CC BY
195
37. Gcllcrl J., Tcschkc R. Chronisch-aklivc lupoidc Hepatitis // Vcrdauungskrankhcilcn. - 1987. - Bd.5, N.3. -P.86-89.
38. Gonzalcz-Quinlcla A., Alcndc M.R., Lojo S. cl al. Total scrum IgK levels in chronic hepatitis C: influcncc ofintcrfcron alpha therapy // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2001: - Vol.125, N.2. - P.176-181.
39. Gungor K., Cirit A., Alii N. cl al. Prcvalcncc ofhepa-titis C virus antibodies and cryoglobulinemia in patients with lcukocytoclastic vasculitis // Dermatology. - 1999. - Vol.98, N.I. - P.26-28.
40. Hournan M.H., Ben Ghorbcl I., Lamloum M. cl al. Lcukocytoclastic vasculitis, cryoglobulinemia and medullary aplasia associated with hepatitis C •// Tunis Med. -200 1 . - Vol.79, N.6-7. - P.398-400.
41. Ibrahim H.A., Baddour M.M., Morsi M.G. cl al. Should wc routinely chcck for hepatitis B and C in patients with lichcn planus or cutancous vasculitis? // Hast Mcdilcrr. Health J. - 1999. - Vol.5, N.I. - P.71-78.
42. Kalinkc D.U., Wuthrich B. Purpura pigmentosa progressiva in type III cryoglobulinemia and tartrazinc intolerance. A follow-up over 20 years // Hautarzt. -1 999.-Vol.50, N.I.-P.47-5 1 .
43. Kaplanski G., Marin V., Maisonobc T. cl al. Increased soluble p55 and p75 tumour nccrosis factor-alpha rc-ccptors in patients with hepatitis C-associatcd mixed cryoglobulinacmia // Clin. Kxp. Immunol. - 2002. -Vol.127, N.I. -P.123-130.
44. Kapur N., Tynipanidis P., ColvillcC., Yu R.C. Longterm follow-up of a patient with cutancous vasculitis secondary to mixed cryoglobulinacmia and hepatitis C virus // Clin. Kxp. Dermatol. - 2002. - Vol.27, N.I. -P.37-39.
45. Magro C.M., Crowson A.N. Sterile neutrophilic folliculitis with pcrifollicular vasculopathy: a distinctive cutancous reaction pattern reflecting systemic disease//J. Cutan. Pathol.- 1 998.-Vol.25, N.4.-P.2 1 5-221.
46. Mangia A., Andriulli A.. Zcnarola P. cl al. Lack of hepatitis C virus replication intermediate RNA in diseased skin tissue of chronic hepatitis C patients // J.Mcd. Virol. - 1999. - Vol.59, N.3. - P.277-280.
47. Mega H., Jiang W.W., Takagi M. Immunohislochcmi-cal study of oral lichcn planus associated with hepatitis C virus infection, oral lichcnoid contact sensitivity reaction and idiopathic oral lichcn planus // Oral Dis. -2001. - Vol.7, N.5. -P.296-305.
48. Mctcalfc D.D. Food hypersensitivity // J. Allergy clin. Immunol. - 1984. - Vol.73, N.6. - P.749-762.
49. Nakaji M., Igaki N., Moriguchi R. cl al. A ease of hepatitis B virus carricr complicated with nephrotic syndrome // Nippon Jinzo Gakkai Shi. - 2000. -Vol.42, N.5. - P.388-393.
50. Podanyi B., Lcngycl G., Harsing J. cl al. Skin diseases associated with chronic hepatitis C // Orv. Hc-til. - 1998. - Vol.139, N.44. - P.2633-2637.
51. Polat Kyigun C., Yasar Avci I., Scngul A. cl al. Immune status of individuals with different clinical courscs ofHBV infection // Hcpatogaslrocntcrology. -
1999. - Vol.46, N.27. - P.l 890-1 894.
52. Ramos-Casals M., Ccrvcra R., Yaguc J. cl al. Cryoglobulinemia in primary Sjogren's syndrome: prcvalcncc and clinical characteristics in a series of 115 patients // Semin. Arthritis Rheum. - 1998. - Vol.28, N.3. - P.200-205.
53. Samuel H., Nardi M., Karpatkin M. cl al. Differentiation of autoimmune thrombocytopenia from thrombocytopenia associated with immune complcx disease: systemic lupus erythematosus, hcpatitis-cirrhosis, and HIV-1 infection by platelet and scrum immunological measurements // Br. J. Haematol. - 1999. - Vol.105, N.4. - P.1086-1091.
54. Sparsa A., Loustaud-Ratti V., Liozon K. cl al. Cutaneous reactions or nccrosis from interferon alpha: can interferon be rcintroduccd after healing? Six ease reports V. // Rev. Med. Interne. - 2000. - Vol.21, N.9. -P.756-763.
55. Stavriancas N.G., Katoulis A.C., Kancllcas A. Papi-lonodular lichcnoid and pscudolymphomatous reaction al the injcclion site of hepatitis B virus vaccination // Dermatology. - 2002. - Vol.205, N.2. - P.166-168.
56. Stein R.H., Phelps R.G., Sapadin A.N. Cutaneous
polyarteritis nodosa after streptococcal nccrotizing fasciitis // Ml. Sinai. J. Med. - 2001. - Vol.68, N.4-
5. - P.336-338.
57. Slryjck-Kaniinska D., Ochscndorf !•'., Rodcr C. cl al. Pholoallcrgic skin reaction to ribavirin // Am. J. Gastroenterol. - 1999. - Vol.94, N.6.-P. 1 686-1 688.
58. Thomas H.C., VillicrsD.D., Poller B. cl al. Immune
complexes in aculc and chronic liver disease / D.D. Villicrs, B. Poller cl al. // Clin. Kxp. Immunol. -
1978. - Vol.31, N.2. - P.150-157.
59. Urbach K. Klinik und Thcrapic dcr allcrgischcn
Haulkrankhcilcn. - Wien, 1935. -2 88 p.
60. Walker W.A., Block K.J. Gastrointestinal transport of macromolcculcs in the pathogenesis of food allergy // Ann. Allergy. - 1983. - Vol.51, N2 (p2). - P.240-245.
О ВИННИК Ю.С., ЧЕРДАНЦЕВ Д.В., МАРКОВА Е.В., КОНОВАЛЕНКО А.Н., ПЕРВОВА О.В.,
МИЛЛЕР М.С. -
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАНКРЕАТИТА
Ю. С. Buhh.uk, Д.В. Черданцев, Е.В. Маркова, А.Н. Коноваленко, О.В. Первова, М.С. Миллер.
(Красноярская государственная медицинская академия, ректор - акад. РАЕН и МАН ВШ, д.м.п., проф. В.И. Прохоренков, кафедра общей хирургии, зав. - д.м.п., проф. М.И. Гульман, Красноярский государственный университет, ректор - д.ф-м.н., проф. А.С. Проворов, кафедра биохимии и физиологии человека и животных, зав. - д.м.п., проф. А.А. Савченко)
Резюме. Статья представляет обзор литературы, в котором освещены вопросы генетической предрасположенности к панкреатиту. Обсуждается роль генетического полиморфизма трипсина и механизмов, обеспечивающих его активацию и ингибирование. Кроме того, уделяется внимание системе детоксикации ксенобиотиков, провоспалительным цитокинам Ключевые слова: панкреатит,- генетические аспекты.
В начале 20 века острый панкреатит описывался как казуистика. За два последних десятилетия ситуация изменилась, и в настоящее время хирурги столкнулись с "эпидемией" острого панкреатита. Отмечается значительный рост деструктивных форм заболевания, остаются высокими цифры послеоперационной летальности [3,5,17]. Но не всс особенности эпидемиологии острого панкреатита за последнее десятилетие можно объяснить с точки зрения изменения социальных и экономических условий в обществе. Вероятно, существенное влияние оказывает изменение экологии. Изменяющиеся условия внешней среды могут оказывать влияние на восприимчивость человеческого организма, как к экзогенным, так и к эндогенным факторам агрессии.
Исследование этиологии панкреатита среди возможных факторов в настоящее время стало включать генетический компонент. Несмотря на то, что значение генетических факторов для различных форм панкреатитов и популяционная частота такого рода мутаций не ясны, установленные случаи генетической предрасположенности позволили сделать важные шаги в понимании молекулярных механизмов развития патологии [31]. Исследования многих авторов выявляют все больше деталей генетических аспектов панкреатита.
Таким образом, как острый, так и хронический панкреатит, по-видимому, в большинстве случаев может рассматриваться как мультифакториальное заболевание. Исследование роли генетических факторов в этиологии позволило выявить форму наследственного панкреатита. Наследственный панкреатит характеризуется аутосомно-доминант-ным типом наследования с 80%-ной пенетрантно-стью. В зарубежной литературе на сегодняшний день накоплен большой объем молекулярногенетических данных о генах, мутации которых являются фактором предрасположенности как к четко установленному наследственному панкреатиту, а также панкреатиту другой этиологии, в том числе и идиопагическому. Однако в отечественной литературе, несмотря на то, что значимость наследственных факторов отмечается многими авторами, детальных исследований, касающихся генетических аспектов панкреатита чрезвычайно мало.
К настоящему времени идентифицированы, по видимому, основные мутации, являющиеся причинами развития наследственного панкреатита, а также идиопатического и, возможно, других форм панкреатита. Мутации генов катионного трипсиногена (PRSS1), ингибитора трипсиногена (SPINK 1) и трансмембранного регуляторного белка муковиецндоза (CFTR) в современной литературе рассматриваются как основные факторы наследственной предрасположенности к панкреатиту [34]. Мутации катионного трипсиногена обусловливают, по-видимому, многие случаи ювенильной формы панкреатита. Мутации CFTR ассоциируют с хроническим панкреатитом взрос-
лых. Однако эти гены связаны лишь с частью случаев панкреатита и не могут объяснить остальные.
В большинстве случаев, исследованные генетические дефекты при панкреатите связаны с нарушением системы безопасной активации ферментов поджелудочной железы. Трипсин (ЕС 3.4.21.4) занимает особое положение в обширном спектре панкреатических ферментов. Дело состоит в том, что трипсин человека обладает уникальной способностью к аутоактивацни и к активации практически всех прочих протеолитических ферментов каскадным путем.
Аутоактивацня состоит в отщеплении гексапептида от трипсиногена. В качестве эндопептидазы, вызывающей отщепление такого олигопептида от трипсиногена и превращение его в трипсин, может выступать либо энтерокиназа щеточной каемки тонкой кишки, как это происходит в норме, либо сам трипсин.
Кроме способности трипсина к аутоактивацни, он также обладает способностью к аутолизу - ау-тодеградацни, которая происходит путем расщепления молекулы по определенному сайту. Активность трипсина может регулироваться с помощью ингибитора трипсина (SPINK 1).
Трипсин является довольно сложной молекулой, состоящей из двух глобулярных доменов. Соединяясь, друг с другом, эти домены образуют центр распознавания аминокислот, который находится в узкой щели между ними. В активном центре происходит распознавание двух аминокислот: аргинина и лизина в молекуле субстрата, и в этом месте трипсин, расщепляет полипептидную цепь [4,33].
Два "домена трипсина связываются между собой с помощью аминокислотной цепи, которая находится на противоположной от активного центра п центра связывания ингибитора трипсина стороне молекулы. Пространственная структура этого фермента обеспечивает функционирование его активного центра. Панкреатический ингибитор трипсина проникает между двумя доменами трипсина и блокирует активный центр молекулы. Установлено, что на аминокислотной цепочке, соединяющей домены в положении 122, находится аргинин. При аутолизе именно эта аминокислота подвергается расщеплению самим трипсином и другими трипсиноподобными ферментами. В результате происходит разъединение доменов и разрушение активного центра [11,33].
Несколько механизмов предохраняют поджелудочную железу от аутодеградацни при активации панкреатического пищеварительного каскада, запускаемого трипсином: синтез пищеваритель-
ных ферментов в неактивной форме - в виде проферментов (зимогенов), локализация фермента активации энтеропептидазы вне поджелудочной железы и низкая концентрация ионов кальция.
Образование и активация ферментов разделены в пространстве: проферменты, которые образуются в ацннарной клетке, поступают в двенадцатиперстную кишку, и активация их происхо-
дит только там. Ферменты заключены в зимогенные гранулы, которые предотвращают попадание активных нлн неактивных ферментов в цитоплазму клетки нлн протоки поджелудочной железы. В ацннарной клетке имеется низкая концентрация нонов кальция, который играет большую роль в стабилизации активного трнпснна [4,32].
В нормальной поджелудочной железе малые количества трнпснногена гндролнзованы в активный трипсин в панкреатической паренхиме, но при этом патогенетическое действие нейтрализуется ингибиторами протеаз - SPINK 1. Кроме того, сам трипсин активирует трипсиноподобные ферменты типа мезотрипсина, которые снижают способность к активации трипсиногена и других зи-могенов [34]. Считается, что SPINK 1 способен обратимо ингибировать 20% от всего количества трипсина, который может образовываться в аци-нарной клетке. Ингибирование осуществляется путем формирования ковалентной связи между сериновым остатком фермента и сайтом инактивации SPINK1. Если активность трипсина превышает ингибирующую способность SPINK1, вступает вторая линия защиты - способность трипсина к гидролизу другими протеазами и аутолизу, что приводит к потере структурной целостности и инактивации. Расщепление молекулы трипсина осуществляется в положении 122.
Панкреатит может являться следствием нарушения баланса между протеазами и механизмами их ингибирования в пределах панкреатической паренхимы. В случае патологии происходит блок реакций, сдерживающих активацию трипсина, в результате чего осуществляется избыточная активация каскада панкреатических ферментов, в конечном итоге приводящая к деструкции поджелудочной железы и развитию панкреатита [12,28].
Функциональные мутации в катионном трип-синогене, приводящие к увеличенной аутоактивации фермента или мутации с потерей функции в SPINK1, приводящие к уменьшению ингибиторной емкости, могут нарушать тонкое равновесие между внутрипанкреатическими протеазами и их специфическими ингибиторами. Результирующее влияние одиночной мутации может зависеть от степени, в которой эта мутация воздействует на белковую функцию и от присутствия мутаций в других генах, таких как CFTR. Предполагается, что панкреатическая дисфункция, как это происходит и при муковисцидозе, связана со снижением дуктального значения pH. Это понижение pH может впоследствии приводить к дефектной солюбилизации белков и дефектному апикальному транспорту гранул профермента, или к увеличенной аутоактивации трипсиногена.
Очевидно, что такая модель может объяснить не все генетические механизмы предрасположенности к панкреатиту. В плане различной чувствительности разных людей к факторам внешней среды среди кандидатных генов на роль предрасположенности рассматриваются и ряд других генетических систем. В частности, полиморфизм
генов метаболизма алкоголя и генов детоксикации ксенобиотиков является также предметом отдельных исследований генетики панкреатита.
К генетическим факторам хронического панкреатита и панкреатического рака в последнее время стали относить полиморфизмы генов, кодирующих ферменты системы биотрансформацни ксенобиотиков. Восприимчивость к повреждению поджелудочной железы алкоголем может наблюдаться вследствие полиморфизма ферментов метаболизма этилового спирта, полиморфизма ферментов свободнорадикального или липидного метаболизма.
Так выявлено, увеличение активности ферментов фазы активации (I фазы) у больных с нарушенной функцией поджелудочной железы. Данный эффект обусловлен полиморфизмами генов цнтохрома: Р450, СУР1А1, СУР2Е1. Из большого семейства цитохромов Р450 основную причастность к развитию панкреатита имеет цнтохром Р450 1А1, который реализует свое действие по следующим механизмам: 1) запуская каскад про-
теинкиназы с увеличением репликации ДНК и тканевой пролиферации; 2) генерируя радикалы кислорода; 3) образуя реактивные интермедиа™ ксенобиотиков. Установлено, что цнтохром Р450
1 АТ способен активизировать большинство канцерогенов н токсичных химических веществ окружающей среды. Описан однонуклеотидный полиморфизм э'кзона 7 гена СУР 1А1 (ОМ1М: 108330) (транзиция А >0), который приводит к замене аминокислоты изолейцнна (Не) на валин (Уа1) в кодоне 462 молекулы цнтохрома Р450 (мутация 11е462Уа1). В результате такой замены продуцируется фермент, активность которого почти в два раза выше, чем в исходном белке, что ведет к увеличению концентрации недоокислен-ных промежуточных токсических метаболитов, накоплению свободных радикалов [14,20,23,28].
Кроме того, генетический полиморфизм двух главных ферментов метаболизма алкоголя, алко-гольдегидрогеназы (АБН; ЕС: 1.1.1.1) и альдегид-дегидрогеназы (АЕБН; ЕС: 1.2.1.3) может влиять на развитие панкреатита алкогольной этиологии. Такая ассоциация выявлена в некоторых исследованиях. Аллельные варианты гена алкогольдегид-рогеназы АБН2*2 (ОМ1М: 103720) и АБНЗ*1
(ОМ1М: 103730), кодирующие высоко активные
изоформы, и аллель альдегиддегидрогназы АЬБН2*2 (ОМ1М: 100650), кодирущий АЕБН2 с низкой активностью, защищают организм от развития алкоголизма [9,14].
Четыре гена семейства АБН подразделены на два класса: I (АБН 1-3) и класса Н-АБН (АБН4). Они картированы в длинном плече хромосомы 4 в области 4ц21-23. В двух из пяти локусов, кодирующих субъединицы алкогольдегидрогеназы, выявлены полиморфизмы: АБН2 и АБНЗ. В
АБН2 локусе выявлены три аллельных варианта: АБН2*1, АБН2*2, и АБН2*3, которые кодируют субъединицы р 1, Р2 и рз, соответственно. В АБНЗ локусе имеется два варианта: АБНЗ*1 и
ADH3*2, которые кодируют субъединицы yl и у2, соответственно.
Альдегиддегидрогеназа - второй фермент метаболизма алкоголя после алкогольдегндрогеназы. H.W. Goedde с соавт. (1983) выявили существование 4 нзоферментов NAD - зависимой альдегид-дегидрогеназы и обозначили их как ALDH I, II, III, IV, согласно уменьшению их электрофоретической подвижности и увеличению изоэлектриче-ской точки. Было зарегистрировано, что частота аллелей ADH2*2, ADH3*1, и ALDH2*2 значительно ниже у алкоголиков по сравнению со здоровыми индивидуумами. Причем стоит отметить, что гомозиготный ALDH2*2 независимо от функциональных полиморфизмов ADH2 и ADH3, является защитой от алкоголизма, так как не было найдено людей с таким генотипом среди алкоголиков. Гомозиготная защита ALDH2*2/*2 характеризуется чувствительностью к низким дозам алкоголя, с длительным накоплением ацетальдегида в крови [8,10].
Снижение активности ферментов фазы нейтрализации (II фазы) ксенобиотиков связано с эффектом генетического полиморфизма ацетил-трансфераз (NAT1 и NAT2), глутатион S-транс-фераз (GSTAl, GSTM1, GSTP, GSTT1), глутати-онредуктаз и NAD (Р) Н: зависимой оксидоредук-тазы 1 (NQ01), что приводит к увеличению восприимчивости к панкреатическим болезням. В случае нулевых вариантов генов, кодирующих эти ферменты, не обезвреженные эпоксиды, проникают в ядро клетки, связываются с ДНК и возникает химическая мутация. ДНК может репариро-ваться с восстановлением до исходного состояния, либо мутация сохраняется [6,21,30].
В частности, глутатион S-трансферазы класса ц1 (GSTM1; ЕС: 2.5.1.18) нейтрализуют токсическое влияние различных ксенобиотиков и канцерогенных веществ. Этот фермент катализирует реакцию восстановленного глутатиона с электро-фильными атомами С, N, S, О широкого спектра органических соединений. Ген GSTM1 (OMIM: 138350) картирован в хромосоме lql3 протяженностью 718 Ьр - существует в трех аллельных вариантах, два из которых - GSTM1A и GSTM1B -кодируют белки, несколько различающиеся по своей энзиматической активности, что связано с заменой K172N и GSTM10 - при котором вследствие протяженной делеции белковые продукты вообще не синтезируются [1].
К генетическим аспектам панкреатита ряд авторов относят мутации гена а 1-антитрипсина (PI; OMIM: 107400) [34], что приводит к дефициту
а 1-антитрипсина, известного также как protease inhibitor 1. Образующийся в печени белок: а1-ан-титрипсин, наряду с р2-макроглобулином, связывают активные панкреатические ферменты, если они поступают в кровь или в перитонеальную жидкость [4]. Локус семейства генов антитрипсина находится на хромосоме 14 (14q32.1) и представлен двумя генами: а 1-антитрипсина и а1-ан-тихимотрипсина. В случае полиморфных вариан-
тов этих генов синтезируются менее активные продукты [1]. Известен наследственный дефект а 1-антитрипсина, приводящий к эмфиземе легких и нарушению функции печени.
Два наиболее частых генетических дефекта приводят к дефициту а 1-антитрипсина: замена
глутамина на валина в кодоне 264 (E264V; аллель PiS) и глутамина на лизин в кодоне 342 (Е342К; аллель PiZ) (Witt, 2003).
Ассоциация между дефицитом а 1-антитрипсина и хроническим панкреатитом была установлена достаточно давно несколькими исследователями [16,18]. Противоречивые сведения приводятся другими авторами [7,13,15]. В большинстве этих работ исследования проводились среди больных с алкогольным панкреатитом. В двух новых исследованиях генотип в отношении а1-анти-трипсина был исследован у 96 и 124 больных с неалкогольным хроническим панкреатитом [26, 34]. В обоих работах частоты аллелей PiS и PiZ, приводящих к недостаточности а 1-антитрипсина не отличались между больными с хроническим панкреатитом и контролем, и были подобны популяционным частотам этих аллелей в Европе.
Роль медиаторов воспаления в патогенезе острого повреждения поджелудочной железы изучается с начала 90-х годов. Однако лишь в последние 2-3 года стали проясняться сложные взаимоотношения провоспалительных цнтокинов. Непосредственная деструкция ткани железы осуществляется активными формами кислорода и оксидом азота (N0), однако данные медиаторы можно определить как третичные, так как их продукция находится под контролем ряда провоспалительных цнтокинов [2].
В работах К. Sargen с соавт. (2000) рассматривается ассоциация острого панкреатита с полиморфизмом генов цнтокинов. Провоспалительные и регуляторные цнтокины играют фундаментальную роль в местной и системной воспалительной реакции на начальных стадиях болезни и при развитии тяжелого острого панкреатита. Факторы некроза опухоли TNF-a и TNF-b - мощные медиаторы иммунного ответа, играют важную роль в инициировании каскада цнтокинов, вызывая синтез других провоспалительных цнтокинов, таких как интерлейкины 6 и 8 (IL-6, IL-8) [20]. Увеличенная экспрессия TNF в поджелудочной железе обнаружена на начальных стадиях экспериментального панкреатита, и антагонизм TNF уменьшает местное панкреатическое воспаление. Так как продукция TNF подвержена генетическим влияниям, полиморфизм локуса TNF может влиять на восприимчивость к острому панкреатиту [19].
Генетические исследования, посвященные наследованию панкреатита, меняют представления об этиологии этой болезни. В течение длительного времени наследственный панкреатит считался редким генетическим дефектом. Новые результаты изучения генов PRSS1, SPINK 1, CFTR и некоторых других генов среди больных с, так назы-
ваемым, идиопатичсским и алкогольным панкреатитом доказывают, что наследственные варианты панкреатита намного распространеннее, чем предполагалось ранее [34]. Эти данные частично размывают различие между "наследственным" и "и д и о п а т и ч е с к и м" панкреатит о м.
Кроме того, при проведении комплексных исследований в отношении нескольких генов панкреатита в разных популяциях могут проявляться специфические для каждой популяции сочетания.
GENETIC ASPECTS OF PANCREATITIS
Y.S. Vinnik, D.V. Cherdantsev, F..V. Markova, O.V. Pervova,
A.N. Konovalenko, M.S. Miller
(Krasnoyarsk State Medical Academy, Krasnoyarsk State University)
The article is the revue of the literature, in which the problems of genetic predisposition to pancreatitis are discussed. The role of gcnctical polymorphism in the system of tiypsin and mechanisms which ensure its activation are discussed. Moreover, attention is paid to the system of ksenobiotics detoxication and proinflamma-tory cytokines.
Литература 12.
1. Баранов А.С., Баранова Ивагцснко Т.Э., Асе-
ев М.В. Геном человека и гены "предрасположенности" (введение в предиктивную медицину).
СПб.: Интермедика, 2000 - 271 с.
2. Буеверов А.О. Медиаторы воспаления и поражения в поджелудочной железе // Российский журнал 13.
гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-
гии. - 1999. - 9, №4. - С, 15-18.
3. Гульман М.И., Винник Ю.С., Попов В.О. Острый 14.
панкреатит: вопросы патогенеза, клиники, лече-
ния. - Красноярск: Зслсногорск, 1997. - 208 с.
4. Охлобыстин А.В. Новые данные о патогенезе на-
следственного панкреатита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло- 15.
гии. - 1999. - 9, №4. - С.18-23.
5. Савельев B.C., Филимонов М.П., Гсльфанд Б.Р. и
др. Острый деструктивный панкреатит: современ- 16.
нос состояние проблемы // Ферментозаместительная терапия в абдоминальной хирургии: Мат. 17.
IX Всерос. Съезда хирургов. -М.,2000. - С.11-14.
6. Bartsch Н., Malavcillc С., Lowcnfcls А.В., Maison-
neuve P., Нautcfcui 11 с A., Boyle P. Genetic polymor- 18.
phism of N-acetyltransferases, glutathione S-transfc-
rase Ml and NADI P)H: qui none oxidoreductase in relation to malignant and benign pancreatic disease risk. 19.
The International Pancreatic Disease Study Group //
F.ur J Cancer Prev. - 1998. - Vol.7, N.3. - P.215-23.
7. Braxel C., Versieck J., Lcmcy G., ct al. Alpharanti- 20.
trypsin in pancreatitis // Digestion. - 1982. - Vol.23. -
P.93-6.
8. Chen C.C., Lu R.B., Chen Y.C., Wang M.F., Chang Y.C., Li Т.К., Yin S.J. Interaction between the func- 21. tional polymorphisms ofthe alcohol-metabolism genes
in protection against alcoholism // Am. J. Hum. Genet. - 1999. - Vol.65. - P.795-807.
9. Day C.P., Bashir R., James O.F., Bassendine M.F.,
Crabb D.W., Thomasson H.R., Li Т.К., Fdenberg H.J. 22.
Investigation ofthe role of polymorphisms at the alcohol and aldehyde dehydrogenase loci in genetic predisposition to alcohol-related end-organ damage // Hepatology. - 1992. - Vol. 15, N.4. - P.750-753.
10. Goedde H.W., Agarw'al D.P., Harada S., Meier- 23.
Tackmann D., Ruofu D., Bienzle U., Kroeger A., Hussein L. Population genetic studies on aldehyde dehydrogenase isozyme deficiency and alcohol sensitivity //Am. J. Hum. Genet. - 1983. - Vol.35. - P.769-772. 24.
11. Gorry M.C, Gabbaizadeh D., Furey W. Multiple mutations in the cationic trypsinogcn gene are associated
with hereditary pancreatitis // Gastroenterology. - 25.
1997.-Vol.1 13.-P.1063-1068.
Gorry, M.C., Gabbaizedeh, D., Furey W., Gates L.K., Preston R.A., Aston C.F.., Zhang Y., Ulrich C., Fhrlich
G.D., Whitcomb D.C. Mutations in the cationic tryp-sinogen gene are associated with recurrent acute and chronic pancreatitis // Gastroenterology. - 1997. -
Vol.l 13. - P.1063-1068.
Haber P.S., Wilson J.S., McGarity B.FL, et al. arantitrypsin phenotypes and alcoholic pancreatitis // Gut. - 1991. - Vol.32. -P.945-948.
Kimura S., Okabayashi Y., Inushima K., Kochi T., Yutsudo Y.,:Kasuga M. Alcohol and aldehyde dehydrogenase polymorphisms in Japanese patients with alcohol-induced chronic pancreatitis // Dig Dis Sci. -
2000. - Vol.45, N.10. - P.2013-2017.
Lankisch P.O., Koop H., Winckler K., et al. cq-anti-trypsin in pancreatic diseases // Digestion. - 1978. -Vol.18. -P.138-140.
Mihas A.A., Hirschow'itz B.l. Alphal-antitrypsin and chronic pancreatitis // Lancet. - 1976. - P.1032-1033. Neoptolemos J.P., Raraty M., Finch M et. al. Acute pancreatitis: the substantial human and financial costs // Gat. - 1998. - Vol.42, N.6. - P.886-891.
Novis B.H., Young G.O., Bank S., et al. Chronic pancreatitis and alpha-1-antitrypsin // Lancet. - 1975. -P.748-749.
Sargen K., Demaine A.G., Kingsnorth A.N. Cytokine gene polymorphisms in acute pancreatitis // J of the Pancreas. - 2000. - Vol.l, N.2. - P.24-35.
Smithies A.M., Sargen K., Demaine A.G., Kingsnorth A.N. Investigation of the interleukin 1 gene cluster and its association with acute pancreatitis // Pancreas. - 2000. - Vol.20, N.3. - P.234-40.
Standop J., Schneider M.B., Ulrich A., Chauhan S., Moniaux N., Buchler M.W., Batra S.K., Pour P.M. The pattern ofxenobiotic-metabolizing enzymes in the human pancreas // J Toxicol Fnviron Health. - 2002. -Vol.65, N. 1 9. - P.1379-400.
Standop J., Ulrich A.B., Schneider M.B., Buchler M.W., Pour P.M. Differences in the expression of xenobiotic-metabolizing enzymes between islets derived from the ventral and dorsal angle ofthe pancreas // Pancreatology. - 2002. - Vol.2, N.6. - P.510-518. Teich N., Bauer N., Mossncr J., et al. Mutational screening of patients with nonalcoholic chronic pancreatitis: identification of further trypsinogcn variants //Am J Gastroenterol. - 2002. - Vol.97. - P.341-346. Teich N., Mossncr J., Keim V. Mutations ofthe cationic trypsinogcn in hereditary pancreatitis // Hum Mut. - 1998. - Vol.12. -P.39-43.
Teich N., Ockenga J., Hoffmcister A., ct al. Chronic pancreatitis associated with an activation peptide mu-
lalion that facilitates trypsin activation // Gastroenterology. -2000. - Vol.l 19. -P.461-465.
26. Tcich N., Walthcr K., Bodckcr H., cl al. Rclcvancc of variants in scrum antiprotcinascs for the coursc of chronic pancreatitis // Scand J Gastroenterol. - 2002. -Vol.37. - P.360-36.5.
27. Truningcr K., Atnniannb R.W., Blunia H.K., Will H. Gcnclic aspccls of chronic pancreatitis: insights into actiopathogcncsis and clinical implications // Swiss Med Wkly. -2001 . - Vol.131. - P.565-574.
28. Ulrich A.B., Schmicd B.M., Standop J., Schncidcr M.B., Lawson T.A., I'ricss H., Andrcn-Sandbcrg A., Buchlcr M.W., Pour P.M. Diffcrcnccs in the expression of glutathione S-transfcrascs in normal pancrcas,
chronic pancreatitis, secondary chronic pancreatitis, and pancrcatic canccr // Pancrcas. - 2002. - Vol.24, N.3. - P.291-297.
29. Whitcomb D.C. Genes means pancreatitis // Gut. -1999. - Vol.44. N.2. - P.150-155.
30. Whitcomb D.C. Hereditary pancreatitis: new insights
into acutc and chronic pancreatitis // Gut. - 1999. -
Vol.45. -P.3 1 7-322.
31. Whitcomb DC, Gorry MC, Preston RA. Hereditary
pancreatitis is causcd by a mutation in the cationic
trypsinogcn gene // Nat Genet. - 1996. - Vol.14. -P.141-145.
32. Will H. Chronic pancreatitis and cystic fibrosis // Gut. -2003. - Vol.52. -P.3 1 -41 .
© ВОЛКОВ В.Т. -
ХЛАМИДИЙНАЯ ТЕОРИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА: ГИПОТЕЗА ОСЛЕРА И СОВРЕМЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
В. Т. Волков.
(Сибирский государственный медицинский университет, ректор - член-корр. РАМН, заслуж. деятель науки, проф. В.В. Новицкий, кафедра клинической практики сестринского дела, зав. - проф. В.Т. Волков.)
Резюме. В работе освещается инфекционная теория атеросклероза с участием хламидии, вируса герпеса и других инфекционных агентов, активно участвующих в атерогенезе. С момента предположения инфекционной природы атеросклероза,, сделанного Ослером в 1892 году прошло более 100 лет до получения убедительных доказательств наличия колоний хламидий в атеросклеротических бляшках и повышенного титра антител к хламидиям в исследованиях американских кардиологов Томаса Грейстона и Иосифа Муленштайна и экспериментальных наблюдениях Пекк Спайка. Открытие финскими учеными К. Акегтап (1997) и КМапс1-Оеогде (1998) нового класса хламидий, активно участвующих в биоминерализации - нанобактерий в атероматозных бляшках и каротидных артерий у лиц перенесших инфаркт миокарда, еще в большей мере привлекло внимание ученых к инфекционной природе атероматоза и ишемической болезни сердца, требующей кардинального пересмотра лечения и диагностики с иных позиций, подвергая сомнению классические представления об участии в этом недуге алиментарного фактора.
Ключевые слова: хламидия, нанобактерия, теория атеросклероза, гипотеза Ослера.
Наблюдаемый неуклонный рост и омоложение атеросклероза среди всех групп населения (детей, подростков, взрослых), устойчивая тенденция увеличения смертности от атеросклероза за последние десятилетия, несмотря на расширяющиеся возможности науки и продолжающийся синтез значительного количества лекарственных препаратов, красноречиво свидетельствует о тупиковой ситуации в понимании истинных причин атероге-неза. Нас отделяет более 100 лет со дня рождения лигшдной концепции атеросклероза, заложенной экспериментальными наблюдениями Н.Н. Аничкова (1912), скармливавшего непомерные дозы холестерина вегетарианцам в мире животных -кроликам, у которых, как и у всех теплокровных имеются существенные отличия от человека пуринового обмена. Они касаются исчезновения у человека в ходе эволюции фермента уриказы, ме-таболизирующей мочевую кислоту до алонтоина, в связи с чем конечным продуктом пуринового обмена у человека является мочевая кислота, признанной современными исследователями одним из важнейших факторов риска развития атеросклероза у человека. Однако широкая армия врачей устойчиво игнорирует этот фундаментальный
факт и не прилагает особых усилий в метаболической коррекции нарушения пуринового обмена с целью профилактики атеросклероза у больных. Проводимые лечебно-профилактические мероприятия на основе липидной концепции за почти вековой период своего устойчивого существования не повлияло существенным образом на саму статистику атеросклероза во всем мире и на прогноз. По этой причине липидная концепция вызывает у многих исследователей если не разочарование, то в лучшем случае с достаточным основанием ставится под сомнение. Это касается и многих других факторов риска, успешно перекочующих из одного руководства в другое на протяжении не одного десятилетия. Синтез и внедрение в клиническую практику статиновых препаратов в пользу липидной концепции не позволяет увязать их клинический эффект при любом исходном уровне холестерина, в том числе и до развития гипохоле-стеринового действия. Такую же участь постигла теория развития атеросклероза, связанного с активностью свободнорадикального окисления, просуществовавшей более 15 лет со дня ее постулирования Dan Steinbergom, по поводу которой один из компетентных экспертов профессор Е.А. Stein
