CC BY
54
Гемостатическая форма эндотелиальной дисфункции у больных...
363
О. Б. Серегина**, Н. В. Скворцова*, Л. Н. Грицай*,
О. А. Загорулъко*, Т.И. Поспелова*
Гемостатическая форма эндотелиальной дисфункции у больных агрессивными неходжкинскими злокачественными лимфомами на этапах полихимиотерапии
*ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет **ГБУЗ НСО ГКБ № 2, Городской гематологический центр
Актуальность темы: сосудистый эндотелий является слож-н ым, высокоспециализированным и метаболически активным органом, обеспечивающим текучесть крови в нормальном состоянии и запуск тромбообразования в месте повреждения сосуда. С установлением диагноза злокачественного новообразования риск тромбоэмболических осложнений увеличивается в 6 раз. Пациенты с онкологическими заболеваниями составляют примерно 20% от всех случаев вновь выявленного венозного тромбоэмболизма (ВТЭ) [Donnellan E., et al., 2014]. Вызванная опухолью гиперкоагуляция может быть следствием прямой активации опухолевыми клетками прокоагулянтного пути, непрямым системным эффектом на лейкоциты и эндотелиальные клетки [Buller H. R., et al., 2007], а также изменением уровня плазменных факторов свертывания и провоспалительных цитокинов [Buller H. R., at al., 2007; Falanga A., at al., 2013]. Известно, что цитокины являются медиаторами сложных взаимоотношений между иммунной системой организма и растущей опухолью, принимая участие как в активации противоопухолевого иммунитета, так и в прогрессии опухоли и ее метастазировании. Однако они не только принимают участие в регуляции иммунного ответа и гемопоэзе, но и оказывают выраженное влияние на со-судисто-тромбоцитарный гемостаз, свёртывание крови и фибринолиз [Кузник Б. И., 2012]. Помимо прямого повреждающего действия на эндотелиоциты [Макацария А. Д. и соавт., 2002], провоспалительные цитокины ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-а стимулируют
364
Вопросы онкогематологии
синтез белков острой фазы в гепатоцитах, осуществляя связь между клеточным и гуморальным иммунитетом, с одной стороны, и коагуляционным гемостазом, с другой [Кузник Б. И., 2012]. Повышение уровня белков острой фазы приводит к усилению экспрессии тканевого фактора на эндотелиальных клетках и лейкоцитах, а также снижение уровня АТ III, ингибитора внешнего пути свертывания и протеина С, что приводит к запуску процессов тромбообразования и развитию гемостатической формы эндотелиальной дисфункции. При гемостатической форме эндотелиальной дисфункции одним из чувствительных маркеров является Д-димер, повышенный уровень которого в крови свидетельствует об активации фибринолиза, чему предшествуют тромбинемия и усиленное образование нерастворимого фибрина [Папаян Л. П. и соавт., 2002; Righini M., et al., 2008]. Тромбомодулин, еще один из основных маркеров эндотелиальной дисфункции, является ключевой фигурой в осуществлении коагулянтных свойств неповрежденного эндотелия [Martin F. A., et al., 2013]. При повреждении эндотелия происходит "отрыв" тромбомодулина от поверхности эндотелия и поступление в кровоток с нарушением его функций. Таким образом, степень увеличения тромбомодулина в крови имеет диагностическое и прогностическое значение при эндотелиальной дисфункции [Петрищев Н.Н. и соавт., 2003].
Целью исследования было: изучить уровень провоспалительных цитокинов, маркеров гемостатической формы эндотелиальной дисфункции и показателей активации фибринолиза в сыворотке крови у больных НХЗЛ на различных этапах ПХТ в период отдаленной ремиссии.
Материал и методы: на базе городского гематологического центра г. Новосибирска было обследовано 83 пациента с агрессивными неходжкинскими злокачественными В-клеточными лимфомами (НХЗЛ ВСЗ). Средний возраст больных составил 59,9±12,62 лет. Отдельно была выделена группа больных с симптомами опухолевой интоксикации (В-симптомы). Исследование проводилось в 4 этапа: на этапе постановки диагноза до начала ПХТ; после 1-2 курса ПХТ, при достижении ремиссии после 6-8 курса ПХТ и в отдаленном периоде ремиссии через 1-2 года после окончания терапии. Кроме обязательного комплекса обследований, всем больным в сыворотке крови определяли уровень маркера эндотелиальной дисфункции - эндотелина-1, уровни про-(IL-1, IL-6, TNF-a) и противовоспалительных (IL-2, IL-4) цитокинов, а также показатели активации сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного звеньев гемостаза и системы фибринолиза
Гемостатическая форма эндотелиальной дисфункции у больных...
365
(АПТВ, РФМК, Д-димер, фибриноген, ПТИ, агрегация тромбоцитов с универсальными индукторами). Контрольную группу составили 18 здоровых добровольцев, сопоставимых по возрасту с основной группой.
Результаты и обсуждение: у больных НХЗЛ ВСЗ в дебюте заболевания отмечалось повышение уровня провоспалительных цитокинов ФНО-а (в 12,5 раз), ИЛ-ip (в 4,2 раза) и ИЛ-6 (в 9,3 раза) по сравнению с контрольной группой. При этом наибольшее увеличение уровня ФНО-а и ИЛ-6 (в 4 раза) было в группе пациентов с наличием В-симптомов. При анализе эндотелиальной дисфункции отмечено, что в дебюте заболевания уровень фибриногена, Д-димера и тромбомодулина был также в 1,3, 3 и 2,6 раза выше, чем в контрольной группе, соответственно и достоверно не различался в зависимости от наличия В-симптомов интоксикации, что указывает на взаимосвязь цитокинового дисбаланса с увеличение прокоагулянтного потенциала плазмы.
Проведение ПХТ привело к снижению уровня провоспалительных цитокинов уже после 1-2 курса лечения, который, однако, не достиг значений контрольной группы. Так, после проведения 1-2 курсов ХТ уровень ФНО-а снизился в 3,6, а ИЛ-6 - в 2,8 раза по сравнению с исходными значениями до лечения. При этом следует отметить отсутствие взаимосвязи между снижением уровня провоспалительных цитокинов и уменьшением про-коагулянтной активности плазмы. Так, уровень Д-димер и тром-бомодулина на фоне проведенных 1-2 курсов ХТ оставался выше в 1,3 и 2,3 раза, чем у здоровых добровольцев и практически не отличался от их значений до начала терапии.
Дальнейшее проведение курсов ХТ (6-8 курсов) вновь приводило к увеличению уровня провоспалительных цитокинов по сравнению с группой контроля и группой после проведения 1-2 курсов ХТ. Так, средний уровень ФНО-а был в 3,6, а ИЛ-6 в 2,5 раза выше, чем после 1-2 курса, достигая уровня исходных значений (до начала терапии), что вероятно можно объяснить кумулятивным эффектом химиотерапевтических агентов и присоединением инфекционных осложнений. На этом фоне уровень прокоагулянтной активности сохранялся высоким, поддерживая состояние эндотелиальной дисфункции.
В периоде отдаленной ремиссии уровень провоспалительных цитокинов достоверно снижался, не доходя, однако, до значений группы контроля (уровень ИЛ-6 - в 4,6, а ИЛ -ip в 3,5 раза ниже значений в группе до начала терапии). Уменьшение степени цитокиновой дисфункции сопровождалось снижением проко-агулянтной активности коагуляционного гемостаза. Так, уро-
366
Вопросы онкогематологии
вень фибриногена и Д-димера в периоде отдаленной ремиссии не отличался от среднего уровня в контрольной группе, в то время как уровень тромбомодулина оставался стойко высоким на протяжении всего периода ремиссии оновного заболевания. Данные результаты говорят о том, что патологические изменения в системе тромбомодулин - протеин С остаются стойкими и не меняются с достижением ремиссии.
Выводы: у больных НХЗЛ ВСЗ на всех этапах ПХТ, а также в период клинико-гематологической ремиссии наблюдается увеличение уровня провоспалительных цитокинов с праллельным усилением прокоагулянтных свойств плазмы и развитием эндотелиальной дисфункции, что может явиться предпосылкой для развития тромбоэмболических осложнений у данной категории больных на всем этапе наблюдения.
