Laramie J.M. et al. // BMC Med. Genet. — 2007. — Vol. 8, Suppl 1. — P. 8
18. World Health Report. Geneva: World Health Organization. Available from URL: http://www.who.int./ whr/2000/en/statistics, htm. 2000.
19. Zeng G., Sun В., Zhong N. Non-smoking-related chronic obstructive pulmonary disease: a neglected entity? // Respirology. — 2012. — Vol. 17, №6. — P. 908-12.
Поступила 10.02.2014
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Шпагина Любовь Анатольевна,
зав. кафедрой госпитальной терапии и медицинской реабилитации Новосибирского государственного медицинского университета, д-р мед. наук, проф. E-mail: mkb-2@ yandex.ru.
Воевода Михаил Иванович,
директор ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН, д-р мед. наук, чл.-корр. РАМН, проф. E-mail: [email protected].
Котова Ольга Сергеевна,
ассистент кафедры госпитальной терапии и медицинской реабилитации Новосибирского государственного медицинского университета, канд. мед. наук. E-mail: ok526@ yandex.ru.
Максимов Владимир Николаевич,
зав. лабораторией молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН, д-р мед. наук. E-mail: [email protected].
Орлов Павел Сергеевич,
мл. науч. сотр. лаборатории молекулярной генетики человека Института цитологии и генетики СО РАН. E-mail: [email protected].
Шпагин Илья Семенович,
ассистент кафедры терапии, гематологии и трансфузио-логии ФПК и ППВ Новосибирского государственного медицинского университета, канд. мед. наук. E-mail: [email protected].
