CC BY
8
ГЕМОФИЛИЯ С НАЛИЧИЕМ АНТИТЕЛ К ФАКТОРАМ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ ГЛАЗАМИ ПАЦИЕНТОВ
(предварительное сообщение для целей стандартизации) П.А. Воробьев1'2, Л.С. Краснова12, Д.Н. Дугин2, А.П. Воробьев1
1 ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет)», Москва
2 ФГБУГНЦ Федеральный медико-биологический центр им. А.И. Бурназяна ФМБА, Москва, Россия
Цель исследования. Оценить изменения в тяжести заболевания, потреблении ресурсов и качестве жизни больных гемофилией с наличием антител к факторам свертывания крови за 2010—2017 гг. Материалы и методы. Проведено анкетирование 61 больного с гемофилией, у которых есть или были ранее антитела к факторам свертывания крови (АФСК). Результаты сравнивались с подобным анкетированием, проводимым неоднократно с 2007 г. Результаты. За период действия программы «7 нозологий» доля больных гемофилией с АФСК выросла почти в 2 раза (с 5,9% в 2007 г. до 10,2% в 2017г.). В 2010 г. 100% больных с антителами имели дефицит VIII фактора свертывания. В 2017 г. лишь 91,2% больных с наличием АФСК страдают гемофилией А, 8,8% — гемофилией В. По сравнению с 2010 г. снизилась доля больных с тяжелым течением гемофилии с АФСК с 36,7 до 20,6%, выросли доли больных со сред-нетяжелым (с 35,0 до 44,0%) и легким (с 6,7 до 17,6%) течением. С 2010 г. наблюдается снижение медианы (с 4 до 3) и среднее число (с 4,00 (9= 2,05) до 3,04 (9= 1,67) эпизодов спонтанных кровоизлияний у больных гемофилией с АФСК. По сравнению с 2010 г. в 2017 г. выросла доля больных гемофилией с АФСК, не отмечающих нарушений состояния своего здоровья по критериям оценки опросника EuroQol-5D (EQ-5D): «передвижение в пространстве» — с 23,3 до 50,0%, «самообслуживание» — с 51,7 до 73,5%, «повседневная активность» — с 25,0 до 32,4% соответственно; выросла доля больных с умеренными и выраженными нарушениями состояния здоровья по критериям «боль и дискомфорт» (с 80,0 до 82,4%) и «тревога и депрессия» (с 48,3 до 53,0%), выросла медиана оценки качества жизни по визуально-аналоговой шкале с 52 в 2010 г. до 60 в 2017 г. Заключение. Доля больных, получавших рекомбинантные препараты, была в 2 раза выше, чем доля больных, использующих плазматические препараты среди респондентов с АФСК, тогда как в общей когорте больных гемофилией доли респондентов, получавших плазматический или рекомбинантный препарат, равны.
Ключевые слова: гемофилия, факторы свертывания, стандарты, антитела, протокол ведения больных, качество жизни
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
HEMOPHILIA WITH THE PRESENCE OF ANTIBODIES TO BLOOD COAGULATION FACTORS IN THE EYES OF THE PATIENTS (preliminary report for standartization purposes)
P.A. Vorobiev1'2, L.S. Krasnova1'2, D.N. Dugin2, A.P. Vorobiev1
1 Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov
of the Ministry of Healthcare of Russia (Sechenov University), Russia
2 Federal State Budgetary Institution State Science Center Federal Medical and Biological Center named after A.I. Burnazian FMBA, Moscow, Russia
Study purpose. Evaluating changes in disease severity, resource consumption, and quality of life in patients with hemophilia with the presence of antibodies to blood coagulation factors in years 2010—2017. Materials and methods. 61 patient with hemophilia, in whom antibodies to blood coagulation factors (ABCF) were present currently or earlier, underwent questionnaire surveys. The results were compared with similar questionnaire surveys, which were conducted multiple times since 2007. Results. During the period of «7 ICD codes» program, the proportion of patients with hemophilia with ABCF grew nearly twice (from 5.9% in 2007 to 10.2% in 2017). In 2010, 100% of patients with antibodies were deficient for coagulation factor VIII. In 2017 only 91.2% ofpatients with ABCF suffer from hemophilia A, 8.8% — with hemophilia B. Compared to 2010, the proportion ofpatients with severe hemophilia with ABCF decreased from 36.7 to 20.6%, while proportions of patients with moderate (from 35.0 to 44.0%) and mild (from 6.7 to 17.6%) disease increased. Since 2010, the decrease in median (from 4 to 3) and mean number (from 4.00 (0= 2.05) to 3.04 (0= 1.67)) of spontaneous bleeding episodes has been observed for patients with hemophilia with ABCF. Compared to 2010, in 2017 the amount of patients with hemophilia with ABCF not reporting disorders of their health condition (according to EuroQol-5D (EQ-5D) questionnaire evaluation criteria) has increased: «moving in space» — from 23.3 to 50.0%, «self-care» — from 51.7 to 73.5%, «daily activities» — from 25.0 to 32.4%, respectively; the proportion of patients with moderate and significant health discomfort, according to criteria «pain and discomfort» (from 80.0 to 82.4%) and «anxiety and depression» (from 48.3 to 53.0%), has increased; the median quality of life evaluation as per visual analogue scale has increased from 52 in 2010 to 60 in 2017. Conclusion. The proportion of patients receiving recombinant drugs was twice higher than the proportion ofpatients receiving plasma drugs among respondents with ABCF, whereas in the general cohort of patients with hemophilia proportions of respondents treated with plasma or recombinant drugs were equal.
Keywords: hemophilia, coagulation factors, standards, antibodies, patient treatment protocol, quality of life
Authors declare lack of the possible conflicts of interests.
Гемофилия — редкое заболевание системы свертывания крови с Х-сцепленным рецессивным наследованием, которое характеризуется снижением или нарушением синтеза факторов свертывания крови VIII (гемофилия А) или IX (гемофилия В) [1, 2]. Основным методом лечения гемофилии является заместительная терапия препаратами, полученными из компонентов крови или путем биологического синтеза, содержащими дефицитный фактор свертывания. Основной задачей, стоящей перед системой здравоохранения, является обеспечение адекватного лечения [3]. Большим достижением в борьбе с гемофилией в России стало создание и внедрение в практику в конце 2005 г. «Протокола ведения больных. Гемофилия» [1], который содержит все необходимые требования и рекомендации по ведению больных. Другим важным шагом в лечении гемофилии было выделение Правительством РФ с 2007 г. финансирования для амбулаторного лечения ряда дорогостоящих заболеваний, включая и гемофилию (программа «7 нозологий») [4]. Ожидалось что запуск этой программы приведет к кратному увеличению доступности факторов свертывания, следствием чего должно было стать изменение типа лечения (переход на профилактическое введение факторов свертывания), улучшение результатов лечения и повышение качества жизни больных гемофилией.
Одним из наиболее тяжелых осложнений заместительной терапии является выработка в организме человека антител к факторам свертывания крови (АФСК), которые связываются с вводимым фактором свертывания и подавляют его активность, в результате чего заместительная терапия теряет свою эффективность [5]. Антитела к фактору VIII возникают значительно чаще — от 10 до 35%, чем к фактору IX — от 3 до 5%. В основном они развиваются в детском возрасте (от 3 до 6 лет). В последующем вероятность появления антител (ингибиторов) значительно уменьшается. Наличие ингибиторных антител вызывает определенную инверсию в течение заболевания, усугубляя его тяжесть. Важная роль в этом принадлежит малой эффективности ге-мостатической терапии [1].
До 2005 г. в России было зарегистрировано менее 1% пациентов с гемофилией с наличием АФСК. Увеличение доли пациентов, получающих факторы свертывания крови, должно сопровождаться увеличением количества больных с
АФСК. В июне 2008 г. в базе данных состояло 154 пациента с АФСК, что составляло 3% от общего количества официально зарегистрированных пациентов с гемофилией в России [6].
Для изучения ключевых показателей эпидемиологии и тяжести гемофилии, потребления ресурсов здравоохранения, качества жизни больных наследственными коагулопатиями в декабре 2007 г. экспертной группой (П.А. Воробьев, Ю.А. Жулев, К.Г. Копылов, О.В. Борисенко, Е.Б. Андреева) была разработана анкета-опросник, которая использовалась с небольшими изменениями в нескольких опросах больных гемофилией на протяжении 2007—2017 гг. Особый интерес представляет изучение качества жизни и эпидемиологических показателей больных гемофилией с АФСК, так как лечение таким больных более сложное и требует больших затрат. Поэтому 2010 г. анкета-опросник была дополнена вопросами по наличию у больных АФСК, их титру и дате выявления. Проведено анкетирование 117 пациентов, сообщивших ранее (2007—2009 гг.) о наличии у них АФСК.
Цель исследования — оценить изменения в тяжести заболевания, потреблении ресурсов и качестве жизни больных гемофилией с наличием антител к факторам свертывания крови за период 2010—2017 гг.
Для достижения цели необходимо решить следующие задачи:
1. Выявить больных гемофилией с АФСК с помощью анкетирования.
2. Дать характеристику виду и тяжести течения гемофилии у больных с АФСК.
3. Изучить потребление препаратов факторов свертывания крови, скорой медицинской и стационарной помощи.
4. Оценить клиническую эффективность проводимой терапии больных с АФСК.
5. Дать характеристику самооценки состояния здоровья и качества жизни больных гемофилией с АФСК.
6. Дать сравнительную характеристику изученным параметрам с исследованиями, выполненными по стереотипным протоколам в предыдущие годы.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Дизайн исследования — одномоментное поперечное исследование. Особенностью исследования является то, что оно является продолжением иссле-
дований, выполненных в 2007—2010 гг. Для сбора данных применялась актуализированная анкета-опросник, использованная в предыдущих исследованиях. Анкета состоит из 4 частей: персональная информация (ФИО, дата рождения, адрес), опросник EQ-5D для определения качества жизни, медицинская информация (диагноз, тип лечения, потребление ресурсов) и социальная информация (образование, социальная адаптация, использование информационных ресурсов). Анкета была разослана по почте больным с гемофилией по спискам Всероссийского общества гемофилии (ВОГ), а также в электронном виде опубликована на сайте ВОГ. Сбор заполненных анкет проводился ВОГ в период с ноября по февраль 2017 г Анкеты передавались для выкопировки, индексирования и хранения в центральный офис Межрегиональной общественной организации «Общество фармакоэкономических исследований» (МОООФИ). Индексирование и хранение заполненных анкет осуществлялись в соответствии с Федеральными законами РФ от 27.07.2006 г. «О персональных данных» № 152-ФЗ и от 27.07.2006 г. «Об информации, информационных технологиях и защите информации» № 149-ФЗ.
После выкопировки информации сотрудниками МОООФИ выполнялся анализ полученных данных. Эпидемиологические данные обрабатывались с использованием методов описательной статистики (средняя, медиана, стандартное отклонение, частота). Анализ качества жизни проводился по данным всех пациентов старше 12 лет, ответивших на вопросы анкеты. Пациенты младше 12 лет не включались в анализ качества жизни, так как опросник EQ-5D не рассчитан на использование в данной возрастной группе. Все расчеты и обработка данных проводились с помощь программы Microsoft Excel 2016 MSO (Microsoft Corporation, Redmond, Washington, USA).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В настоящее время у 34 (10,2%) больных гемофилией имеются АФСК. Ранее АФСК были у 27 (8,1%), нет и не было АФСК у 223 (67%) боль-
ных. 49 (14,7%) респондентов не указали данные о наличии у них антител (табл. 1).
Сравнение с данными 2007 г. показывает, что за прошедшие 10 лет значительно (с 79,4 до 14,7%) снизилась доля лиц, неосведомленных о наличии или отсутствии у них АФСК и почти в 2 раза выросла доля лиц, имеющих АФСК. Обращают на себя внимание высокие доли больных с наличием АФСК в казахстанской и украинской популяциях (10,9 и 17,5% соответственно). Доля больных с наличием АФСК в РФ в 2 раза превышает долю аналогичных больных в Европе (5%) [7].
Возраст больных с наличием АФСК колеблется от 3 до 78 лет и составляет в среднем 33,47 лет (с = 18,92). По сравнению с 2010 г. выросла доля взрослых с 78,3 до 82,4% и детей (0—11 лет) с 6,7 до 17,6%. В 2010 г. АФСК в 100% случаев обнаруживались при гемофилии А, в 2017 г. 8,8% респондентов имеют антитела при гемофилии В.
По сравнению с 2010 г. снизилась доля больных с тяжелым течением болезни при наличии АФСК с 36,7 до 20,6% (табл. 2). Выросла доля больных с наличием антител со среднетяжелым течением с 35,0 до 44,0%. В 2,6 раза выросла доля больных с уровнем фактора свертывания более 5%. Такие изменения могут быть связаны с тем, что значительно большее число больных за время реализации программы «7 нозологий» стали получать лечение факторами свертывания крови, и, скорее всего, непропорционально больше — именно в группе легкого течения болезни. Среди респондентов, у которых ранее были АФСК, наибольшая доля приходится на больных с тяжелым течением гемофилии (44,4%), а наименьшая — на больных с легким течением (7,4%). Такое распределение больных по уровню фактора свертывания может свидетельствовать о том, что наиболее активно лечат пациентов с АФСК и тяжелым течением гемофилии.
Таблица 1
Наличие антител к факторам свертывания крови у больных с гемофилией
РФ 2007 г. РФ 2009 г. РФ 2010 г. РФ 2017 г. Казахстан Украина
абс. % % абс. % абс. % абс. % абс. %
Были ранее — — — — — 27 8,1 — — — —
Имеют 67 5,9 4,9 60 100 34 10,2 68 10,9 27 17,5
Отсутствуют 166 14,7 — — — 223 67,0 471 75,2 4 2,6
Нет данных 891 79,4 — — — 49 14,7 87 13,9 123 79,9
Итого 1124 100 — 60 100 333 100 626 100 154 100
Таблица 2
Уровень фактора свертывания крови у больных с наличием антител к факторам свертывания крови
Таблица 3
Количество эпизодов кровоизлияний за последний месяц у больных с наличием антител к факторам свертывания крови
1 При расчетах условно считается 8 эпизодов
Таблица 4
Частота введения факторов свертывания крови за последний месяц среди больных с ингибиторной формой гемофилии
В этой группе больных выросла доля больных с гепатитом С (с 25,0% в 2010 г. до 35,3% в 2017 г.), тогда как доля больных с гепатитом В практически не изменилась (6,7 и 5,9% соответственно). С одной стороны, можно предположить улучшение диагностики гепатита С, с другой — относительно низкий уровень гепатита В свидетельствует об эффективности проводимого службой крови страны контроля донорской крови на гемотрансмиссивные инфекции, так как доноры с гепатитом В в большинстве своем исключались из пула плазмы, из которого готовился криопри-ципитат (что нельзя сказать о гепатите С).
В 2017 г. все больные с наличием АФСК имели хотя бы один эпизод спонтанного кровоизлияния за последний месяц (табл. 3). В 2010 г. у 10% больных кровоизлияний не было. Но с 2010 г. снизилась и медиана (с 4 до 3), и среднее количество кровоизлияний (с 4,00 до 3,04).
Следует отметить, что в 2010 г. проводилось целенаправленное анкетирование больных с наличием АФСК, выявленных в ходе предыдущих о просо в и находящихся под наблюдением в Гематологическом научном центре РАМН. В 2017 г. эта гру ппа не опрашивалась, мы лишь выделили ее из о бщей п опуляции опрошенных больных. В связи с этим можно допустить большие различия в результатах двух опросов, например, отсутствие геморрагических эпизодов в 2010 г. у 10% опрошенных, тогда как в 2017 г. таких больных не было.
Все пациенты с наличием АФСК хотя бы один раз за прошлый месяц вводили фактор свертывания крови (табл. 4). Однако частота введения препаратов снизилась (медиана в 2010 г. составила 12,1; в 2017 г. — 10).
Вместе с тем процент больных, получивших более 7 инъекций фактора свертывания за прошедший месяц за анализируемый период в 7 лет практически не изменился: в 2010 г. — 60,0%, в 2017 г. — 58,8%. Это свидетельствует об относительной клинической адекватности терапии дан-но й группы больных.
Как среди ре спондентов, которые ранее имели АФСК, так и среди респондентов, которые в настоящий момент имеют АФСК, доля больных, вводивших рекомбинантные препараты, в 2 раза выше, чем доля больных, вводивших плазматические препараты (табл. 5). Следует подчеркнуть, что в общей когорте больных доля респондентов, получавших плазматический или реком-
Частота введения 2010 г. 2017 г.
абс. % абс. %
0 0 0 0 0
1 0 0 1 2,9
2 3 5,0 0 0
3 1 1,7 0 0
4 6 10,0 1 2,9
5 1 1,7 1 2,9
6 2 3,3 1 2,9
7 1 1,7 0 0
Более 7 36 60,0 20 58,8
Затрудняюсь ответить 3 5,0 0 0
Нет данных 6 10,0 10 29,4
Итого 60 100 34 100
Медиана 12,1 10
Уровень фактора 2010 г. есть ингибитор (п = 60) 2017 г. есть ингибитор (п = 34) 2017 г. ингибитор был ранее (п = 27)
абс. % абс. % абс. %
Менее 1% 22 36,6 7 20,6 12 44,4
1—2% 15 25,0 10 29,5 3 11,2
2—5% 6 10,0 5 14,7 5 18,5
Более 5% 4 6,7 6 17,6 2 7,4
Не указан 13 21,7 6 17,6 5 18,5
Итого 60 100,0 34 100,0 27 100,0
Число эпизодов 2010 г. 2017 г.
абс. % абс. %
0 6 10,0 0 0
1 5 8,3 3 8,8
2 7 11,7 9 26,5
3 8 13,3 5 14,7
4 6 10,0 5 14,7
5 5 8,3 0 0
6 5 8,3 1 2,9
7 6 10,0 2 5,9
Чаще1 1 1,7 0 0
Затрудняюсь ответить 9 15,0 4 11,8
Нет данных 2 3,3 5 14,7
Итого 60 100 34 100
Среднее (ст) 4,00 (ст = 2,05) 3,04 (ст = 1,67)
Медиана 4 3
Таблица 5
Вид препаратов факторов свертывания у больных с ингибиторной формой гемофилии
Вид препарата Ингибитор был ранее Имеется ингибитор
абс. % абс. %
Плазматический 4 14,8 6 17,6
Рекомбинантный 8 29,6 10 29,4
Затрудняюсь ответить 14 51,9 16 47,1
Нет данных 1 3,7 2 5,9
Итого 27 100 34 100
бинантный препарат, была равна и составляла 28,0%. Можно предположить, что выявленные отличия в частоте использования различных видов факторов свертывания у пациентов с АФСК, по сравнению с общей популяцией больных, свидетельствует о том, что введение рекомбинант-ных препаратов чаще вызывает появление антител к факторам свертывания крови.
7 (22,6%) респондентов с АФСК при гемофилии А вводят препарат VIII фактора свертывания 15 и более раз в месяц (табл. 6). Среди больных с АФСК при гемофилии В ни один больной не вводит препарат IX фактора свертывания крови чаще 10 раз в месяц. Таким образом, можно предположить, что терапию индукции иммунной толерантности используют только 7 пациен-
тов с наличием АФСК. Но у 6 пациентов, вводящих препарат 15 раз в месяц, разовая доза в пересчете на 1 кг веса колебалась от 12 до 72 МЕ/кг, что меньше рекомендуемых Протоколом ведения больных [1] для терапии индукции иммунной толерантности 100—200 МЕ/кг в сутки. И только у
1 пациента возраста 6 лет, получающего профилактическое лечение, величина вводимой дозы укладывается в рекомендованную Протоколом [1].
Из 34 человек, имеющих в настоящее время ингибитор к VIII или IX фактору, 9 пациентов (26,5% от имеющих ингибитор) получают препарат фактора свертывания профилактически, 8 (23,5%) — получают лечение по необходимости, и 17 (50%) — не указали свой тип лечения. В группе профилактического лечения больных с наличием АФСК постоянно соблюдают регулярное профилактическое введение препаратов 5 человек (55,6% от получающих профилактическое лечение), 3 (33,3%) — иногда отклоняются от него, 1 (11,1%) — не дал ответа на вопрос о регулярности соблюдения профилактического лечения. В 2010 г. препараты факторов свертывания с профилактической целью получал 31 (51,7%) пациент, а по требованию — 28 (46,7%).
Приведенная статистика значительного — в
2 раза — уменьшения применения факторов свертывания по профилактической схеме у боль-
Таблица 6
Частота введений и доза препаратов свертывания крови за последний месяц среди больных с наличием антител к факторам свертывания крови
Частота введений Количество Минимальная Максимальная Средняя доза, Средняя масса
препарата больных, абс (%) доза, МЕ/мес. доза, МЕ/мес. МЕ/мес. тела, кг
Гемос жлия А
1 1 (3,2) 100 100 100 100
4 1 (3,2) 10 000 10 000 10 000 75
5 1 (3,2) 10 000 10 000 10 000 72
6 1 (3,2) 24 000 24 000 24 000 80
8 3 (9,7) 16 000 20 000 18 667 (ст = 2 309) 78 (ст = 11)
9 1 (3,2) 44 840 44 840 44 840 85
10 5 (16,1) 10 000 300 000 74 600 (ст = 126 296) 83 (ст = 9)
11 1 (3,2) 48 000 48 000 48 000 82
12 1 (3,2) 12 000 12 000 12 000 65
14 1 (3,2) 17 500 17 500 17 500 20
15 6 (19,4) 16 000 30 000 22 833 (ст = 6 338) 70 (ст = 25)
более 15 1 (3,2) 38 400 38 400 38 400 18
Нет данных 8 (25,8) 22 500 5 040 000 1 042 500 (ст = 2 234 836) 61 (ст = 25)
Итого 31 (100) 100 100 213 691 69 (ст = 23)
Гемо( илия В
9 1 (33,3%) Нет данных Нет данных Нет данных 15
Нет данных 2 (66,7%) 4800 4800 4800 93 (ст = 3)
Итого 3 (100%) 4800 4800 4800 67
ных с наличием АФСК не радует. Вместе с тем показатели в отношении геморрагического синдрома в этой группе больных (3,0 ± 1,67 эпизода в месяц) демонстрируют относительно адекватные клинические результаты терапии. В связи с этим представляется важным еще раз оценить эффективность терапии большими дозами факторов свертывания с целью иммунотолерантнос-ти, так как затраты на этот вид терапии крайне высоки, а эффективность, тем более в сравнении с другими видами терапии, — не до конца понятна.
Данные о потреблении ресурсов здравоохранения больными с АФСК отражены в табл. 7, 8. Скорую помощь вызывали только 6 (17,6%) больных с наличием АФСК, причем все по одному разу. По сравнению с 2010 г. не только выросла доля респондентов, не вызывавших скорую помощь с 33,3 до 70,6%, но и снизилось среднее число вызовов скорой с 1,88 до 1.
Таблица 7
Частота вызовов скорой медицинской помощи за последний месяц
1 при расчетах условно считалось 4 вызова скорой медицинской помощи
Таблица 8
Частота госпитализаций за последние 3 года
1 при расчетах условно считалось 4 госпитализации
За последние 3 года госпитализировались 61,7% больных с АФСК. Ни разу не госпитализировались 9 (26,5%) человек. Отсутствует информация о госпитализации в 4 (11,8%) анкетах. По сравнению с 2010 г. доля больных с АФСК, не имевших госпитализаций, осталось примерно на том же уровне (26,7 и 26,5% соответственно). Выросла доля госпитализированных пациентов с наличием АФСК с 21,7% в 2010 г. до 61,7% в 2017 г. Выросло и количество госпитализаций с 1,38 до 2,33.
Половина больных с наличием АФСК не имеет проблем с передвижением в пространстве, 73,5% — с самообслуживанием, 32,4% — с выполнением повседневных дел (табл. 9). Не чувствуют боли и дискомфорта 17,6%, а не чувствуют тревоги и депрессии 47,1% больных.
В 2017 г. существенно снизилась доля больных с АСФК с умеренными и тяжелыми нарушениями по критериям: «передвижение в пространстве» на 26,7%, «самообслуживание» на 20,3%, «повседневная активность» на 7,4%. Однако выросла доля респондентов, ощущающих боль и дискомфорт (на 2,4%) и тревогу и депрессию (на 4,7%).
В 2017 г. лишь 8,8% респондентов с АФСК отмечают улучшение общего состояния за прошедший год, в 2010 г. их доля составляла 23,3%. Доли больных с АФСК, отмечавших ухудшение состояния составляли в 2010 и 2017 гг. соответственно 28,3 и 26,5%. Выросла доля лиц, чье состояние не изменилось с 48,3 до 64,7%. Медиана оценки качества жизни по визуально-аналоговой шкале в 2010 г. была равна 52, а в 2017 г. — 60, что говорит об улучшении качества жизни больных гемофилией с АФСК.
ВЫВОДЫ
1. За период действия программы «7 нозоло-гий» доля больных гемофилией с АФСК выросла почти в 2 раза (с 5,9% в 2007 г. до 10,2% в 2017 г.)
2. В 2010 г. 100% больных с АФСК имели дефицит VIII фактора свертывания, в 2017 г. 91,2% больных с наличием АФСК страдают гемофилией А, 8,8% — гемофилией В. По сравнению с 2010 г. снизилась доля больных с тяжелым течением гемофилии с АФСК с 36,7 до 20,6%, выросли доли больных со среднетяжелым (с 35,0 до 44,0%) и легким (с 6,7 до 17,6%) течением.
Число вызовов 2010 г. 2017 г.
абс. % абс. %
0 20 33,3 24 70,6
1 5 8,3 6 17,6
2 1 1,7 0 0
3 0 0 0 0
Более 3 раз1 2 3,3 0 0
Нет данных 32 53,3 4 11,8
Итого 60 100 34 100
Среднее 1,88 (ст = 1,36) 1 (ст 0,0)
Медиана 1 1
Число госпитализаций 2010 г. 2017 г.
абс. % абс. %
0 16 26,7% 9 26,5
1 9 15,0% 6 17,6
2 3 5,0% 7 20,6
3 1 1,7% 3 8,8
Более 3 раз1 0 0,0% 5 14,7
Нет данных 31 51,7% 4 11,8
Итого 60 100 34 100
Среднее 1,38 (ст = 0,65) 2,33 (ст = 1,15)
Медиана 1 2
Таблица 9 Оценка больными с ингибиторной формой гемофилии качества жизни
3. Снизилась медиана частоты введения препаратов факторов свертывания крови больными гемофилией с наличием АФСК с 12,1 в 2010 г. до 10 в 2017 г.
4. Доля больных, вводивших рекомбинантные препараты, была в 2 раза выше, чем доля больных, вводивших плазматические препараты как среди респондентов, которые ранее имели АФСК, так и среди респондентов, которые в настоящий момент имеют АФСК. В общей когорте больных гемофилией доли респондентов, получавших плазматический или рекомбинантный препараты, были равны.
5. Снизилось потребление скорой медицинской помощи: выросла доля больных, ни разу не вызывавших за последний месяц скорую помощь с 33,3% в 2010 г. до 70,6% в 2017 г., снизилось среднее число вызовов скорой за последний месяц с 1,88 в 2010 г. до 1,0 в 2017 г.;
6. Увеличилось потребление стационарной помощи: выросли как доля госпитализированных за последние 3 года больных гемофилией с АФСК (с 21,7% в 2010 г. до 61,7% в 2017 г.), так и количество госпитализаций (с 1,38 до 2,33).
7. По сравнению с 2010 г. в 2017 г. снизились медиана (с 4 до 3) и среднее число (с 4,00 (ст = 2,05) до 3,04 (ст = 1,67)) эпизодов спонтанных кровоизлияний у больных гемофилией с АФСК.
8. По сравнению с 2010 г. в 2017 г. выросла доля больных гемофилий с АФСК, не отмечающих нарушений состояния своего здоровья по критериям оценки: «передвижение в пространстве» — с 23,3 до 50,0%, «самообслуживание» — с 51,7 до 73,5%, «повседневная активность» — с 25,0 до 32,4% соответственно; выросла доля больных с умеренными и выраженными нарушениями состояния здоровья по критериям «боль и дискомфорт» (с 80,0 до 82,4%) и «тревога и депрессия» (с 48,3 до 53,0%).
9. Улучшилось качество жизни больных гемофилией с наличием АФСК: выросла медиана оценки качества жизни по визуально-аналоговой шкале с 52 в 2010 г. до 60 в 2017 г.
ЛИТЕРАТУРА
1. Воробьев П.А. и др. Протокол ведения больных. Гемо-филия. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2006; 3: 18—74.
2. Змачинский В. Современные подходы к лечению гемофилии. Медицинские новости, 2013; 3 (222): 3.
3. Давыдкин И.Л., Косякова Ю.А. Национальные программы помощи больным гемофилией и болезнью Виллебранда. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2008; (7): 5.
2010 г. 2017 г.
Критерий оценки (п = 60) (п = 34)
абс. % абс. %
Передвижение в пространстве
Нет проблем с передвижением 14 23,3 17 50,0
в пространстве
Есть некоторые проблемы с пе- 44 73,3 17 50,0
редвижением в пространстве
Прикован к кровати 2 3,3 0 0
Имеют умеренные или тяже- 46 76,7 17 50,0
лые нарушения
Нет данных 0 0 0 0
Самообслуживание
Нет проблем с самообслужи- 31 51,7 25 73,5
ванием
Есть некоторые проблемы при 25 41,7 8 23,5
мытье или одевании
Не может сам мыться или оде- 3 5,0 1 2,9
ваться
Имеют умеренные или тяже- 28 46,7 9 26,4
лые нарушения
Нет данных 1 1,7 0 0
Повседневная активность
Нет проблем с выполнением 15 25,0 11 32,4
повседневных дел
Есть некоторые проблемы с вы- 43 71,7 22 64,7
полнением повседневных дел
Не может выполнять повсед- 2 3,3 1 2,9
невные дела
Имеют умеренные или тяже- 45 75,0 23 67,6
лые нарушения
Нет данных 0 0 0 0
Боль и дискомфорт
Нет боли и дискомфорта 11 18,3 6 17,6
Есть сейчас небольшая боль 40 66,7 24 70,6
или дискомфорт
Мучает боль или дискомфорт 8 13,3 4 11,8
Имеют умеренные или тяже- 48 80,0 28 82,4
лые нарушения
Нет данных 1 1,7 0 0
Тревога и депрессия
Нет чувства тревоги 30 50,0 16 47,1
и депрессии
Есть сейчас небольшая трево- 25 41,7 2 5,9
га или депрессия
Есть выраженная тревога или 4 6,7 16 47,1
депрессия
Имеют умеренные или тяже- 29 48,3 18 53,0
лые нарушения
Нет данных 1 1,7 0 0
4. Распоряжение Правительства РФ от 02.10.2007 № 1328-р «О перечне централизованно закупаемых за счет федерального бюджета лекарственных средств». Доступно по: http://www.consultant.ru/document/cons_ doc_LAW_72118/. Ссылка активна на 06 05 2017.
5. Ягудина Р.И., Зинчук И.Ю. Фармакоэкономический анализ включения в схемы лечения ингибиторной формы гемофилии а лекарственного средства антиингиби-торный коагулянтный комплекс (АИКК). Фармакоэко-номика. Современная фармакоэкономика и фармако-эпидемиология. 2013; 6 (4): 5.
6. Зозуля Н.И., Северова Т.В. Скрининг пациентов с гемофилией для определения наличия ингибиторов к факторам свертывания крови и разработки персонифицированного лечения. Бюллетень сибирской медицины. 2008; приложение 2: 35—36.
7. Plug I. et al. Mortality and causes of death in patients with hemophilia, 1992—2001: a prospective cohort study. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2006. 4 (3): 510—516.
Поступила 22.05.2017 Принята к опубликованию 26.05.2017
REFERENCES
1. Vorobiev A. et al. Treatment protocol. Hemophilia. Proble-my standartizatsii v zdravoohranenii. 2006; 3: 18—74.
2. Zmachinskii V. Modern approaches to treatment of hemophilia. Meditsinskie novosti, 2013; 3 (222): 3.
3. Davydkin I.L., Kosiakova Iu.A. National treatment programs for patients with hemophilia and von Willebrand disease. Vestnik Rossiiskogo universiteta druzhby narodov. Series: Medicine. 2008; (7): 5.
4. Direction of the RF Government dated 02 Oct 2007 No. 1328-r «On the list of drug products purchased centrally for Federal Budget expenses». Available at: http:// www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_72118/. Weblink active on 06 May 2017.
5. Iagudina R.I., Zinchuk I.Iu. Pharmacoeconomic analysis of including the drug product «Anti-inhibitor coagulant complex (AICC)» into treatment programs of Hemophilia A inhibitory form. Pharmacoeconomics. Sovremennaia farma-koekonomika i farmakoepidemiologia. 2013; 6 (4): 5.
6. Zozulia N.I., Severova T.V. Screening of patients with hemophilia to detect the presence of inhibitors to blood coagulation factors and the development of personified treatment. Bulleten sibirskoi meditsini. 2008; Appendix 2: 35—36.
7. Plug I. et al. Mortality and causes of death in patients with hemophilia, 1992—2001: a prospective cohort study. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2006. 4 (3): 510—516.
Received on 22 May 2017 Accepted for publication on 26 May 2017
Сведения об авторах:
Воробьев Павел Андреевич — д-р мед. наук, профессор, зав. лаборатории оценки и стандартизации медицинских технологий ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России. 123098, Москва, Живописная, 46. Тел. (499) 190-94-78. E-mail: mtpndm@newdiamed.ru
Краснова Любовь Сергеевна — канд. мед. наук, научный сотрудник лаборатории оценки и стандартизации медицинских технологий ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России. 123098, Москва, Живописная, 46. Тел. (499) 190-94-78. E-mail: mtpndm@newdiamed.ru
Дугин Данила Николаевич — канд. мед. наук, научный сотрудник лаборатории оценки и стандартизации медицинских технологий ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России. 123098, Москва, Живописная, 46. Тел. (499) 190-94-78. E-mail: d.dugin@rspor.ru.
Воробьев Андрей Павлович — аспирант кафедры гематологии и гериатрии ИПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова. 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. Тел.: (495) 225-83-74. E-mail: mtpndm@newdiamed.ru
Information on authors:
Vorobiev Pavel Andreevich — doctor of medical science, professor, head of the laboratory of evaluation and standartization of medical technologies of FGBU GNC FMBC named after A.I. Burnazian of FMBA of Russia. 46 Zhivopisnaia str., Moscow, Russia 123098. Tel. (499) 190-94-78. E-mail: mtpndm@newdiamed.ru
Krasnova Liubov Sergeevna — candidate of medical sciences, research associate of the laboratory of evaluation and standartization of medical technologies of FGBU GNC FMBC named after A.I. Burnazian of FMBA of Russia. 46 Zhivopisnaia str., Moscow, Russia 123098. Tel. (499) 190-94-78. E-mail: mtpndm@newdiamed.ru
Dugin Danila Nikolaevich — candidate of medical sciences, research associate of the laboratory of evaluation and standartization of medical technologies of FGBU GNC FMBC named after A.I. Burnazian of FMBA of Russia. 46 Zhivopisnaia str., Moscow, Russia 123098. Tel. (499) 190-94-78. E-mail: d.dugin@rspor.ru.
Vorobiev Andrei Pavlovich — post-graduate student of the hematology and geriatry department, IPO First MSMU named after I.M. Sechenov. 8 Trubetskaia str. (building 2), Moscow, Russia 119991. Phone: (495) 225-83-74. E-mail: mtpndm@newdiamed.ru
doi: 10.26347/1607-2502201709-10071-077
HEMOPHILIA WITH THE PRESENCE OF ANTIBODIES TO BLOOD COAGULATION FACTORS IN THE EYES OF THE PATIENTS
(preliminary report for standartization purposes)
P.A. Vorobiev1'2, L.S. Krasnova1,2, D.N. Dugin2, A.P. Vorobiev1
1 Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov
of the Ministry of Healthcare of Russia (Sechenov University), Russia
2 Federal State Budgetary Institution State Science Center Federal Medical and Biological Center named after A.I. Burnazian FMBA, Moscow, Russia
Study purpose. Evaluating changes in disease severity, resource consumption, and quality of life in patients with hemophilia with the presence of antibodies to blood coagulation factors in years 2010—2017. Materials and methods. 61 patient with hemophilia, in whom antibodies to blood coagulation factors (ABCF) were present currently or earlier, underwent questionnaire surveys. The results were compared with similar questionnaire surveys, which were conducted multiple times since 2007. Results. During the period of «7 ICD codes» program, the proportion of patients with hemophilia with ABCF grew nearly twice (from 5.9% in 2007 to 10.2% in 2017). In 2010, 100% of patients with antibodies were deficient for coagulation factor VIII. In 2017 only 91.2% ofpatients with ABCF suffer from hemophilia A, 8.8% — with hemophilia B. Compared to 2010, the proportion ofpatients with severe hemophilia with ABCF decreased from 36.7 to 20.6%, while proportions of patients with moderate (from 35.0 to 44.0%) and mild (from 6.7 to 17.6%) disease increased. Since 2010, the decrease in median (from 4 to 3) and mean number (from 4.00 (9= 2.05) to 3.04 (9= 1.67)) of spontaneous bleeding episodes has been observed for patients with hemophilia with ABCF. Compared to 2010, in 2017 the amount of patients with hemophilia with ABCF not reporting disorders of their health condition (according to EuroQol-5D (EQ-5D) questionnaire evaluation criteria) has increased: «moving in space» — from 23.3 to 50.0%, «self-care» — from 51.7 to 73.5%, «daily activities» — from 25.0 to 32.4%, respectively; the proportion of patients with moderate and significant health discomfort, according to criteria «pain and discomfort» (from 80.0 to 82.4%) and «anxiety and depression» (from 48.3 to 53.0%), has increased; the median quality of life evaluation as per visual analogue scale has increased from 52 in 2010 to 60 in 2017. Conclusion. The proportion of patients receiving recombinant drugs was twice higher than the proportion ofpatients receiving plasma drugs among respondents with ABCF, whereas in the general cohort of patients with hemophilia proportions of respondents treated with plasma or recombinant drugs were equal.
Keywords: hemophilia, coagulation factors, standards, antibodies, patient treatment protocol, quality of life
Authors declare lack of the possible conflicts of interests.
Hemophilia is a rare disease of the blood coagulation system with X-linked recessive inheritance, which is characterized by the decrease or synthesis disorder of blood coagulation factors VIII (Hemophilia А) or IX (Hemophilia В) [1, 2]. The main treatment method for hemophilia is the replacement therapy with drugs containing the deficient coagulation factor, obtained from blood components or by biological synthesis. The main task for the healthcare system is the provision of adequate treatment [3]. The big achievement for hemophilia treatment in Russia was the creation in the end of 2005 and implementation of the «Patient treatment protocol. Hemophilia», [1] which contains all the necessary requirements and recommendations on patient treatment. Another important step in hemophilia treatment was financing the outpatient treatment of some costly diseases, including hemophilia, by the Russian Federation government since 2007 («7 diseases» program) [4]. It was expected that the launch of this program would lead to massive increase of coagulation factor availability, with subsequent change of treatment type (shift to preventive coagulation factor injections), improvement of treatment results, and quality of life improvement in patients with hemophilia.
One of the most severe complications of replacement therapy is the production of antibodies to blood coagulation factors (ABCF) in the human body, which bind to the injected coagulation factor and suppress its activity, thus diminishing the activity of replacement therapy [5]. Antibodies to factor VIII occur much more frequently (from 10 to 35%), than to factor IX (from 3 to 5%). They mainly develop in children (from 3 to 6 years). Subsequently, the possibility of antibody (inhibitor) emergence significantly decreases. The presence of inhibitor antibodies induces a definite inversion during the disease course, worsening its severity. The role of low efficacy of hemostatic treatment is very important [1].
Before 2005, less than 1% of patients with hemophilia with the presence of ABCF was registered in Russia. The increase in the proportion of patients receiving blood coagulation factors should be accompanied by the increase in the number of patients with ABCF. In June 2008, the database included 154 patients with ABCF, which was 3% from the total number of officially registered patients with hemophilia in Russia [6].
To study key parameters of hemophilia epidemiology and severity, consumption of healthcare re-
sources, quality of life in patients with hereditary coagulopathies, in December 2007 the expert group (P.A. Vorobiev, Iu.A. Zhulev, KG. Kopylov, O.V. Bo-risenko, E.B. Andreeva) developed the questionnaire survey, which was used with small changes in several surveys of patients with hemophilia in 2007—2017. The main interest lies in studying the quality of life and epidemiological parameters of patients with hemophilia with ABCF, as the treatment of such patients is more difficult and requires greater expenses. So, the questionnaire survey (2010) was complemented with questions on the presence of ABCF antibodies, their titer and detection date. 117 patients which reported the presence of ABCF earlier (in 2007—2009) underwent the questionnaire survey.
The aim of the study was to evaluate changes in disease severity, resource consumption, and quality of life in patients with hemophilia with the presence of antibodies to blood coagulation factors in years 2010—2017.
To achieive the aim, the following tasks should be solved:
1. Detecting patients with hemophilia with ABCF using the questionnaire survey.
2. Describing the characteristics of hemophilia type and severity in patients with ABCF.
3. Studying the consumption of blood coagulation factor drugs, emergency (ambulance) and in-patient care.
4. Evaluating clinical efficacy of provided treatment in patients with ABCF.
5. Describing the characteristics of health and quality of life self-evaluation in patients with hemophilia with ABCF.
6. Comparing studied parameters with studies performed according to similar protocols previously.
MATERIALS AND METHODS
Study design: one-stage cross-sectional study. The feature of the study is that it continues the studies conducted in 2007—2010. An updated questionnaire survey used in previous studies was established for data collection. The questionnaire consists of 4 parts: personal data (full name, date of birth, address), EQ-5D questionnaire to determine the quality of life, medical data (diagnosis, treatment type, resource consumption), social information (education, social adaptation, use of information resources). The questionnaire survey was sent by mail to patients with hemophilia from lists of the All-Russian Hemophilia Society (ARHS), as well as published on the ARHS web-side as a soft copy. Completed question-
naires were collected ARHS from November 2010 to February 2017. Questionnaires were given for copying, indexing, and storage to the central office of Interregional Public Organization «Society of Pharmacoeconomic Studies» (MOOOFI). Indexing and storage of completed questionnaires was conducted according to Russian Federal Laws dated 27 Jul 2006 «On personal data» No. 152-®3 and dated 27 Jul 2006 «On information, information technologies, and data protection» No. 149-®3.
After the information was copied by MOOOFI employees, the data obtained were subjected to analysis. Epidemiological data were processed using descriptive statistics methods (mean, median, standard deviation, frequency). Quality of life analysis was conducted using data of all patients older than 12 years who answered the questions of the questionnaire survey. Patients less than 12 years old were not included into quality of life analysis, as EQ-5D questionnaire is not intended for use in this age group. All calculations and data processing were performed using the Microsoft Excel 2016 MSO (Microsoft Corporation, Redmond, Washington, USA) software.
RESULTS AND DISCUSSION
34 (10.2%) patients with hemophilia currently have ABCF. Earlier ABCF were found in 27 (8.1%); no ABCF, including earlier, were present in 223 (67%) of patients. 49 (14.7%) of respondents did not report data on the presence of antibodies in them (Table 1).
Comparison with 2007 data reveals that within the previous 10 years the proportion of persons not knowing about the presence or absence of ABCF in them significantly decreased (from 79.4 to 14.7%); the proportion of persons with ABCF increased nearly twice. Proportions of patients with the presence of ABCF are particularly high in Kazakhstan and Ukrainian populations (10.9 and 17.5%, respectively). The proportion of patients with the presence of ABCF in Russia is twice more than that of similar patients in Europe (5%) [7].
The age of patients with ABCF present is from 3 to 78 years; mean age is 33.47 years (c = 18.92). Compared to 2010, the proportion of adults in-
creased from 78.3 to 82.4%, while of children (0—11 years) — from 6.7 to 17.6%. In 2010 ABCF in 100% of cases were detected in Hemophilia A; in 2017, 8.8% of respondents have antibodies in Hemophilia B.
Compared to 2010, the proportion of patients with severe disease in the presence of ABCF decreased from 36.7 to 20.6% (Table 2). The proportion of patients with the presence of antibodies and moderate disease course increased from 35.0 to 44.0%. The proportion of patients with coagulation factor level more than 5% increased in 2.6 times. Such changes may be related to the fact that a significantly higher number of patients during the «7 diseases» program implementation started receiving treatment with blood coagulation factors, and more likely, this happened disproportionately more frequently in the mild disease group. Among respondents in which ABFC were detected earlier, the largest proportion is among patients with severe hemophilia (44.4%), while the smallest one — among patients with mild course (7.4%). Such patient distribution according to the coagulation factor level may prove that patients with ABCF and severe hemophilia are treated more actively.
In this group of patients, the proportion of those with hepatitis C increased (from 25.0% in 2010 to 35.3% in 2017), while the amount of patients with hepatitis B almost did not change (6.7 and 5.9%, respectively). On the one hand, one may suspect the improvement of hepatitis C diagnostics, on the other hand, a relatively low level of hepatitis B underlines the efficacy of donor blood control for hemotrans-missive infections by the Russian blood service, as donors with hepatitis B were mostly excluded from the plasma pool used to prepare cryoprecipitate (which cannot be stated for hepatitis C).
In 2017, all patients with ABCF present had at least one episode of spontaneous bleeding within the last month (Table 3). In 2010, 10% of patients did not develop hemorrhages. But since 2010, both median
Table 1
Presence of antibodies to blood coagulation factors in patients with hemophilia
Presence Russia (2007) Russia (2009) Russia (2010) Russia (2017) Kazakhstan Ukraine
of antibodies abs. % % abs. % abs. % abs. % abs. %
Present earlier — — — — — 27 8.1 — — — —
Present 67 5.9 4.9 60 100 34 10.2 68 10.9 27 17.5
Absent 166 14.7 — — — 223 67.0 471 75.2 4 2.6
No data 891 79.4 — — — 49 14.7 87 13.9 123 79.9
Total 1124 100 — 60 100 333 100 626 100 154 100
Table 2
The level of coagulation factor in patients with the presence of antibodies to blood coagulation factors
Table 3
The number of bleeding episodes during the previous month in patients with the presence of antibodies to blood coagulation factors
(from to 4 to 3) and the mean number of bleedings (from 4.00 to 3.04) decreased.
It should be noted that in 2010 targeted questioning was conducted among patients with the presence of ABCF detected in previous surveys and followed-up in the Hematological Scientific RAMS Center. In 2017 this group was not surveyed, we just isolated it from the general population of surveyed patients. Due to this, one can assume large differences in results of two surveys - for example, the absence of hemorrhagic episodes in 2010 in 10% of surveyed patients, while in 2017 no such patients were detected.
All patients with the presence of ABCF injected the blood coagulation factor at least once during the previous month (Table 4). But the frequency of
drug injections decreased (median in 2010 — 12.1; in 2017 — 10).
At that, the percent of patients who received more than 7 coagulation factor injections during the previous month almost did not change over the 7-year period of analysis: in 2010 — 60.0%, in 2017 — 58.8%. This proves relative clinical adequacy oftreat-ment in this group of patients.
Among respondents with earlier ABCF detection, as well as among respondents with ABCF present, the proportion of patients injecting recombinant drugs is twice higher than the proportion of patients receiving plasma drugs (Table 5). It should be underlined that in the general patient cohort proportions of respondents receiving plasma or recombinant drugs were equal (28.0%). It may be suspected that detected differences in the frequency of using various types of blood coagulation factors in patients with ABCF compared to the general patient population prove that injections of recombinant drugs cause the emergence of antibodies to blood coagulation factors more frequently.
Table 4
The frequency of blood coagulation factor injections during the previous month among patients with inhibitory hemophilia form
Infusion frequency 2G1G 2G17
abs. % abs. %
0 G G G G
1 G G 1 2.9
2 3 5.G G G
3 1 1.7 G G
4 6 1G.G 1 2.9
5 1 1.7 1 2.9
6 2 3.3 1 2.9
7 1 1.7 G G
>7 36 6G.G 2G 58.8
Not sure 3 5.G G G
No data 6 1G.G 1G 29.4
Total 6G 1GG 34 1GG
Median 12.1 1G
Table 5
Type of coagulation factor drugs in patients with inhibitory hemophilia form
Drug type Inhibitor present earlier Inhibitor present
abs. % abs. %
Plasma 4 14.8 6 17.6
Recombinant 8 29.6 1G 29.4
Not sure 14 51.9 16 47.1
No data 1 3.7 2 5.9
Total 27 1GG 34 1GG
Factor level 2010, inhibitor present (n = 6G) 2G17, inhibitor present (n = 34) 2G17, inhibitor present earlier (n = 27)
abs. % abs. % abs. %
Less than 1% 22 36.6 7 2G.6 12 44.4
1—2% 15 25.G 1G 29.5 3 11.2
2—5% 6 1G.G 5 14.7 5 18.5
More than 5% 4 6.7 6 17.6 2 7.4
Not reported 13 21.7 6 17.6 5 18.5
Total 6G 1GG.G 34 1GG.G 27 1GG.G
Number of 2G1G 2G17
episodes abs. % abs. %
0 6 1G.G G G
1 5 8.3 3 8.8
2 7 11.7 9 26.5
3 8 13.3 5 14.7
4 6 1G.G 5 14.7
5 5 8.3 G G
6 5 8.3 1 2.9
7 6 1G.G 2 5.9
More often1 1 1.7 G G
Not sure 9 15.G 4 11.8
No data 2 3.3 5 14.7
Total 6G 1GG 34 1GG
Mean (ct) 4.GG (a = 2.G5) 3.G4 (a = 1.67)
Median 4 3
1 8 episodes by default
7 (22.6%) respondents with ABCF in Hemophilia A injected the coagulation factor VIII drug 15 or more times per month (Table 6). Among patients with ABCF in Hemophilia B, no patients inject the blood coagulation factor IX drug more than 10 times per month. Thus, it may be suggested that immune tolerance induction treatment is used only by 7 patients with ABCF present. But in 6 patients injecting the drug 15 times per day, the single dose calculated for 1 kg of weight fluctuated from 12 to 72 IU/kg, which is less than recommended by the Patient treatment protocol [1] for immune tolerance induction treatment (100—200 IU/kg/day). And only 1 patient aged 6 years which receives preventive treatment demonstrates the compliance of the injected dose with the one recommended by the Protocol [1].
Among 34 men with factor VIII or IX inhibitor present, 9 patients (26.5% of those with an inhibitor) are administered the coagulation factor drug preventively, 8 (23.5%) receive treatment on demand, and 17 (50%) did not report such treatment type. In the preventive treatment group of patients with ABCF present, regular prophylactic drug injections are constantly provided by 5 patients (55.6% from those receiving preventive treatment), 3 (33.3%) sometimes deviate from it, 1 (11.1%) did not answer the question on compliance with regular preventive treatment. In 2010 coagulation factor drugs were
preventively administered to 31 (51.7%) patients, while 28 (46.7%) received them on demand.
The provided statistics of significant (two-fold) decrease of preventive coagulation factor use in patients with ABCF present is unsatisfactory. Besides, parameters related to hemorrhagic syndrome in this group of patients (3.0 ± 1.67 episodes per month) demonstrate relatively adequate clinical treatment results. Due to this, it seems important to re-evaluate treatment efficacy with large coagulation factor doses due to immune tolerance, as expenses for such treatment are very high, while its efficacy, especially in comparison with other treatment types, is not clear.
Data on healthcare resource consumption by patients with ABCF are reflected in Tables 7, 8. The ambulance was called only by 6 (17.6%) patients with ABCF present, each one called it only once. Compared to 2010, not only the proportion of respondents not calling the ambulance increased from 33.3 to 70.6%, but also the mean number of ambulance calls decreased from 1.88 to 1.
During the last 3 years, 61.7% of patients with ABCF were hospitalized. 9 (26.5%) people were not hospitalized at all. Hospitalization data are absent in 4 (11.8%) questionnaire surveys. Compared to 2010, the frequency of patients with ABCF without hospitalizations remained practically the same (26.7 and 26.5%, respectively). The proportion of hospitalized
Table 6
The frequency of injections and the dose of blood coagulation drugs during the previous month among patients
with the presence of antibodies to blood coagulation factors
Drug infusion Number of patients, Minimal dose, Maximal dose, Average dose, IU/month Average
frequency abs. (%) IU/month IU/month weight, kg
Hemophilia A
1 1 (3.2) 100 100 100 100
4 1 (3.2) 10 000 10 000 10 000 75
5 1 (3.2) 10 000 10 000 10 000 72
6 1 (3.2) 24 000 24 000 24 000 80
8 3 (9.7) 16 000 20 000 18 667 (a = 2 309) 78 (c = 11)
9 1 (3.2) 44 840 44 840 44 840 85
10 5 (16.1) 10 000 300,000 74 600 (a = 126 296) 83 (c = 9)
11 1 (3.2) 48 000 48 000 48 000 82
12 1 (3.2) 12 000 12 000 12 000 65
14 1 (3.2) 17 500 17 500 17 500 20
15 6 (19.4) 16 000 30 000 22 833 (a = 6 338) 70 (c = 25)
>15 1 (3.2) 38 400 38 400 38 400 18
No data 8 (25.8) 22 500 5 040 000 1 042 500 (a = 2 234 836) 61 (c = 25)
Total 31(100) 100 100 213 691 69 (c = 23)
Hemophilia B
9 1 (33.3%) no data no data no data 15
No data 2 (66.7%) 4800 4800 4800 93 (c = 3)
Total 3 (100%) 4800 4800 4800 67
patients with ABCF present increased from 21.7% in 2010 to 61.7% in 2017. The number of hospitalizations has increased from 1.38 to 2.33.
The half of patients with ABCF does not have problems with moving in space, 73.5% — with self-care, 32.4% — with daily activities (Table 9). 17.6% of patients do not feel pain or discomfort, 47.1% of patients do not feel anxiety and depression.
In 2017 the proportions of patients with ABCF with moderate and severe disorders (as per criteria) significantly decreased: «moving in space» by 26.7%, «self-care» by 20.3%, «daily activities» by 7.4%. But the proportion of respondents feeling pain and discomfort (by 2.4%), anxiety and depression (by 4.7%) increased.
In 2017, just 8.8% of respondents with ABCF feel the improvement of their general condition during the previous year (in 2010 their proportion was 23.3%). Proportions of patients with ABCF reporting condition worsening were 28.3 and 26.5% in
'4 ambulance calls by default
Table 8
Frequency of hospitalizations during the previous 3 years
Table 9
Quality of life evaluation in patients with inhibitory hemophilia form
2010 2017
Evaluation parameter (n = 60) (n = 34)
abs. % abs. %
Moving in space
No problems with moving 14 23.3 17 50.0
in space
Some problems with moving 44 73.3 17 50.0
in space
Bedridden 2 3.3 0 0
Moderate or severe disorders 46 76.7 17 50.0
No data 0 0 0 0
Self-care
No problems with self-care 31 51.7 25 73.5
Some problems with bathing 25 41.7 8 23.5
or dressing
Cannot bath or dress by him/ 3 5.0 1 2.9
herself
Moderate or severe disorders 28 46.7 9 26.4
No data 1 1.7 0 0
Daily activities
No problems with daily 15 25.0 11 32.4
activities
Some problems with daily 43 71.7 22 64.7
activities
Cannot perform daily activities 2 3.3 1 2.9
Moderate or severe disorders 45 75.0 23 67.6
No data 0 0 0 0
Pain and discomfort
No pain and discomfort 11 18.3 6 17.6
Mild pain or discomfort 40 66.7 24 70.6
currently
Severe pain or discomfort 8 13.3 4 11.8
Moderate or severe disorders 48 80.0 28 82.4
No data 1 1.7 0 0
Anxiety and depression
No anxiety and depression 30 50.0 16 47.1
Mild anxienty or depression 25 41.7 2 5.9
currently
Severe anxiety or depression 4 6.7 16 47.1
Moderate or severe disorders 29 48.3 18 53.0
No data 1 1.7 0 0
2010 and 2017, respectively. The proportion of persons whose condition did not change increased from 48.3 to 64.7%. Median quality of life evaluation according to the visual analogue scale was 52 in 2010 and 60 in 2017, which defines the improvement in the quality of life of patients with hemophilia with ABCF.
CONCLUSIONS
1. During the period of «7 ICD codes» program, the proportion of patients with hemophilia with ABCF grew nearly twice (from 5.9% in 2007 to 10.2% in 2017).
Number of hospitalizations 2010 2017
abs. % abs. %
0 16 26.7% 9 26.5
1 9 15.0% 6 17.6
2 3 5.0% 7 20.6
3 1 1.7% 3 8.8
More than 3 times1 0 0.0% 5 14.7
No data 31 51.7% 4 11.8
Total 60 100 34 100
Mean 1.38 (a = 0.65) 2.33 (a = 1.15)
Median 1 2
1 4 hospitalizations by default
Table 7
The frequency of ambulance calls during the previous month
Number of calls 2010 2017
abs. % abs. %
0 20 33.3 24 70.6
1 5 8.3 6 17.6
2 1 1.7 0 0
3 0 0 0 0
More than 3 times1 2 3.3 0 0
No data 32 53.3 4 11.8
Total 60 100 34 100
Mean 1.88 (a = 1.36) 1 (a 0.0)
Median 1 1
2. In 2010, 100% of patients with ABCF were deficient for coagulation factor VIII; in 2017, 91.2% of patients with ABCF present have Hemophilia A, 8.8% — Hemophilia B. Compared to 2010, the proportion of patients with severe hemophilia with ABCF decreased from 36.7 to 20.6%, while proportions of patients with moderate (from 35.0 to 44.0%) and mild (from 6.7 to 17.6%) disease increased.
3. Median frequency of blood coagulation factor drug injection decreased in patients with hemophilia with ABCF present from 12.1 in 2010 to 10 in 2017.
4. The proportion of patients who injected recombinant drugs was twice higher than the proportion of patients who injected plasma drugs both among respondents which had ABCF earlier and among respondents with currently present ABCF. In the general cohort of patients with hemophilia, the proportions of respondents receiving plasma or recombinant drugs were equal.
5. The ambulance consumption decreased: the proportion of patients who did not call the ambulance during the previous month increased from 33.3% in 2010 to 70.6% in 2017; the mean number of ambulance calls during the previous month decreased from 1.88 in 2010 to 1.0 in 2017.
6. Inpatient care consumption increased: the proportion of patients with hemophilia with ABCF during the previous 3 months (from 21.7% in 2010 to 61.7% in 2017), as well as the number of hospitalization (from 1.38 to 2.33) increased.
7. Compared to 2010, in 2017 the median (from 4 to 3) and mean number (from 4.00 (c = 2.05) to 3.04 (c = 1.67)) of spontaneous bleeding episodes has decreased for patients with hemophilia with ABCF.
8. Compared to 2010, in 2017 the amount of patients with hemophilia with ABCF not reporting disorders of their health condition (according to evalu-
ation criteria) has increased: «moving in space» — from 23.3 to 50.0%, «self-care» — from 51.7 to 73.5%, «daily activities» — from 25.0 to 32.4%, respectively; the proportion of patients with moderate and severe health discomfort, according to criteria «pain and discomfort» (from 80.0 to 82.4%) and «anxiety and depression» (from 48.3 to 53.0%), has increased.
9. The quality of life in patients with hemophilia with ABCF present has improved: median quality of life evaluation as per the visual analogue scale has increased from 52 in 2010 to 60 in 2017.
REFERENCES
1. Vorobiev A. et al. Treatment protocol. Hemophilia. Proble-my standartizatsii v zdravoohranenii. 2006; 3: 18—74.
2. Zmachinskii V. Modern approaches to treatment of hemophilia. Meditsinskie novosti, 2013; 3 (222): 3.
3. Davydkin I.L., Kosiakova Iu.A. National treatment programs for patients with hemophilia and von Willebrand disease. Vestnik Rossiiskogo universiteta druzhby narodov. Series: Medicine. 2008; (7): 5.
4. Direction of the RF Government dated 02 Oct 2007 No. 1328-r «On the list of drug products purchased centrally for Federal Budget expenses». Available at: http:// www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_72118/. Weblink active on 06 May 2017.
5. Iagudina R.I., Zinchuk I.Iu. Pharmacoeconomic analysis of including the drug product «Anti-inhibitor coagulant complex (AICC)» into treatment programs of Hemophilia A inhibitory form. Pharmacoeconomics. Sovremennaia farma-koekonomika i farmakoepidemiologia. 2013; 6 (4): 5.
6. Zozulia N.I., Severova T.V. Screening of patients with hemophilia to detect the presence of inhibitors to blood coagulation factors and the development of personified treatment. Bulleten sibirskoi meditsini. 2008; Appendix 2: 35—36.
7. Plug, I. et al. Mortality and causes of death in patients with hemophilia, 1992—2001: a prospective cohort study. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2006. 4 (3): 510—516.
Received on 22 May 2017 Accepted for publication on 26 May 2017
Information on authors:
Vorobiev Pavel Andreevich — doctor of medical science, professor, head of the laboratory of evaluation and standartization of medical technologies of FGBU GNC FMBC named after A.I. Burnazian of FMBA of Russia. 46 Zhivopisnaia str., Moscow, Russia 123098. Tel. (499) 190-94-78. E-mail: mtpndm@newdiamed.ru
Krasnova Liubov Sergeevna — candidate of medical sciences, research associate of the laboratory of evaluation and standartization of medical technologies of FGBU GNC FMBC named after A.I. Burnazian of FMBA of Russia. 46 Zhivopisnaia str., Moscow, Russia 123098. Tel. (499) 190-94-78. E-mail: mtpndm@newdiamed.ru
Dugin Danila Nikolaevich — candidate of medical sciences, research associate of the laboratory of evaluation and standartization of medical technologies of FGBU GNC FMBC named after A.I. Burnazian of FMBA of Russia. 46 Zhivopisnaia str., Moscow, Russia 123098. Tel. (499) 190-94-78. E-mail: d.dugin@rspor.ru.
Vorobiev Andrei Pavlovich — post-graduate student of the hematology and geriatry department, IPO First MSMU named after I.M. Sechenov. 8 Trubetskaia str. (building 2), Moscow, Russia 119991. Phone: (495) 225-83-74. E-mail: mtpndm@newdiamed.ru
