CC BY
83
УДК 616.13-003.84-021.3-053.3
и.Е. иванова1, л.г. ногтева2, в.а. родионов3, Е.н. саваськина2, а.в. абрукова2, е.н. игнатьева4
1Институт усовершенствования врачей Минздрава Чувашии, 428032, г. Чебоксары, Красная пл., д. 3 президентский перинатальный центр Минздрава Чувашии, 428018, г. Чебоксары, Московский пр., д. 9 3Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова, 428015, г. Чебоксары, Московский пр., д. 15 Республиканское патологоанатомическое бюро Минздрава Чувашии, 428017, г. Чебоксары, ул. Пирогова, д. 24
Генерализованная инфантильная артериальная кальцификация у новорожденных: клинический случай
иванова ирина Евгеньевна — доктор медицинских наук, заведующая кафедрой педиатрии, тел. (8352) 56-00-10, e-mail: ivanova_57@list.ru родионов владимир Анатольевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии и детской хирургии, тел. (8352) 56-31-72, e-mail: vladimirodionov@yandex.ru
ногтева Яариса германовна — заместитель главного врача, тел. (8352) 58-61-62, e-mail: nogteva_l@mail.ru Екатерина николаевна Саваськина — заведующая медико-генетической консультацией, тел. (8352) 58-05-85, e-mail: eksa@bk.ru Абрукова Анна викторовна — кандидат медицинских наук, врач-генетик, тел. (8352) 58-05-85, e-mail: metra2009@ yandex.ru игнатьева Евгения николаевна — кандидат медицинских наук, заведующая патологоанатомическим отделением №2, тел. (8352) 23-54-57
В статье представлен клинический случай генерализованной инфантильной кальцификации (ИАК) у новорожденного ребенка. Дана характеристика заболевания, анамнестических, клинических, лабораторных данных у пациента. Рассмотрены частота ИАК, клинические и морфологические проявления, прогноз, возможности пренатальной, прижизненной и генетической диагностики. Показан спектр мутаций при ИАК, генетиченский прогноз для рождения последующих детей в семье.
Ключевые слова: генерализованная инфантильная кальцификация, новорожденные, пренатальная диагностика, клиника, прогноз.
I.E. IVANoVA1, L.G. NoGTEVA2, V.A. RoDioNoV3, E.N. sAVAsKINA2, A.V. ABRuKoVA2, E.N. IGNATYEVA4
Institute for Advanced Medical Studies of the Ministry of Healthcare of Chuvash Republic, 3 Krasnaya Square, Cheboksary, Russian Federation, 428032
Presidential Prenatal Center of the Ministry of Healthcare of Chuvash Republic, 9 Moskovskiy Pr., Cheboksary, Russian Federation, 428018
3Chuvash State University named after I.N. Ulyanov, 15 Moskovskiy Pr., Cheboksary, Russian Federation, 428015
4Republic Morbid Anatomy Bureau of the Ministry of Healthcare of Chuvash Republic, 24 Pirogov Str., Cheboksary, Russian Federation, 428017
Generalized infantile arterial calcification in the newborns: clinical case
ivanova i.E. — D. Med. Sc., Head of the Pediatrics Department, tel. (8352) 56-00-10, e-mail: ivanova_57@list.ru rodionov V.A. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Pediatrics and Pediatric Surgery Department, tel. (8352) 56-31-72, e-mail: vladimirodionov@yandex.ru
Nogteva L.G. — Deputy Chief Doctor, tel. (8352) 58-61-62, e-mail: nogteva_l@mail.ru savaskina E.N. — Head of the Medical-Genetic Counseling, тел. (8352) 58-05-85, e-mail: eksa@bk.ru Abrukova A.V. — Cand. Med. Sc., geneticist, tel. (8352) 58-05-85, e-mail: metra2009@yandex.ru ignatyeva E.N. — Cand. Med. Sc., Head of Morbid Anatomy Department №2, tel. (8352) 23-54-57
ременные проблемы диагностики в медицин
Е
106 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'9 (101) декабрь 2016 г.
The article presents a clinical case of generalized infantile calcification (GIC) in a newborn. The disease, the medical history, clinical and laboratory data of the patient are characterized. The following features were considered: GIC frequency, clinical and morphological manifestations, prognosis, possible prenatal, lifetime and genetic diagnostics. The article shows the spectrum of mutations in case of GIC, genetic prognosis for the birth of subsequent children in the family.
Key words: generalized infantile calcification, the newborn, prenatal diagnosis, clinical picture, prognosis.
Заболевание, известное как «генерализованная инфантильная артериальная кальцификация» (ИАК), встречается редко — 1 случай на 2000-5000 аутопсий детей, умерших в период новорожден-ности или в первые 4-5 лет жизни [1]. ИАК имеет наследственный характер, передается по аутосом-но-рецессивному типу. Мутации, приводящие к развитию данного состояния, обнаружены в 2 генах: ген ЕЫРР1 локализован на 6-й хромосоме ^23.2), ген АВСС6 — на хромосоме 16 (16р13.11) [2].
Генерализованная ИАК — заболевание, характеризующееся кальцификацией внутренней эластической оболочки мышечных артерий и их стенозом из-за миоинтимной пролиферации [3]. В первые месяцы жизни развиваются тяжелая сердечная недостаточность и артериальная гипертензия, обусловленные окклюзивным поражением сосудов, в том числе коронарных артерий. Часто в патологический процесс вовлекаются мозговые сосуды с развитием церебральных инсультов. Смерть наступает в первом полугодии жизни из-за ишемии миокарда в результате рефрактерной сердечной недостаточности [4, 5].
Впервые заболевание было описано в 1948 и 1957 гг., когда у нескольких сибсов на аутопсии был выявлен генерализованный артериосклероз с медиальным склерозом многих артерий, в том числе коронарных, легочных, желудочных, мезенте-риальных, почечных в сочетании с гипертрофией сердца и стенозом коронарных артерий с миокар-диальными инфарктами. Тогда и был предложен термин «диффузный артериальный склероз» [1, 4].
Наиболее полное описание заболевания представлено в обзоре С1попд и [6], в котором была проанализирована клиническая картина у 161 больного с ИАК: 48% пациентов имели раннее начало (внутриутробно или в течение первой недели жизни), 52% — поздний дебют (средний возраст заболевания — три месяца). При раннем начале ИАК наиболее распространенными симптомами были дистресс плода (46%), сердечная недостаточность (44%), многоводие (38%), артериальная гипертен-зия (33%), респираторный дистресс-синдром новорожденного (30%), водянка плода (28%), отеки (24%), транссудаты во внутренних органах (20%), цианоз (22%), кардиомегалия (17%), асцит (13%). При позднем дебюте наблюдались респираторный дистресс-синдром (66%), цианоз (43%), отказ от питания (34%), сердечная недостаточность (29%), рвота (24%), раздражительность (21%), лихорадка (16%), артериальная гипертензия (12%), отеки (7%). Авторами не выявлены гендерные различия в распространенности заболевания.
В отечественной литературе в зависимости от продолжительности болезни выделяют два клини-ко-анатомических варианта ИАК, различающихся по степени и распространенности поражения артерий, а также по характеру изменений в сердце. Первый вариант сопровождается внезапной смертью ребенка вследствие острой коронарной недостаточности или инфаркта миокарда. При втором
варианте развивается сердечная недостаточность в результате кардиомегалии с кардиосклерозом и фиброэластозом эндокарда, распространением кальциноза на большинство артерий других органов. У всех больных клиническая картина характеризуется кардиореспираторным синдромом, сопровождающимся тахикардией, тахипноэ и цианозом. Известны случаи, когда ИАК сопровождалась пер-систирующей легочной гипертензией, стенозами почечных артерий [7].
Обычно больные погибали от инфаркта миокарда в первые 6 месяцев жизни. На аутопсии во многих случаях было увеличение массы сердца, иногда в 2-4 раза, с расширением его полостей, утолщением стенки левого желудочка, эндокарда левой половины сердца [3]. В ряде случаев отмечались аномалии развития сердца и сосудов. Иногда определялись извитость, уплотнение, обызвествление коронарных артерий с резким сужением их просвета. Во многих случаях выявлены инфаркты миокарда, особенно в папиллярных мышцах, постинфарктные рубцы, участки кальциноза. У детей раннего возраста на аутопсии, кроме ИАК, диагностировались стафилококковый перитонит, пупочный сепсис, родовая травма, цитомегалия. При микроскопическом исследовании при ИАК обнаруживался кальциноз внутренней эластической мембраны и мышечной оболочки артерий крупного и среднего калибра. При этом всегда поражались коронарные артерии. С меньшим постоянством встречался кальциноз почечных, селезеночных, панкреатических, брыжеечных и легочных артерий [8].
В литературе имеется небольшое количество работ, посвященных катамнезу выживших детей. Так, в сообщении Rutsch и др. [9], у восьми из 19 детей с ИАК, которые пережили неонатальный период, наблюдались гипофосфатемия и повышенная потеря фосфора с мочой, у пяти развились признаки рахита, оссалгия, варусная деформация ног и низ-корослость в возрасте от восьми месяцев до 11 лет. В других работах описаны множественные проблемы с сердечно-сосудистой системой, органами желудочно-кишечного тракта, патология почек, центральной нервной системы, задержка физического и нервно-психического развития [10].
В настоящее время возможна пренатальная и прижизненная ультразвуковая диагностика ИАК, а также для уточнения диагноза и прогноза рождения больных детей широко применяются генетические методы исследования [3].
Прогноз при ИАК неблагоприятный. По данным Rutsch и соавт. [9], из 55 детей с ИАК, 6 были мертворожденными и 30 родились преждевременно. До шести месяцев, несмотря на интенсивную терапию, умерли 30 детей из 55 (55%), и только один пациент умер после 12 месяцев жизни. Причинами смерти были инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, стойкая артериальная гипер-тензия или полиорганная недостаточность. В литературе имеются единичные сообщения о смерти в более позднем возрасте [11].
РЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ В МЕДИЦИН
Е
Приводим собственное наблюдение ИАГ. В 2016 г. в Президентском перинатальном центре был диагностирован случай заболевания новорожденного ребенка генерализованой ИАК.
Мальчик К., родился от 1 беременности у женщины 24 лет. Беременность наступила через 1,5 года после лечения бесплодия, протекала на фоне эрозии шейки матки, хронического пиелонефрита. В первой половине беременности мать перенесла Herpes labialis, во второй половине — ОРВИ в легкой форме. С 33 недель получала лечение по поводу угрозы невынашивания, анемии. При ультразвуковом скрининге в 20-21 неделю и 32 недели диагностированы ИАК, расширение ствола легочной артерии и левого желудочка. От прерывания беременности родители отказались. Роды преждевременные (35 недель), самопроизвольные. Масса — 2770 г, длина — 49 см, оценка по Апгар — 5-6 баллов. Состояние ребенка после рождения тяжелое, обусловлено синдромом дыхательных расстройств 2 степени, гемодинамическими нарушениями, общим отечным синдромом. Сразу после рождения мальчик переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии, где находился в течение 3 суток. После стабилизации состояния находился в отделении патологии новорожденных. В течение всего времени наблюдения состояние ребенка было тяжелым, отмечались тахикардия, цианоз, та-хипноэ, плотные отеки бедер и голеней. Питание усваивал плохо, кормился через зонд. При малейшей физической нагрузке отмечалось снижение сатурации кислорода до 87-86%. Несмотря на проводимую интенсивную терапию, направленную на поддержание и стабилизацию жизненных функций, ребенок умер в возрасте 26 суток при явлениях тяжелой сердечной и дыхательной недостаточности. В лабораторных данных отмечались анемия легкой степени, гипербилирубинемия (общий билирубин 276 мкмоль/л, непрямой — 256 мкмоль/л), повышение уровня креатиниа до 60 мкмоль/л к 15 суткам жизни. На Эхо-КГ диагностированы стеноз аорты и легочной артерии, аневризма межпредсердной перегородки R-типа, открытое овальное окно 3,3 мм с умеренным сбросом вправо, дилатация всех камер сердца, высокая легочная гипертензия, снижение систолической функции миокарда. На УЗИ сосудов — генерализованное уплотнение и утолщение стенок артерий верхних конечностей с сужением их просвета, уплотнение стенок артерий печени и селезенки. На нейросонографии — признаки диффузного поражения структур головного мозга, уплотнение стенок церебральных сосудов, асимметричное расширение желудочков мозга. На ЭКГ — синусовый ритм со склонностью к тахикардии, преобладание потенциалов правого желудочка, нарушение процессов реполяризации в миокарде. Диагноз был подтвержден при жизни на молекуляр-но-генетическом уровне методом прямого автоматического секвенирования с исследованием всех кодирующих экзонов (1-25) гена ENPP1 с прилегающими интронными областями. В экзоне 13 выяв-
лена мутация с.1298А>Т в гомозиготном состоянии, приводящая к аминокислотной замене p.Lys433lle. Мутация ранее не описана, по данным компьютерного анализа (Alamut Visual) является патогенной. Риск повторного случая в данной семье составляет 25% (аутосомно-рецессивное наследование).
При аутопсии также верифицирована ИАГ аорты и легочного ствола; обызвествление внутренней эластической мембраны и мышечного слоя в стенке артериальных сосудов сердца, почек, легких, селезенки, надпочечников, поджелудочной железы, кишечника, брыжейки, тимуса, позвоночного столба и конечностей; фиброэластоз левого желудочка сердца, кальциноз и склероз митрального, трику-спидального и аортального клапанов, кардиоме-галия, диффузный мелкоочаговый кардиосклероз, крупноочаговый кардиосклероз в АВ-узле, вторичный атриальный и атриовентрикулярный гипоган-глиоз в вегетативных ганглиях сердца.
Несмотря на 25% вероятность заболевания детей в семье, при повторной беременности у женщины вновь на сроке 20 недель была диагностирована ИАГ плода, в связи с чем по рекомендации перинатального консилиума и решению родителей беременность была прервана.
Представленный случай является примером современных возможностей ранней верификации редкой врожденной патологии с использованием пре- и постнатальных методов диагностики, включая генетическое исследование, и предупреждения рождения детей с тяжелым заболеванием и неблагоприятным прогнозом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ходасевич Л.С. Идиопатическая артериальная кальцификация: связь с кальцифилаксией / Л.С. Ходасевич, С.М. Осипов// Архив патологии. — 1990. — Т. 52, №2. — С. 23-39.
2. Mutations in ENPP1 are associated with 'idiopathic' infantile arterial calcification / F. Rutsch et al. // Nat. Genet. — 2003. — Vol. 34. — Р. 379-381.
3. Ferreira С. Generalized Arterial Calcification of Infancy/ С. Ferreira, S. Ziegler, W. Gahl // GeneReviews® [Internet]: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK253403/. 2014.
4. Пьянов Р.П. Идиопатический инфантильный кальциноз артерий / Р.П. Пьянов // Педиатрия. — 1986. — №3. — С. 76-77.
5. Generalized arterial calcification of infancy: different clinical courses in two affected siblings / K-S. Cheng et al. // Am. J. Med. Genet. — 2005. — Vol. 136. — P. 210-213.
6. Chong C.R. Idiopathic infantile arterial calcification: the spectrum of clinical presentations / C.R. Chong, G.M. Hutchins // Pediatr. Dev. Pathol. — 2008. — Vol. 11. — P. 405-415.
7. Кардаш Н.А. Идиопатическая артериальная кальцификация / Н.А. Кардаш, В.Н. Конова, С.В. Харькова // Журнал ГГМУ. — 2005. — №3. — С. 222-223.
8. The difficulty in diagnosing idiopathic arterial calcification of infancy, its variation in presentation, and the importance of autopsy / K. Hault, S.Y. Sebire Ho, M.N. Sheppard // Cardiol. Young. — 2008. — Vol. 18. — Р. 624-627.
9. Low levels of urinary inorganic pyrophosphate indicating systemic pyrophosphate deficiency in a boy with idiopathic infantile arterial calcification / F. Rutsch et al. // Acta Paediatr. — 2000. — Vol. 89. — Р. 1265-1269.
10. Hearing loss is part of the clinical picture of ENPP1 loss of function mutation / С. Brachet et al. // Horm. Res. Paediatr. — 2014. — Vol. 81. — Р. 63-66.
11. Idiopathic arterial calcification of infancy: a case with prolonged survival / Р. Thomas et al. // Pediatr. Nephrol. — 1990. — Vol. 4. — Р. 233-235.
