CC BY
476
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015
УДК 616.98:578.833.3]-036.1-036.22-092
ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА ЭБОЛА: ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Жданов К.В.1, Захаренко С.М.1, Коваленко А.Н.1, Семенов А.В.2, Фисун А.Я.3
1ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны РФ, 194044, г. Санкт-Петербург; 2ФБУН «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера» Роспотребнадзора, 197101, г. Санкт-Петербург; 3Главное военно-медицинское управление Министерства обороны РФ, 119160, г. Москва
Для корреспонденции: Коваленко Александр Николаевич — д-р мед. наук, доц. каф. инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний); e-mail: [email protected]
Представлены данные о распространенности болезни, вызываемой вирусом Эбола, биологических особенностях возбудителя, закономерностях эпидемического процесса, патогенезе и клинических проявлениях. Заболевание характеризуется угнетением иммунологических механизмов защиты и развитием системной воспалительной реакции, за которой следует поражение эндотелия кровеносных сосудов, системы гемостаза и иммунитета. Результатом является развитие синдрома полиорганной недостаточности и тяжелого шока. Летальность при заболевании, вызываемом вирусом Эбола, составляет в среднем 50%.
Кл ючевые слова: вирус Эбола; болезнь, вызываемая вирусом Эбола; геморрагическая лихорадка Эбола; эпидемиология; этиология; патогенез; клинические проявления.
Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (8): 23—29.
EBOLA HEMORRHAGIC FEVER; ETIOLOGY, EPIDEMIOLOGY, PATHOGENESIS, AND CLINICAL SYMPTOMS Zhdanov K.V.1, Zakharenko S.M.1, Kovalenko A.N.1, Semenov A.V.2, Fusin A.Ya.3
1S.M. Kirov Military Medical Academy, Russian Ministry of Defense, Sankt-Peterburg; 2Pasteur Research Institute of Epidemiology and Microbiology, Sankt-Peterburg; 3Central Military Medical Department, Russian Ministry of Defense, Moscow, Russia
Correspondence to: Aleksander N. Kovalenko — MD, PhD, DSc; e-mail: [email protected]
The data on the prevalence of disease caused by Ebola virus, biological features of its pathogen, character of the epidemiological process, pathogenesis and clinical symptoms are presented. The disease is characterized by suppression of protective immunological mechanisms and systemic inflammatory reaction accounting for the lesions of vascular endothelium, hemostatic and immune systems. It eventually leads to polyorgan insufficiency and severe shock. Lethality amounts to 50%.
Key words: Ebola virus, disease caused by Ebola virus; Ebola hemorrhagic fever epidemiology; etiology; pathogenesis; clinical picture.
Citation: Klin. med. 2015; 93 (8): 23—29. (in Russian)
Болезнь, вызываемая вирусом Эбола — БВВЭ (синонимы: геморрагическая лихорадка Эбола—ГЛЭ, лихорадка Эбола, Ebola virus disease— EVD, Ebola hemorrhagic fever— EHF) — тяжелое инфекционное заболевание у людей, человекообразных приматов и некоторых других животных. Болезнь вызывает вирус Эбола, относящийся к роду Ebolaviruses семейства Filoviridae. В это семейство также входят еще 2 рода — Marburgvirus и Cuevavirus (не патогенен для человека). Филовирусы, а также некоторые представители других семейств РНК-вирусов — Arenaviridae, Bunyaviridae и Flaviviridae способны вызывать у человека вирусную геморрагическую лихорадку (ВГЛ). Вирус Эбола рассматривается как классический возбудитель ВГЛ, вызывающий тяжелое заболевание, характеризующееся лихорадкой, интоксикацией, выраженными геморраги-ями, возникновением ДВС-синдрома и полиорганной недостаточности с последующим развитием тяжелого шока и высокой летальностью [1, 2]. Исключительно высокая летальность в сочетании с практическим отсутствием до настоящего времени противовирусной терапии и вакцинации делает БВВЭ чрезвычайно
опасной угрозой для общественного здравоохранения, а возбудитель заболевания — патогеном с биологической угрозой наивысшей категории [3]. Этим объясняется включение БВВЭ в перечень заболеваний, на который распространяется действие Международных медико-санитарных правил (2005 г.) [4, 5].
Масштабы настоящей эпидемии БВВЭ в странах Западной Африки не уменьшались в течение многих месяцев. Нынешняя эпидемия является 25-й известной вспышкой этой инфекции с момента ее открытия в 1976 г. Она принципиально отличается от всех предыдущих случаев — это крупнейшая и наиболее длительная эпидемия, охватившая 3 страны — Гвинею, Либерию и Сьерра-Леоне, в том числе и столицы этих государств, а также впервые перешагнувшая границы Африканского континента и явившаяся причиной заболевания медицинских работников в Европе и Северной Америке. Количество заболевших и умерших также беспрецедентно. По состоянию на 7 января 2015 г. в общей сложности известно о 20 747 подтвержденных и вероятных случаях БВВЭ, а также о 8235 летальных исходах [6]. Количество заболевших и умерших в ходе
этой эпидемии уже существенно больше, чем во всех предыдущих вспышках вместе взятых. В то же время истинное количество заболевших и умерших больше. Имеются многочисленные сообщения из независимых источников о множестве больных и контактировавших с больными лиц, уклоняющихся от обследования и лечения, о результатах лабораторной диагностики, не вошедших в текущие базы данных, а также о лицах с клиническими проявлениями БВВЭ, которые умерли и были похоронены без проведения соответствующего диагностического обследования [7].
Исторические сведения. Первые случаи БВВЭ были зарегистрированы в 1976 г., когда две не связанные между собой эпидемические вспышки произошли в Ямбуку, окрестности реки Эбола в северной части Заира (сейчас — Демократическая Республика Конго, ДРК), и в Нзаре (Южный Судан), на 850 км севернее. В Заире умерли 88% из 318 пациентов, у которых было диагностировано заболевание, в Судане — 53% из 284 заболевших. Выделенный от больных вирус получил наименование «вирус Эбола» [8, 9]. Не считая повторной вспышки в том же районе Судана в 1979 г., болезнь не регистрировалась в течение почти двух десятилетий. Затем, начиная с 1995 г., случаи БВВЭ выявлялись практически ежегодно. Общим для всех предшествующих вспышек БВВЭ были их возникновение в Центральной Африке, относительно небольшое число (от 1—2 до 100—200) заболевших и ограниченная территория распространения (обычно отдаленные лесные районы). Максимальное количество заболевших) — 425 человек, из которых 224 (52,7%) умерли, было выявлено во время эпидемии в Уганде в 2001 г. Всего с момента идентификации БВВЭ с 1976 по 2013 г. включительно было зарегистрировано 1716 подтвержденных случаев [10].
Текущая эпидемия берет свой отсчет с 6 декабря 2013 г., когда в Гвинее умер первый больной — двухлетний мальчик. Его мать, сестра и бабушка вскоре также заболели и умерли. Контактирующие с этими жертвами БВВЭ люди заразились и стали источниками инфекции в окружающих деревнях и городах. В конце марта 2014 г. ВОЗ подтвердила вспышку БВВЭ в Гвинее, а 8 августа декларировала, что эпидемия является «чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение». Пик эпидемии был достигнут в начале осени; так, за неделю (с 8 по 14 сентября 2014 г.) было зарегистрировано 718 новых подтвержденных случаев заболевания и 289 смертей, вызванных им [7].
Этиология. Таксономия и жизненный цикл возбудителя. Вирус Эбола принадлежит к роду Ebolavirus и является единственным представителем семейства Filoviridae (filo от лат. filament — нити), порядка Mononegavirales, группы V: (-)оцРНК-вирусы [11]. Ранее вирус классифицировался как «вирус Заир» или «эбо-лавирус Заир» (Zaire ebolavirus — EBOV). Кроме EBOV, к роду Ebolavirus также относятся эболавирус Судан (Sudan ebolavirus — SUDV), эболавирус Рестон (Reston ebolavirus — RESTV), эболавирус Леса Тай (Tai Forest
ebolavirus — TAFV, бывший эболавирус Кот-д'Ивуар), эболавирус Бундибугуйо (Bundibugyo ebolavirus — BDBV). Эти патогены также вызывают ВГЛ у человека (кроме эболавируса Рестон), человекообразных обезьян, низших приматов, летучих мышей и других животных. Наиболее патогенным для человека является вирус Эбола. Филогенетически к эболавирусам близок вирус Марбург (MARV) рода Marburgvirus, с которым эболавирусы эволюционно разошлись несколько тысяч лет назад. Филовирусы являются достаточно древними патогенами млекопитающих, что подтверждается обнаружением фрагментов филовирусных генов, интегрированных в геном млекопитающих [12]. Все фило-вирусы относятся к наиболее патогенным микроорганизмам I группы патогенности (4-я группа BSL — bio safe level, биологической защиты).
Текущая эпидемия БВВЭ в Западной Африке вызвана EBOV (эболавирус Заир).
Вирионы EBOV имеют характерную для всех Filoviridae вытянутую нитевидную (или филаментоз-ную) форму, причем длина вириона может достигать 1000 нм (в среднем 800—850 нм) при ширине всего 80 нм. Вирионы состоят из оболочки (гликопротеин вируса Эбола — GPEBOV и двуслойная липидная мембрана), матрикса (заполненного вирусными белками VP24 и VP40) и нуклеокапсида, образуемого белками NP, VP35, VP30 и L. Вирус содержит одноцепочечную негативную РНК длиной 18 950—18 961 п.о., не 3'-кэпи-рованную и не 5'-аденилированную.
Геном EBOV кодирует 8 генов без перекрывающихся рамок считывания, расположенных в следующем порядке на молекуле РНК: 3' — лидер (затравка)—NP (ну-клеопротеин) — VP35 (кофактор полимеразы) — VP40 (матричный белок) — GP/sGP (гликопротеин) — VP30 (репликаза/транскриптаза) — VP24 (малый матричный белок) — L (РНК-зависимая РНК-полимераза) — трейлер — 5'. При этом белок sGP — секретируемая, неструктурная форма гликопротеина, остальные белки — структурные. Несмотря на то что затравочная и трейлерная последовательности не кодируют белки, они очень важны для регуляции процессов транскрипции, трансляции и сборки новых частиц вируса. Для лабораторной диагностики вируса большой интерес в силу их высокой иммуногенности представляют поверхностные гликопротеины GP и sGP [1].
Механизм проникновения EBOV в чувствительные к инфицированию клетки до конца не выяснен, но имеются два основных кандидатных рецептора прикрепления вируса к клетке: белок NPC-1 (холестериновый транспортер Нейманна —Пика С1) и клеточный рецептор вируса гепатита А/Т-клеточный иммуноглобулин-муцин домен 1 (HAVCR1/TIM-1). Их роль в проникновении вируса в клетку подтверждается резистентностью к инфекции EBOV (либо снижением летальности) гомозиготных (гетерозиготных) по мутантному гену NPC-1 лабораторных животных [13]. Также показана протективная роль моноклональных антител к домену IgV рецептора TIM-1 in vitro, ингибирующих связы-
вание вирусного гликопротеина ОР с рецептором [14]. Таким образом, рецепторы проникновения могут служить потенциальными мишенями для специфической терапии БВВЭ.
После проникновения в цитоплазму инфицированной клетки ББОУ «раздевается» и реплицируется. С негативной вирусной оцРНК синтезируется полиаде-нилированная моноцистронная мРНК, использующая трансляционный аппарат клетки-хозяина для синтеза вирусных белков. Предшественник вирусного глико-протеина ОР0 расщепляется на белки ОР1 и ОР2, крайне важные для выхода вируса из клетки и инфицирования новых клеток. Упаковка геномной РНК и сборка новых вирусных частиц происходят в цитоплазме. При выходе новых вирусных частиц из клетки используется механизм отпочкования вирусных частиц с захватом клеточной мембраны теломерными структурами гли-копротеина ОР, образующего иглоподобные структуры на поверхности вириона, что помогает удерживать ли-пидную оболочку. При массированном выходе вирусных частиц клетка разрушается [15].
Эпидемиология. Наиболее вероятным природным резервуаром вируса Эбола считаются обитающие в тропических лесах Экваториальной Африки крыланы из рода Pteropodidae — близкие к летучим мышам млекопитающие, относящиеся к трем родственным видам — Hypsignathus monstrosus, Epomops franqueti и Myonycteris torquata. Питающиеся фруктами крыланы роняют частично съеденные плоды на землю. В дальнейшем эти плоды употребляют в пищу различные млекопитающие, такие как шимпанзе, дикобразы и антилопы. Эта цепь событий образует опосредованный путь передачи инфекции от природного хозяина к популяции животных, которые в свою очередь служат пищей человеку. Кроме того, жители Западной Африки повсеместно употребляют в пищу этих крыланов в копченом и жареном виде или приготовляя из них традиционный острый суп [16].
Первоначальное заражение человека предполагаемо совершается при контакте с биологическими жидкостями инфицированного вирусом Эбола животного. Обычно во время эпидемической вспышки БВВЭ не удается установить путь заражения первого заболевшего — «пациента зеро», (как правило, он умирает и диагностика проводится постмортально). Но последующие случаи заражения происходят в результате передачи от человека к человеку путем прямого контакта с кровью и другими биологическими жидкими секретами инфицированного человека (слюна, рвотные массы, фекалии, моча, грудное молоко, слезная и семенная жидкости), в том числе во время бальзамирования инфицированного умершего или при контакте с различными предметами, загрязненными вирусом, особенно медицинскими иглами и шприцами. Во время предыдущих эпидемий установлено, что каждый больной БВВЭ способствует заражению и последующему заболеванию у 1,4—3,7 (ДРК, 1995 г.) или 1,3—2,7 (Уганда, 2000 г.) больных [17].
Потенциал для распространения БВВЭ, с эпидемиологической точки зрения, считается низким, так как болезнь передается только при непосредственном контакте с выделениями больных. Кроме того, клинические проявления этой инфекции ограничивают способность больного человека распространять болезнь, поскольку эти лица зачастую находятся в относительно тяжелом состоянии, чтобы совершать любые перемещения.
Так как трупы умерших также являются инфицированными, местные традиционные похоронные ритуалы выступают источником распространения заболевания. Предполагается, что почти две трети случаев лихорадки Эбола в Гвинее во время настоящей эпидемии возникли в результате участия впоследствии заболевших лиц в ритуале захоронения. Установлено также, что семенная жидкость реконвалесцентов может быть заразной до 3 мес [16].
Предположение, что вирус Эбола не распространяется воздушно-капельным путем, все еще не получило убедительного опровержения. Следует учитывать возможность заражения через мокроту, выделяемую больным при кашле и чиханье, на расстоянии около 1 м. В совокупности эти соображения послужили основанием для дополнения существующих национальных и международных рекомендаций об обязательном использовании медицинским персоналом защитных масок [18, 19].
К сожалению, достичь приемлемого уровня защиты медицинских работников все еще не удается. Особую тревогу вызывает значительное количество заболевших и умерших медицинских работников, занятых лечением и уходом за больными БВВЭ. Так, в Либерии заразились и умерли 240 и 120 человек соответственно (по состоянию на 25.08.2014 г.) [20]. Общее количество заболевшего медицинского персонала к концу 2014 г. составило 622 человека, из них 346 умерли. Отдавая долг самопожертвенному героизму врачей, медицинских сестер и другого медицинского персонала, журнал «Time» признал борца с Эболой «Человеком года — 2014». «За неустанные проявления мужества и милосердия, за то, что они предоставляют миру время укрепить защиту от заболевания, за готовность идти на риск, за настойчивость, понесенные жертвы в борьбе за спасение людей», — такой формулировкой заключила свое выступление редактор журнала Нэнси Гиббс [21].
Патогенез. Патогенез и патологическая анатомия БВВЭ у человека изучены мало. Этот недостаток частично объясняется относительно небольшим количеством заболевших и умерших от этой инфекции людей во время предыдущих вспышек и малодоступностью тех отдаленных географических областей Центральной Африки, в которых обычно возникает БВВЭ. Вместе с тем серьезным ограничением возможных исследований являются лимитированные возможности для фундаментальных медико-биологических исследований в эндемичных странах и чрезвычайно высокая биологическая опасность возбудителя.
Некоторые данные были получены в результате исследований, выполненных на таких грызунах, как
мыши и морские свинки [22]. Эти животные наряду с низшими приматами служат моделями для оценки эффективности противовирусных препаратов и вакцин, разрабатываемых для лечения и профилактики БВВЭ.
Пути инфицирования. Заражение осуществляется проникновением вируса Эбола через слизистые оболочки, микротравмы кожи и парентеральным путем. Большинство случаев заболевания людей во время эпидемий возникает после прямого контакта с больными людьми или с трупами умерших от БВВЭ. Инфекционные вирусные частицы или вирусная РНК были выявлены в сперме, секретах из половых органов и в коже инфицированных лиц, а также в коже, биологических жидкостях и выделениях из носа экспериментально зараженных приматов.
Документировано заражение лабораторного персонала через случайный укол инфицированной иглой или контакт с кровью. Повторное применение зараженных игл сыграло ведущую роль во время первых эпидемических вспышек в Заире и Судане в 1976 г. [9]. Разделка туши шимпанзе перед едой была причиной вспышки, вызванной ББОУ в Габоне. В этом случае наиболее вероятной первопричиной было именно контактное заражение [23]. Хотя высокая температура при приготовлении пищи должна инактивировать вирус Эбола, невозможно полностью исключить употребление в пищу контаминированных продуктов. Разделка и приготовление в пищу только что убитых крыланов явились причиной возникновения вспышки в ДРК [24]. В эксперименте установлена достаточно высокая степень концентрации вирусов в тканях приматов. Это показывает возможность воздействия очень высоких инфекционных доз при попадании пероральным путем. Так, ББОУ при заражении макак-резусов через рот вызывает заболевание с высокой летальностью. Роль аэрозольной передачи во время вспышек точно неизвестна, но считается редкой.
Ткани и клетки-мишени. Вирус Эбола обладает тропизмом к широкому спектру клеток. Исследования, показывающие распространение вируса в зависимости от сроков заражения, показали, что первичными клетками-мишенями для внедрения вируса Эбола являются моноциты, макрофаги и дендритные клетки [25]. Эти клетки играют ведущую роль в распространении вируса в регионарные лимфатические узлы через лимфатические сосуды и в печень и селезенку через кровь. Накапливаясь в этих органах ретикулоэндотелиальной системы, инфицированные вирусом Эбола клетки мигрируют в другие органы и ткани. Методами электронной микроскопии и гибридизации при патоморфоло-гическом анализе тканей умерших людей и приматов установлено, что патоген способен реплицироваться в моноцитах, макрофагах, дендритных клетках, фибро-бластах, клетках эндотелия сосудов и коркового слоя надпочечников, гепатоцитах и в нескольких типах эпителиальных клеток [26].
В результате виремии вирус проникает в паренхиматозные органы, заражая окружающие клетки и вы-
зывая характерное для филовирусов мультифокальное повреждение, которое описывается как «разжижение» (liquefying) тканей. При этом, даже если лимфоциты и не заражены, они подвергаются массивному апоптозу на поздних стадиях заболевания [27].
Ведущая роль в патогенезе БВВЭ принадлежит эндотелию сосудов, но клеточные механизмы, определяющие поражение клеток эндотелия, остаются не вполне ясными. Ранее предполагалось, что вирусный гликопротеин (SGP) является основным фактором повреждения клеток сосудов и что заражение вирусом Эбола клеток эндотелия индуцирует структурные нарушения, запускающие геморрагический диатез [28]. Гистологические исследования тканей при аутопсии умерших на ранних сроках БВВЭ, однако, не выявили сосудистых поражений, и никаких данных о наличии подобных сосудистых повреждений все еще не представлено. Аналогично не получено доказательств поражения сосудов при экспериментальном заражении приматов. Подобные поражения эндотелия наблюдались в терминальной стадии заболевания только при экспериментальном заражении макак-резусов EBOV.
Вместе с инфицированными большим количеством вирусов макрофагами и лимфатическими образованиями печень и надпочечники являются первостепенными органами-мишенями для филовирусов. Этот тропизм играет важную роль в патогенезе БВВЭ. Разной выраженности некроз гепатоцитов был установлен как у людей, так и при экспериментальной инфекции у приматов [1, 9], однако эти гепатоцеллюлярные повреждения не столь серьезны, чтобы они могли привести к развитию летального исхода. В то же время развитие геморрагий может быть связано со снижением выработки факторов свертывающей системы и других белков плазмы из-за распространенного некроза гепатоцитов.
Поражение коры надпочечников с развитием некроза приводит к нарушению секреции ферментов, которые участвуют в синтезе кортикостероидов. В результате развиваются артериальная гипотония, уменьшение содержания натрия в плазме и гиповолемия, которые наблюдаются практически во всех случаях БВВЭ. Ослабление функции коры надпочечников играет особенно важную роль в развитии шока на поздней стадии БВВЭ.
Истощение и некроз лимфоидной ткани обнаруживаются в селезенке, тимусе, лимфатических узлах при фатальном течении БВВЭ у людей и приматов [1, 29]. Хотя лимфоидная ткань является первичным местом инфицирования вирусом Эбола, признаки воспаления в клетках выражены мало, впрочем, как и в других тканях. Несмотря на резкое уменьшение количества лимфоцитов в ходе заболевания, сами лимфоциты остаются неинфицированными. Большое количество лимфоцитов подвергается апоптозу, что частично объясняет прогрессивную лимфопению и лимфоидное истощение при смертельном исходе. Во время вспышки БВВЭ, вызванной EBOV, значительное уменьшение количества T-лимфоцитов было типично для впоследствии умер-
ших пациентов, в то время как у выздоровевших в дальнейшем количество этих клеток не уменьшалось [30].
Механизмы, лежащие в основе апоптоза и гибели незараженных лимфоцитов, неизвестны, но предполагается, что они реализуются несколькими путями. Эти процессы включают фактор некроза опухолей а (TNFa), связанный с апоптозиндуцирующими лиган-дами (TNF-relatedapoptosis-inducingligand — TRAIL), угнетение функции дендритных клеток, аномальную продукцию медиаторов (таких как оксид азота), способствующих усилению апоптоза. Возможно также прямое действие вируса Эбола на лимфоциты, в том числе из-за способности вирусного GP угнетать их функции.
Иммунный ответ хозяина. Вирус Эбола вызывает выработку медиаторов воспаления, таких как интерфе-роны; интерлейкины (IL) 2, 6, 8 и 10; интерферонинду-цируемый белок 10; хемоаттрактант моноцитов белок 1; TNFa; ионы кислорода и азота [1, 2, 27]. Следовательно, вирусиндуцированная экспрессия этих медиаторов приводит к дисбалансу иммунного ответа, который способствует прогрессированию инфекционного процесса. В случаях раннего и адекватного иммунного ответа болезнь заканчивается выздоровлением, при разрегулированной выработке провоспалительных медиаторов болезнь имеет фатальное развитие [2, 27].
Угнетение синтеза интерферона типа I, установленное при инфицировании клеток эндотелия EBOV, является ключевой особенностью патогенеза инфекции филовирусов. VP35 вируса Эбола является функциональным антагонистом интерферона типа I, блокируя активацию регулирующего фактора 3 интерферона, и, возможно, предотвращает транскрипцию интерферона Р [27]. Экспрессия VP24 вируса Эбола сопровождается угнетением сигнализации интерферона типа I, приводя к развитию летальных заболеваний у мышей и морских свинок [31].
Установлена важная роль ионов кислорода и азота в патогенезе БВВЭ. Повышение концентрации оксида азота в крови было зарегистрировано у нечеловекоподобных приматов, экспериментально зараженных EBOV, и отмечено у пациентов, инфицированных EBOV и SUDV. Повышение концентрации оксида азота в крови больных было ассоциировано с летальным исходом. Аномальная выработка оксида азота связана с несколькими патологическими нарушениями, включая апоптоз лимфоцитов, повреждение тканей и потерю целостности стенки сосудов, которые могут способствовать развитию вирусиндуцированного шока. Оксид азота является важным медиатором артериальной гипотензиии — ведущего проявления при БВВЭ [32].
Нарушения свертывающей системы крови. Нарушения системы свертывания крови и фибринолиза при БВВЭ проявляются в виде петехий, экхимозов, кровоизлияний в слизистые оболочки и неконтролируемых кровотечениях из мест венепункций. Тем не менее массивные кровотечения наблюдаются нечасто и, если возникают, то в основном в желудочно-кишечном тракте. Даже в этих случаях объем кровопотери недостаточ-
ный, чтобы вызвать смерть. Отмечаются тромбоцито-пения, уменьшение содержания факторов свертывания крови и повышение концентрации продуктов деградации фибрина и других показателей коагулопатии, которая характеризует БВВЭ. Результаты клинических лабораторных исследований, выявляющие нарушения коагуляции, возникающие в ходе БВВЭ у людей, в целом согласуются с проявлениями ДВС-синдрома. Аналогичные гистологические и биохимические доказательства ДВС во время БВВЭ получены в экспериментах на нескольких видах приматов [32].
Механизмы, ответственные за нарушение свертываемости крови при БВВЭ, не полностью известны. Считается, что высвобождение тканевого фактора из инфицированных моноцитов и макрофагов является ключевым звеном, вызывающим нарушение коагуляции, однако коагулопатия может быть результатом воздействия нескольких обстоятельств, особенно на поздних стадиях болезни. Например, в эксперименте было обнаружено резкое снижение в плазме концентрации естественного антикоагуляционного протеина С [32].
Таким образом, вызванные вирусом нарушения и неэффективный иммунный ответ хозяина приводят к высокой концентрации вируса и провоспалительных медиаторов на поздних стадиях заболевания, являясь чрезвычайно важными в патогенезе кровотечения и шока. Возбудитель и активация антигенпредставляю-щих клеток лежат в основе развития геморрагических проявлений. Выброс провоспалительных цитокинов, хемокинов и других медиаторов из антигенпредстав-ляющих и, возможно, других клеток приводит к нарушению сосудистой и свертывающей систем, ведущих к развитию синдрома полиорганной недостаточности и финального фатального синдрома, который в некоторых отношениях напоминает септический шок.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что значительная часть случаев инфекции вирусом Эбола у людей в эндемичных регионах протекает бессимптомно (от 46 до 71% обследованных). Хотя эти лица вряд ли представляют опасность для окружающих, они могут иметь протективный иммунитет и, с этой точки зрения, иметь важное эпидемиологическое значение [33].
Клиническая картина. Клинические проявления БВВЭ различаются в зависимости от инфицирующего вида вируса Эбола. Наиболее тяжелые проявления связывают с видом ББОУ (эболавирус Заир), наименее тяжелые — с видом эболавирус Леса Тай.
Инкубационный период составляет от 2 до 21 сут, чаще 8—10 сут. Начало заболевания острое. В начальной стадии болезнь имеет гриппоподобное течение: появляются слабость, потеря аппетита, лихорадка, головная и мышечно-суставная боль. Вскоре присоединяются признаки вовлечения большинства органов и систем. Со стороны желудочно-кишечного тракта у большинства отмечаются боль в животе, рвота и диарея. Поражение респираторной системы характеризуется болью в груди, кашлем, одышкой и выделениями из носа. Со стороны сосудистой системы выявляются
инъекция сосудов конъюнктивы, периферические отеки, постуральная артериальная гипотензия. Страдает и нервная система (головная боль, спутанность сознания вплоть до комы). Боль в животе может быть вызвана развивающимся острым панкреатитом. На коже у половины заболевших выявляется макулопапулезная сыпь.
Стадия геморрагий развивается через 5—7 дней после появления первых симптомов болезни. Геморрагические проявления возникают на пике заболевания и включают петехии, экхимозы, неостанавливаемые кровотечения из мест инъекций, кровоизлияния в слизистые оболочки (желудочно-кишечного тракта, полости рта, носа, влагалища). Могут быть конъюнктивальные кровоизлияния и кровавая рвота. Возможен кашель с кровью или наличие крови в стуле. Профузное кровотечение наблюдается редко и, как правило, происходит из желудочно-кишечного тракта, часто приводя к смерти пациента. В целом развитие геморрагических симптомов указывает на неблагоприятный прогноз [2, 32]. В случае летального исхода обнаруживаются множественные проявления висцеральных геморрагических выпотов.
Макулопапулезная сыпь на 5—7-й день заболевания начинает шелушиться, что является ценным дифференциально-диагностическим симптомом. Подобное шелушение сохраняется еще в течение длительного времени у реконвалесцентов.
Бурное развитие заболевания с ранним и ярким проявлением симптомов прогностически неблагоприятно. На фоне усиливающихся симптомов практически во всех органах и системах развиваются критические состояния: шок, судороги, тяжелые метаболические нарушения, и более чем у половины больных ДВС-синдром. Терминальная стадия БВВЭ характеризуется полиорганной недостаточностью и шоком, сходным по своим проявлениям с септическим. Кровотечения развиваются примерно у половины больных и могут быть очень серьезными — вплоть до профузных. При про-грессировании симптомов полиорганной недостаточности смерть наступает в течение 7 — 16 дней (обычно между 8-м и 9-м днем) от начала заболевания.
В случаях, заканчивающихся выздоровлением, лихорадка прекращается между 6-м и 11-м днем болезни, т.е. в сроки, когда появляются гуморальные антитела. У больных появление и нарастание специфических иммуноглобулинов классов М и О связано с ранним и сильным воспалительным ответом, включающим 1Ь-1р, 1Ь-6 и ТКБа, однако является ли этот механизм защитным для фатального заболевания, все еще остается неясным.
Беременность в случае развития БВВЭ характеризуется высокой частотой самопроизвольных абортов. Также отмечена высокая смертность детей у инфицированных матерей. Это связано с большим риском заражения ребенка от инфицированной матери при грудном вскармливании либо при тесном контакте.
Период реконвалесценции при БВВЭ длительный, часто наблюдаются различные осложнения, такие как миелит, гепатит, увеит, психоз [2, 32].
Дифференциальный диагноз. Ранние симптомы (до наступления геморрагической стадии) сходны с таковыми при малярии, лихорадке Денге и других тропических лихорадках. После появления характерных кровоизлияний при наличии соответствующей настороженности медицинского персонала диагноз, как правило, затруднений не вызывает.
Таким образом, вирус Эбола, являющийся классическим возбудителем ВГЛ, в 2013 — 2014 гг. получил возможность неконтролируемого распространения на относительно ограниченном пространстве нескольких стран африканского континента и вследствие несвоевременных и неэффективных режимно-ограничительных мероприятий к осени 2014 г. перешагнул границы этого континента. К настоящему времени так и не получены сведения, достаточные для четкого понимания патогенеза заболевания, отсутствуют прошедшие клинические испытания средства специфической терапии. Вместе с тем расшифрован ряд ключевых механизмов взаимодействия вируса с клетками-мишенями, изучаются особенности неспецифических и специфических механизмов защиты от вируса, что позволяет надеяться не только на появление эффективных этиотропных препаратов, но и на совершенствование патогенетической терапии.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Sanchez A., Geisbert T.W., Feldmann H. Filoviridae: Marburg and Ebola viruses. In: Knipe D.M., Howley P.M., eds. Fields Virology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2006: 1409—48.
2. Geisbert T.W. Marburg and Ebola Hemorrhagic Fever (Filoviruses). In: Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 8th edition. Philadelphia: Elsevier; 2015: 1995—9.
3. Centers for Disease Control and Prevention. Bioterrorism agents/ diseases. http://www.bt.cdc.gov/agent/agentlist-category.asptfa. (accessed March 20, 2010).
4. Международные медико-санитарные правила (2005). 2-е издание. Женева: ВОЗ; 2008. — 82 с. URL: http://whqlibdoc.who. int/publicatitions/2008/9789244580417_rus.pdf (дата обращения 09.01.2015).
5. Editorial. Ebola: what lessons for the International Health Regulations? Lancet. 2014; 384 (9951): 1321.
6. WHO: Ebola Response Roadmap Situation Report. Published online January 7, 2015. URL: http://apps.who.int/ebolaweb/si-treps/20150107/20150107.pdf (датаобращения 12.01.2015).
7. WHO. Ebola response team. Ebola virus disease in WestAfrica. The rirst 9 months of the epidemic and forward projections. N. Engl. J. Med., 2014; 371 (16): 1481—95.
8. Ebola haemorrhagic fever in Sudan, 1976. Report of an International Commission. Bull. WHO. 1978; 56 (2): 247—70.
9. Ebola haemorrhagic fever in Zaire, 1976. Report of an International Commission. Bull. WHO. 1978; 56 (2): 271—93.
10. Lefebvre A., Fiet C., Belpois-Duchamp C., Tiv M., Astruc K., Aho-Glele L.S. Case fatality rates of Ebola virus diseases: Ameta-analy-sis of World Health Organization data. Med. Mal. Infect. 2014; 44: 412—6.
11. Kuhn J.H., Becker S.,Ebihara H., Geisbert T.W., Johnson K.M., Kawaoka Y. et al. Proposal for a revised taxonomy of the family Filoviridae: Classification, names of taxa and viruses, and virus abbreviations. Arch. Virol. 2010; 155 (12): 2083—103.
12. Taylor D., Leach R., Bruenn J. Filoviruses are ancient and integrated into mammalian genomes. BMCEvol. Biol. 2010; 10: 193.
13. Carette J.E., Raaben M., Wong A.C., Herbert A.S., Obernosterer G., Mulherkar N. et al. Ebola virus entry requires the cholesterol transporter Niemann-Pick C1. Nature. 2011; 477 (7364): 340—3.
14. Kondratowicz A.S., Lennemann N.J., Sinn P.L., Davey R.A., Hunt C.L., Moller-Tank S. et al. T-cell immunoglobulin and mucin domain 1 (TIM-1) is a receptor for Zaire Ebolavirus and Lake Victoria Marburgvirus. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2011; 108 (20): 8426—31.
15. Flemming A. Achilles heel of Ebola viral entry. Nature Rev. Drug Discov. 2011;10 (10): 731—6.
16. Ebola and Marburg Virus Disease Epidemics: Preparedness, Alert, Control, and Evaluation. INTERIM vers. 1.2. Geneva: WHO; 2014; 123 p. URL: http://www.who.int/csr/disease/ebola/manual_EVD/ en/ (датаобращения 09.01.2015).
17. Camacho A., Kucharski A.J., Funk S., Breman J., Piot P., Edmunds W.J. Potential for large outbreaks of Ebola virus disease. Epidemics. 2014; 9: 70—8.
18. MacIntyre C.R., Richards G.A., Davidson P.M. Respiratory protection for healthcare workers treating Ebola virus disease (EVD): Are facemasks sufficient to meet occupational health and safety obligations? Int. J. Nurs. Stud. 2014; 51: 1421—6.
19. Personal Protective Equipment in the Context of Filovirus Disease Outbreak Response. Rapid Advice Guideline.October 2014. Geneva: WHO; 2014; 10 p. URL: http://apps. who.int/iris/bit-stream/10665/137410/1/WH0_EVD_Guidance_PPE_14.1_eng.pdf .....10) (дата обращения 09.01.2015).
20. World Health Organization (WHO), 2014b. Unprecedented Number of Medical Staff Infected with Ebola. URL: http://www.who. int/mediacentre/news/ebola/25-august-2014/en (дата обращения 09.01.2015).
21. Nancy Gibbs, edt. Person of the Year. The Choice. Time. 2014; Vol. 168 (26). — URL: http://www.content.time.com/time/cov-ers/0,16641,20061225,00.html (дата обращения 05.01.2015).
22. Bray M., Hatfill S., Hensley L., Huggins J.W. Haematological, biochemical and coagulation changes in mice, guinea-pigs and monkeys infected with a mouse-adapted variant of Ebola Zaire virus. J. Comp. Pathol. 2001; 125: 243—53.
23. Georges-Courbot M.C., Sanchez A., Lu C.Y., Baize S., Leroy E., Lansout-Soukate J. et al. Isolation and phylogenetic characterization of Ebola viruses causing different outbreaks in Gabon. Emerg. Infect. Dis. 1997; 3 (1): 59—62.
24. Leroy E.M., Epelboin A., Mondonge V., Pourrut X., Gonzalez J.P., Muyembe-Tamfum J.J. et al. Human Ebola outbreak resulting from
direct exposure to fruit bats in Luebo, Democratic Republic of Congo, 2007. Vector Borne Zoonot. Dis. 2009; 9 (6): 723—8.
25. Geisbert T.W., Hensley L.E., Larsen T., Younge H.A., Reed D.S., Geisbert J.B. et al. Pathogenesis of Ebola hemorrhagic fever in cynomolgus macaques: evidence that dendritic cells are early and sustained targets of infection. Am. J. Pathol. 2003; 163 (6): 2347—70.
26. Geisbert T.W., Young H.A., Jahrling P.B., Davis K.J., Larsen T., Ka-gan E. et al. Pathogenesis of Ebola haemorrhagic fever in primate models: evidence that haemorrhage is not a direct effect of virus-induced cytolysis of endothelial cells. Am. J. Pathol. 2003; 163 (6): 2371—82.
27. Mahanty S., Bray M. Pathogenesis of filoviral haemorrhagic fevers. Lancet Infect. Dis. 2004; 4 (8): 487—98.
28. Yang Z.Y., Duckers H.J., Sullivan N.J., Sanchez A., Nabel E.G., Nabel G.J. Identification of the Ebola virus glycoprotein as the main viral determinant of vascular cell cytotoxicity and injury. Nature Med. 2000; 6 (8): 886—9.
29. Zaki S.R., Goldsmith C.S. Pathologic features of filovirus infections in humans. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1999; 235: 97—116.
30. Sanchez A., Lukwiya M., Bausch D., Mahanty S., Sanchez A., Wagoner K.D. et al. Analysis of human peripheral blood samples from fatal and nonfatal cases of Ebola (Sudan) hemorrhagic fever: cellular responses, virus load, and nitric oxide levels. J. Virol. 2004; 78 (19): 10370—7.
31. Ebihara H., Takada A., Kobasa D., Jones S., Neumann G., Theriauit S. et al. Molecular determinants of Ebola virus virulence in mice. PLoS Pathog. 2006; 2 (7): e73.
32. Feldmann H., Geisbert T.W. Ebola haemorrhagic fever. Lancet. 2011; 377 (9768): 849—62.
33. Bellan S.E., Pulliam J.R.C., Dushoff J., Meyers L.A. Ebola control: effect of asymptomatic infection and acquired immunity. Lancet. 2014; 384 (9953): 1499—500.
Поступила (received) 25.02.15
© КАЦ Я.А., ПАРХОНЮК Е.В., 2015 УДК 616-004-092
СКЛЕРОЗ: МЕСТНЫЕ И ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ РАЗВИТИЯ
Кац Я.А., Пархонюк Е.В.
ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России
Для корреспонденции: Пархонюк Елена Владимировна — канд. мед. наук, ассистент каф. факультетской терапии лечебного факультета; e-mail: [email protected]
Склероз, являясь конечным субстратом и исходом повреждений различных структур органов и тканей, присутствует при самых разнообразных патологических состояниях: при гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, хронической обструктивной болезни легких, системной красной волчанке, ревматоидном артрите, системной склеродермии и др., часто определяя тяжесть течения и неблагоприятный прогноз. С учетом сложности организации склеротического процесса выявление его общих закономерностей включает системный анализ показателей клинического, генетического, биохимического и морфологического программного обследования. Интегральный подход и суммарный анализ всех показателей клинико-биохимико-генетико-морфологического комплекса позволяет изучать общие и частные, генерализованные и локальные закономерности склеротических процессов, а при индивидуальном анализе — особенности формирования склероза у конкретного больного, что позволяет искать и использовать способы предиктивно-превентивно-персонифицированного подхода к лечебным мероприятиям.
Ключевые слова: склероз; коллагеновые волокна; эластиновые волокна; жесткость сосудистой стенки; гипертоническая болезнь; ишемическая болезнь сердца; разрыв миокарда; хроническая об-структивная болезнь легких; ревматоидный артрит; системная склеродермия; системная красная волчанка; интегральный подход; системный анализ.
Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (8): 29—38.
SCLEROSIS: LOCAL AND GENERAL PATTERNS OF DEVELOPMENT Kats Ya.A., ParkhonyukE.V.
V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, Saratov, Russia Correspondence to: Elena V. Parkhonyuk — MD, PhD; e-mail: [email protected]
Sclerosis is afinal substrate and outcome of structural lesions of different organs and tissues in various pathological conditions, such as hypertensive disease, coronary heart disease, chronic obstructive pulmonary disease, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, systemic scleroderma, etc. Not infrequently, it as a determinant of severity and unfavourable outcome of the disease. Elucidation of general patterns of the development of sclerosis requires an integrated approach to the systemic analysis of clinical, genetic, biochemical, and morphological characteristics whereas a local analysis reveals peculiarities
