Результаты применения препарата октофактору пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами гемофилии a (данные проспективного, многоцентрового, открытого, наблюдательного исследования) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

2

https://doi.org/10.21682/2311-1267-2019-6-2-30-47

Результаты применения препарата Октофактор у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами гемофилии A (данные проспективного, многоцентрового, открытого, наблюдательного исследования)

Н.И. Зозуля1, О.И. Яструбинецкая1, С.С. Беляева2, В.М. Потапкова3, И.Л. Давыдкин4, И.В. Куртов4, Т.В. Шелехова5, Т.В. Евзерова5, О.Г. Гладилина5, О.Н. Щербинина6, С.А. Волкова7, 8, А.С. Максимова9, 10, Н.В. Архипова11, Н.Б. Есефьева12, М.Г. Смелянская13, В.З. Молоствова14, Т.А. Казанкова15, Е.Г. Кириллова16, В.Г. Челнов17, 18, Т.И. Поспелова19, Т.Н. Бабаева19, А.Н. Мамаев20, А.П. Момот21, М.В. Косинова22, Н.В. Щербакова22, О.А. Лешина23, А.С. Смирнова24, Т.С. Короленко25, А.А. Кучин26, К.П. Новосёлов27, Н.Б. Булиева28, С.В. Морозов28, Ф.Г. Перина29, 30, Н.Б. Косачева31, Г.Ш. Сафуанова32, Г.А. Галина32, Н.Х. Янтурина33, А.Р. Саитова33, В.Э. Ботвиновский34, М.А. Тимофеева35, Е.В. Носкова36, Н.И. Коняшина1,

Е.Э. Шиллер37, А.М. Шустер38, Д.А. Кудлай39, А.Ю. Борозинец39 ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России; Россия, 125167, Москва, Новый Зыковский проезд, 4; 2ОГБУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа», Россия, 308000, Белгород, ул. Некрасова, 8/9; 3ГБУЗ Владимирской области «Областная клиническая больница»; Россия, 600023, Владимир, Судогодское шоссе, 41; 4ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 443099, Самара, ул. Чапаевская, 89; 5ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России; Россия, 410012, Саратов, ул. Большая Казачья, 112; 6ГБУЗ «Областной онкологический диспансер»; Россия, 440071, Пенза, пр. Строителей, 37а; 7ФГБОУВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России; Россия, 603005, Нижний Новгород, площадь Минина и Пожарского, 10/1; 8ООО «РОСТ-медицина-НН»; Россия, 603000, Нижний Новгород, ул. Малая Покровская, 2а; 9ГАУЗ «Городская клиническая больница № 16»; Россия, 420039, Казань, ул. Гагарина, 121; 10ООО ЛДЦ«БИОМЕД»; Россия, 420043, Республика Татарстан, Казань, ул. Калинина, 30; 11БУ Чувашской Республики «Республиканская клиническая больница» Минздрава Чувашской Республики; Россия, 428018, Чувашская Республика, Чебоксары, Московский проспект, 9; 12ГУЗ «Ульяновская областная клиническая больница»; Россия, 432017, Ульяновск, ул. Третьего Интернационала, 7; 13КГБУЗ «Краевая клиническая больница»; Россия, 660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 3а; 14КГБУЗ «Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.И. Сергеева» Минздрава Хабаровского края; Россия, 680009, Хабаровск, ул. Краснодарская, 9; 15БУЗ Омской области «Городская больница № 1 им. А.Н. Кабанова»; Россия, 644092, Омск, ул. Перелета, 7; 16БУЗ Омской области «Областная клиническая больница»; Россия, 644012, Омск, ул. Березовая, 3; 17ОГАУЗ «Томская областная клиническая больница»; Россия, 634063, Томск, ул. И. Черных, 96; 18ООО «Медицинский центр «Эверест»; Россия, 634006, Томск, ул. Вокзальная, 21; 19ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 630091, Новосибирск, Красный проспект, 52; 20КГБУЗ «Краевая клиническая больница»; Россия, 656024, Барнаул, ул. Ляпидевского, 1; 21Алтайский филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России; Россия, 656024, Барнаул, ул. Ляпидевского, 1/2; 22ГАУЗ Кемеровской области «Кемеровская областная клиническая больница»; Россия, 650066, Кемерово, пр. Октябрьский, 22; 23ГБУЗ «Волгоградская областная клиническая больница № 1»; Россия, 400081, Волгоград,

ул. Ангарская, 13; 24ГБУЗ Ростовской области «Ростовская областная клиническая больница»; Россия, 344015, Ростов-на-Дону, ул. Благодатная, 170; 25ГБУЗ Республики Крым «Крымскийреспубликанский онкологический клинический диспансер им. В.М. Ефетова»; Россия, 295023, Симферополь, ул. Беспалова, 49а; 26ГБУЗРеспублики Карелия «Республиканская больница им. В.А. Баранова»; Россия, 185019, Республика Карелия, Петрозаводск, ул. Пирогова, 3; 27ГОБУЗ «Новгородская областная клиническая больница»; Россия, 173008, Великий Новгород, ул. Павла Левитта, 14; 28ГБУЗ «Калининградская областная клиническая больница»; Россия, 236016, Калининград, ул. Клиническая, 74; 29ГАУЗ Свердловской области «Областная детская клиническая больница»; Россия, 620149, Екатеринбург, ул. Серафимы Дерябиной, 32; 30ООО «Европейский медицинский центр «УГМК-Здоровье»; Россия, 620144, Екатеринбург, ул. Шейнкмана, 113; 31ГБУЗ Пермского края «Ордена «Знак Почета» Пермская краевая клиническая больница»; Россия, 614990, Пермь, ул. Пушкина, 85; 32ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 450005, Уфа, ул. Достоевского, 132; 33ГБУЗ Республики Башкортостан «Городская клиническая больница № 13»; Россия, 450112, Уфа, ул. Нежинская, 28; 34МАУЗ «Ордена Трудового Красного Знамени городская клиническая больница № 1»; Россия, 454048, Челябинск, ул. Воровского, 16; 35ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови ФМБА России»; Россия, 610027, Киров, ул. Красноармейская, 72; 36КОГБУЗ «Кировская областная клиническая больница»; Россия, 610027, Киров, ул. Воровского, 42; 37ГБУЗ г. Москвы «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения г. Москвы»; Россия, 119049, Москва, 4-й Добрынинский переулок, 1/9; 38ООО «МБЦ«Генериум», Россия, 601125, Владимирская обл., Петушинскийр., п. Вольгинский, ул. Владимирская, 14; 39АО «ГЕНЕРИУМ»; Россия,

123112, Москва, ул. Тестовская, 10

Контактные данные: Надежда Ивановна Зозуля [email protected]

ТОМ | VOL. 6

Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology

Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ TOMI ^^

-ур- 21 2019

Актуальность. В соответствии с руководством по клиническим исследованиям препаратов факторов свертывания крови VIII (ВУШ) Европейского агентства по лекарственным средствам и руководством по фармаконадзору Евразийского экономического союза после регистрации нового препарата рекомендуется исследование его эффективности и безопасности на большой популяции пациентов в условиях стандартной медицинской практики для уточнения и выявления новых данных.

Материалы и методы. В ходе проспективного, многоцентрового, открытого, неконтролируемого наблюдательного исследования изучены эффективность и безопасность отечественного рекомбинантного FVШ с удаленным В-доменом (мороктоког альфа, Октофактор®, АО «ГЕНЕРИУМ») у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формой гемофилии А в условиях стандартной медицинской практики (протокол исследования № КИ-51/15). Пациенты получали препарат в условиях стандартной медицинской практики в целях профилактики или по требованию. При профилактическом лечении Октофактор назначали пациентам согласно инструкции по медицинскому применению в разовой дозе 20—40 МЕ/кг каждые 2—3 дня. В случае возникновения кровотечений разовую дозу препарата Октофактор рассчитывали с учетом тяжести и локализации кровотечения в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. Результаты лечения анализировали за период 52 ± 2 нед.

Основным параметром оценки эффективности была частота спонтанных кровотечений, возникших в течение 48—72 ч после введения препарата Октофактор. Дополнительные параметры оценки эффективности включали: степень тяжести спонтанных кровотечений, возникших на фоне профилактического лечения; количество введений и суммарную дозу препарата Октофак-тор для купирования 1 эпизода кровотечения; количество использованного препарата Октофактор за весь период наблюдения (52 ± 2 нед) и за 1 мес как для профилактики, так и для купирования возникших кровотечений; показатель эффективности терапии по шкале определения реакции на лечение острого гемартроза (Всемирная федерация гемофилии, WFH). Результаты. По результатам скринингового обследования в исследование были включены 237 пациентов мужского пола в возрасте от 19 до 78 лет (средний возраст 35,2 ± 11,1 года) со среднетяжелой и тяжелой формой гемофилии А (ЕА£-популяция). Эффективность терапии оценивали у 202 пациентов, которые прошли все запланированные процедуры за период наблюдения (РР-популяция). Профилактическое лечение получали 193 (95,5 %) пациента, лечение по требованию — 9 (4,5 %) больных. Оценку эффективности лечения проводили на основании основных и дополнительных параметров. Основной параметр оценки эффективности — частота спонтанных кровотечений, возникших в течение 48—72 ч после введения препарата Октофактор, в течение 52 ± 2 нед составил 1,4 ± 2,9 случая. При этом доля спонтанных кровотечений, возникших в течение 48—72 ч после введения препарата Октофактор, составила 45,2 % от общего количества спонтанных кровотечений и 15,6 % от общего количества всех кровотечений у пациентов, получавших профилактическое лечение. Среди 608 спонтанных кровотечений, возникших у больных, получавших профилактическое лечение, 287 (47,2 %) кровотечений были легкими, 289 (47,5 %) — среднетяжелыми и 32 (5,3 %) — тяжелыми. Из 275спонтанных кровотечений, возникших в течение 48—72 ч после введения исследуемого препарата с профилактической целью, 117 (42,5 %) эпизодов были легкими, 146 (53,1 %) — среднетяжелыми и 12 (4,4 %) — тяжелыми. При профилактическом введении средняя разовая доза препарата Октофактор составила 2036,3 ± 884,7МЕ, или 27,3 ± 11,2 МЕ/кг, при лечении кровотечений на фоне профилактического лечения — 2227,7 ± 1087МЕ, при лечении кровотечений у пациентов, получавших препарат только по требованию, — 2280,7 ± 1037,2 МЕ. Среднемесячное потребление препарата одним пациентом, находящимся на профилактическом лечении, составило 19,75 ± 9,75 тыс. МЕ, при этом среднемесячное потребление препарата для профилактики кровотечений одним пациентом составило 17,16 ± 9,13 тыс. МЕ, для купирования кровотечений на фоне профилактики — 3,87 ± 3,97 тыс. МЕ. Одному пациенту, получавшему лечение по требованию, ежемесячно в среднем требовалось 13,47 ± 13,46 тыс. МЕ препарата Октофактор. Для купирования 1 кровотечения в среднем требовалось 1,7 ± 1,7 введения препарата Октофактор, в группе профилактического лечения — 1,8 ± 1,8, а в группе лечения по требованию — 1,5 ± 1,1. В подавляющем большинстве случаев у пациентов обеих групп на всех визитах отмечалась отличная и хорошая реакция на лечение острого гемартроза по шкале WFH, в незначительном количестве эпизодов реакция была умеренной, и лишь в 1 случае острого гемартроза реакция на введение препарата отсутствовала. Безопасность терапии оценивали у 228 пациентов, получавших не менее 1 введения препарата Октофактор в ходе исследования (т1ТТ-популяция). Были зарегистрированы 66 нежелательных явлений у 40 пациентов, из них 10 имели связь с применением препарата, наиболее значимыми из которых являлись образование ингибирующих антител к IV.III в низком титре (1,5 БЕ) у 1 больного и развитие аллергических реакций у 2 пациентов. Выводы. В условиях стандартной медицинской практики были подтверждены эффективность и безопасность препарата Октофактор как для профилактического лечения, так и для лечения кровотечений по требованию у взрослых пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии А.

Ключевые слова: гемофилия А, рекомбинантный препарат фактора VIII с удаленным В-доменом, Октофактор, стандартная медицинская практика, профилактическое лечение, лечение по требованию, эффективность, безопасность

Для цитирования: Зозуля Н.И., Яструбинецкая О.И., Беляева С.С., Потапкова В.М., Давыдкин И.Л., Куртов И.В., Шелехова Т.В., Евзерова Т.В., Гладилина О.Г., Щербинина О.Н., Волкова С.А., Максимова А.С., Архипова Н.В., Есефьева Н.Б., Смелянская М.Г., Молоствова В.З., Казанкова Т.А., Кириллова Е.Г., Челнов В.Г., Поспелова Т.И., Бабаева Т.Н., Мамаев А.Н., Момот А.П., Косинова М.В., Щербакова Н.В., Лешина О.А., Смирнова А.С., Короленко Т.С., Кучин А.А., Новосёлов К.П., Булиева Н.Б., Морозов С.В., Перина Ф.Г., Косачева Н.Б., Сафуанова Г.Ш., Галина Г.А., Янтурина Н.Х., Саитова А.Р., Ботвиновский В.Э., Тимофеева М.А., Носкова Е.В., Коняшина Н.И., Шиллер Е.Э., Шустер А.М., Кудлай Д.А., Борозинец А.Ю. Результаты применения препарата Октофактор у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами гемофилии А (данные проспективного, многоцентрового, открытого, наблюдательного исследования). Российский журнал детской гематологии и онкологии 2019;6(2):30—47.

с«

О

и и

ТОМ | VOL. 6

Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology

Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ TOMI ^^

-ур- 21 2019

The results of the use of Octofactor in patients with moderate and severe hemophilia A (data from a prospective, multicenter, open-label, observational study)

N.I. Zozulya1, O.I. Yastrubinetskaya1, S.S. Belyaeva2, V.M. Potapkova3,1.L. Davydkin4,I.V. Kurtov4, T.V. Shelekhova5, T.V. Evzerova5, O.G. Gladilina5, O.N. Shcherbinina6, S.A. Volkova78, A.S. Maksimova910, N.V. Arkhipova11, N.B. Esefieva12, M.G. Smelyanskaya13, V.Z. Molostvova14, T.A. Kazankova15, E.G. Kirillova16, V.G. Chelnov1718, T.I. Pospelova19, T.N. Babaeva19, A.N. Mamaev20, A.P. Momot21, M.V. Kosinova22, N.V. Shcherbakova22, O.A. Leshina23, A.S. Smirnova24, T.S. Korolenko25, A.A. Kuchin26, K.P. Novoselov27, N.B. Bulieva28, S.V. Morozov28, F.G. Perina2930, N.B. Kosacheva31, G.Sh. Safuanova32, G.A. Galina32, N.Kh. Yanturina33, A.R. Saitova33, V.E. Botvinovskiy34, M.A. Timofeeva35, E.V. Noskova36, N.I. Konyashina1, E.E. Schiller37, A.M. Shuster38, D.A. Kudlay39, A.Yu. Borozinets39 1Federal State-Funded Institution National Medical Research Center of Hematology, Ministry of Health of Russia; 4 Novy Zykovsky Proezd, Moscow, 125167, Russia; Regional State-Funded Healthcare Institution St. Joasaph Belgorod Regional Clinical Hospital, 8/9 Nekrasova St., Belgorod, 308000, Russia; 3State-Funded Healthcare Institution of Vladimir Region Regional Clinical Hospital; 41 Sudogodskoe Sh., Vladimir, 600023, Russia; 4State-Funded Educational Institution of the Higher Professional Education Samara State Medical University, Ministry of Health of Russia; 89 Chapaevskaya St., Samara, 443099, Russia; 5State-Funded Educational Institution of the Higher Professional Education V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, Ministry of Health of Russia; 112 Kazachya St.,

Saratov, 410012, Russia; 6State-Funded Healthcare Institution Regional Oncology Center; 37a Stroiteley Pr., Penza, 440071, Russia; 7Federal State-Funded Educational Institution of the Higher Professional Education Privolzhsky Research Medical University, Ministry of Health of Russia; 10/1 Minin andPozharsky Square, Nizhny Novgorod, 603005, Russia; 8ROST-meditsina-NNLLC; 2a M. Pokrovskaya St., Nizhny Novgorod, 603000, Russia; 9Autonomous Public Health Care Institution Municipal Clinical Hospital No. 16; 121 Gagarina St., Kazan, 420039, Republic of Tatarstan, Russia; 10Medical and Diagnostic Center BIOMED LLC; 30 Kalinina St., Kazan, 420043, Republic of Tatarstan, Russia; 11State-Funded Institution of the Republic of Chuvash Republican Clinical Hospital, Ministry of Health of the Republic of Chuvash; 9 Moskovsky Prosp., Cheboksary, 428018, Chuvash Republic, Russia; 12State Health Institution Ulyanovsk Regional Clinical Hospital; 7 Tretiego Internatsionala St., Ulyanovsk, 432017, Russia; 13Krai Government-Owned State-Funded Health Care Institution Regional Clinical Hospital; 3a Partizana Zheleznyaka St., Krasnoyarsk, 660022, Russia; 14Krai Government-Owned State-Funded Health Care Institution Prof. S.I. Sergeev Regional Clinical Hospital No. 1, Ministry of Health of the Khabarovsk Krai; 9 Krasnodarskaya St., Khabarovsk, 680009, Russia; 15State-Funded Healthcare Institution of Omsk Region A.N. Kabanov City Hospital No. 1; 7 Pereleta St., Omsk, 644092, Russia; 16State-Funded Healthcare Institution of Omsk Region Regional Clinic Hospital; 3 Berezovaya St., Omsk, 644012, Russia; "Regional State Autonomous Healthcare Institution Tomsk Regional Clinical Hospital; 961. Chernykh St., Tomsk, 634063, Russia; 18Everest Medical Center LLC; 21 Vokzalnaya St., Tomsk, 634006, Russia; 19State-Funded Educational Institution of the Higher Professional Education Novosibirsk State Medical University, Ministry of Health of Russia; 52 Krasny Prosp., Novosibirsk, 630091, Russia; 20Krai Government-Owned State-Funded Healthcare Institution Regional Clinical Hospital; 1 Lyapidevskogo St., Barnaul, 656024, Russia; 21Altai Branch of the Federal State-Funded Institution National Medical Research Center of Hematology, Ministry of Health of Russia; 1/2 Lyapidevskogo St., Barnaul, 656024, Russia; 22State Autonomous Healthcare Institution of the Kemerovo Region Kemerovo Regional Clinical Hospital; 22 Oktyabrsky Pr., Kemerovo, 650066, Russia; 23Government-Owned State-Funded Healthcare Institution Volgograd Regional Clinical Hospital No. 1; 13 Angarskaya St., Volgograd, 400081, Russia; 24Government-Owned State-Funded Healthcare Institution of the Rostov Region Rostov Regional Clinical Hospital; 170 Blagodatnaya St., Rostov-on-Don, 344015, Russia; 25Government-Owned State-Funded Healthcare Institution of the Republic of Crimea V.M. Efetov Crimean Republican Clinical Oncology Center; 49a Bespalova St., Simferopol 295023, Russia; 26Government-Owned State-Funded Healthcare Institution of the Republic of Karelia V.A. Baranov Republican Hospital; 3 Pirogova, Petrozavodsk, 185019, Republic of Karelia, Russia; 27Government-Owned Regional State-Funded Healthcare Institution Novgorod Regional Clinical Hospital; «A 14 Pavla Levitta St., Veliky Novgorod, 173008, Russia; 28Government-Owned State-Funded Healthcare Institution Kaliningrad Regional Clinical Hospital; 74 Klinicheskaya St., Kaliningrad, 236016, Russia; 29State Autonomous Healthcare Institution of the Sverdlovsk Region

Regional Children's Clinical Hospital, 32 Serafimy Deryabinoy St., Yekaterinburg, 620149, Russia; 30European Medical Center UGMK-Zdorovye LLC; 113 Sheinkmana St., Yekaterinburg, 620144, Russia; 31Government-Owned State-Funded Healthcare Institution of the Perm Krai The Order "Badge of Honor" Perm Regional Clinical Hospital; 85 Pushkina St., Perm, 614990, Russia; 32State-Funded Educational Institution of the Higher Professional Education Bashkir State Medical University, Ministry of Health of Russia; 132 Dostoevskogo St., Ufa, 450005, Russia; 33Government-Owned State-Funded Healthcare Institution of the Republic of Bashkortostan City Clinical Hospital No. 13; Ufa, 28 Nezhinskaya St., Ufa, 450112, Republic of Bashkortostan, Russia; 34Municipal Autonomous Healthcare Institution Order of the Red Banner of Labor City Clinical Hospital No. 1, Chelyabinsk; 16 Vorovskogo St., Chelyabinsk, 454048, Russia; 35Federal State Institution of Science Kirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion of the FMBA of Russia; 72 Krasnoarmeyskaya St., Kirov, 610027, Russia; 36Krai Government-Owned Regional State-Funded Healthcare Institution Kirov Regional Clinical Hospital; 42 Vorovskogo St., Kirov, 610027, Russia; 37Government-Owned State-Funded

Healthcare Institution of Moscow Morozovskaya Children's Clinical Hospital, Department of Health in Moscow; 1/9 4th Dobryninskiy Per., Moscow, 119049, Russia; 38IBC Generium LLC, 14 Vladimirskaya St., Petushinsky District, Volginsky settlement, 601125, Vladimir Region, Russia; 39JSC "GENERIUM"; 10 Testovskaya St, Moscow, 123112, Russia

Relevance. In accordance with the guidelines on the clinical investigation of clotting factor VIII products of the European Medicines Agency and guidelines on pharmacovigilance of the Eurasian Economic Union, after registration of a new drug, it is recommended to study its efficacy and safety on a large population of patients in a standard medical practice to clarify and identify new data. Materials and methods. In a prospective, multicenter, open-label, uncontrolled observational study, the efficacy and safety of the domestic recombinant B-domain deleted blood clotting factor FVIII (FVIII) (moroctocog alfa, Octofactor®, JSC "GENERIUM") in patients with moderate and severe hemophilia A in the context of standard medical practice (study protocol number CI-51/15). Patients received the drug in terms of standard medical practice for the purpose of prophylactic treatment or on demand treatment. For prophylactic treatment

«

ТОМ | VOL. 6

Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology

Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ TOMI ^^

-ур- 21 2019

Octofactor was administered to patients according to the instructions for medical use in a single dose of 20—40 IU/kg every 2—3 days. In the case of bleeding a single dose of Octofactor was calculated taking into account the severity and localization of bleeding in accordance with the instructions for medical use. The results of the treatment were analyzed for a period of 52 ± 2 weeks.

The main parameter for evaluating the efficacy was the frequency of spontaneous bleeding that occurred within 48—72 hours after the administration of the Octofactor. Additional parameters for evaluating the efficacy included: the severity of spontaneous bleeding arising during the prophylactic treatment; the number of injections and the total dose of the Octofactor to stop 1 episode of bleeding; the amount of Octofactor used during the entire observation period (52 ± 2 weeks) and for 1 month both for prophylaxis and for stopping the bleeding that occurred; an indicator of the efficacy of therapy on the scale for determining the response to treatment of acute hemarthrosis (World Federation of Hemophilia, WFH).

Results. According to the results of the screening survey 237male patients aged from 19 to 78 years old (mean age 35.2 ± 11.1 years) with moderate and severe hemophilia A (FAS-population) were included in the study. The efficacy of therapy was evaluated in 202 patients who underwent all the planned procedures during the observation period (PP-population). 193 (95.5 %) patients received prophylactic treatment, 9 (4.5 %) patients received on-demand treatment. Evaluation of the efficacy of treatment was carried out on the basis of basic and additional parameters. The main parameter for evaluating the efficacy — the frequency of spontaneous bleeding that occurred within 48—72 hours after the administration of the Octofactor — was 52 ± 2 weeks within 1.4 ± 2.9 cases. At the same time, the proportion of spontaneous bleeding that occurred within 48—72 hours after administration of the Octofactor preparation was 45.2 % of the total number of spontaneous bleeding and 15.6 % of the total number of all bleeding in patients who received prophylactic treatment. Among 608 spontaneous bleeding that occurred in patients receiving prophylactic treatment, 287 (47.2 %) of the bleeding were mild, 289 (47.5 %) were moderate and 32 (5.3 %) were heavy. Of the 275spontaneous bleeding that occurred within 48—72 hours after administration of the study drug for prophylactic purposes, 117 (42.5 %) episodes were mild, 146 (53.1 %) were moderate, and 12 (4.4 %) were severe. With prophylactic administration the average single dose of the Octofactor was 2036.3 ± 884.7 IU, or 27.3 ± 11.2 IU/kg, in the treatment of bleeding occured during prophylactic treatment — 2227.7 ± 1087 IU, in the treatment of bleeding in patients receiving the drug only on demand — 2280.7 ± 1037.2 IU. The average monthly intake of the drug by one patient in prophylactic treatment was 19.75 ± 9.75 thousand IU, while the average monthly consumption of the drug for preventing bleeding from one patient was 17.16 ± 9.13 thousand IU for stopping bleeding against the background prevention — 3.87 ± 3.97 thousand IU. One patient who received on-demand treatment had an average monthly average of 13.47 ± 13.46 thousand IU of the Octofactor preparation. For stopping 1 bleeding, on average, 1.7 ± 1.7 injections of the Octofactor preparation were required, in the prophylactic treatment group — 1.8 ± 1.8, and in the on-demand treatment group — 1.5 ± 1.1. In the overwhelming majority of cases, patients of both groups showed excellent and good response to all treatment of acute hemarthrosis on the scale of the WFH on all visits, the reaction was moderate in a few episodes, and only in 1 case of acute hemarthrosis there was no response to the drug administration. The safety of therapy was evaluated in 228 patients who received at least 1 Octofactor administration during the study (mITT-population). There were 66 adverse events in 40 patients, 10 of them were associated with the use of the drug, the most significant of which were the formation of inhibiting antibodies to FVIII in low titer (1.5 U) in 1 patient and the development of allergic reactions in 2 patients.

Conclusions. Under the conditions of standard medical practice the efficacy and safety of Octofactor was confirmed for both prophylactic treatment and on-demand bleeding treatment in adult patients with severe and moderate hemophilia A.

Key words: hemophilia A, recombinant B-domain deletedfactor VIII product, Octofactor, standard medical practice, prophylactic treatment, on-demand treatment, efficacy, safety

<л 03

CO

о

For citation: Zozulya N.I., Yastrubinetskaya O.I., Belyaeva S.S., Potapkova V.M., Davydkin I.L., Kurtov I.V., Shelekhova T.V., Evzerova T.V., Gladilina O.G., Shcherbinina O.N., Volkova S.A., Maksimova A.S., Arkhipova N.V., Esefieva N.B., Smelyanskaya M.G., Molostvova V.Z., Kazankova T.A., Kirillova E.G., Chelnov V.G., Pospelova T.I., Babaeva T.N., Mamaev A.N., Momot A.P., Kosinova M.V., Shcherbakova N.V., Leshina О.А., Smirnova A.S., Korolenko T.S., Kuchin A.A., Novoselov K.P., Bulieva N.B., Morozov S.V., Perina F.G., Kosacheva N.B., Safuanova G.Sh., Galina G.A., Yanturina N.Kh., Saitova A.R., Botvinovskiy V.E., Timofeeva M.A., Noskova E.V., Konyashina N.I., Schiller E.E., Shuster A.M., Kudlay D.A., Borozinets A.Yu. The results of the use of Octofactor in patients with moderate and .severe hemophilia A (data from a prospective, multicenter, open-label, observational study). Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2019;6(2):30—47.

--BE

Информация об авторах

Н.И. Зозуля: д.м.н., заведующая отделом коагулопатий НМИЦ гематологии Минздрава России, e-mail: [email protected]; http://orcid.org/0000-0001-7074-0926

О.И. Яструбинецкая: к.м.н., врач-гематолог отдела коагулопатий НМИЦ гематологии Минздрава России, e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0001-8986-7572

С.С. Беляева: к.м.н., заведующая гематологическим отделением Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа, e-mail: [email protected]

B.М. Потапкова: к.м.н., врач-гематолог Владимирской областной клинической больницы, e-mail: [email protected]

И.Л. Давыдкин: д.м.н., профессор, проректор по научно-исследовательской работе СамГМУ, e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0003-0645-7645

И.В. Куртов: к.м.н., заведующий отделением гематологии № 1 Клиники госпитальной терапии СамГМУ, e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0003-0420-5735

Т.В. Шелехова: д.м.н., профессор, заведующая кафедрой профпатологии и гематологии СГМУ им. В.И. Разумовского, e-mail: [email protected] Т.В. Евзерова: к.м.н., доцент кафедры профпатологии и гематологии СГМУ им. В.И. Разумовского, e-mail: [email protected] О.Г. Гладилина: врач-гематолог-онколог детского отделения Клиники гематологии им. В.Я. Шустова СГМУ им. В.И. Разумовского, e-mail: [email protected]

О.Н. Щербинина: врач-гематолог диспансерного отделения Пензенского областного онкологического диспансера, e-mail: [email protected]

C.А. Волкова: к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии ПИМУ, e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0002-6476-7281

А.С. Максимова: заведующая городским гематологическим кабинетом Городской клинической больницы № 16, e-mail: [email protected] Н.В. Архипова: врач-гематолог консультативного отделения клинико-диагностического центра РКБ Минздрава Чувашской Республики, e-mail: [email protected]

2 ТОМ | VOL. 6

2019 III

Н.Б. Есефьева: заведующая гематологическим отделением Ульяновской областной клинической больницы, e-mail: [email protected] М.Г. Смелянская: врач-гематолог Красноярской краевой клинической больницы, e-mail: [email protected]

В.З. Молоствова: заместитель главного врача, врач-гематолог краевой клинической больницы № 1 им. проф. С.И. Сергеева Минздрава Хабаровского края, e-mail: [email protected]

Т.А. Казанкова: врач-гематолог Омской городской больницы № 1 им. А.Н. Кабанова, e-mail: [email protected] Е.Г. Кириллова: заведующая отделением гематологии Омской областной клинической больницы, e-mail: [email protected]

B.Г. Челнов: врач-гематолог Томской областной клинической больницы, e-mail: [email protected]

Т.И. Поспелова: д.м.н., профессор, заведующая кафедрой терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ НГМУ, e-mail: [email protected]; http://orcid.org/0000-0001-6791-0314

Т.Н. Бабаева: ассистент кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ НГМУ, e-mail: [email protected]; http://orcid.org/0000-0002-2708-1133

А.Н. Мамаев: д.м.н., заведующий централизованной лабораторией патологии гемостаза Алтайской краевой клинической больницы, e-mail: [email protected]

А.П. Момот: д.м.н., профессор, директор Алтайского филиала НМИЦ гематологии, e-mail: [email protected]; http://orcid.org/0000-0002-8413-5484 М.В. Косинова: заведующая отделением гематологии Кемеровской областной клинической больницы, e-mail: [email protected] Н.В. Щербакова: врач-гематолог Кемеровской областной клинической больницы, e-mail: [email protected] О.А. Лешина: врач-гематолог Волгоградской областной клинической больницы № 1, e-mail: [email protected] А.С. Смирнова: врач-гематолог Ростовской областной клинической больницы, e-mail: [email protected]

Т.С. Короленко: врач-гематолог Крымского республиканского онкологического клинического диспансера им. В.М. Ефетова, e-mail: [email protected]

А.А. Кучин: врач-гематолог Республиканской больницы им. В.А. Баранова Республики Карелия, e-mail: [email protected] К.П. Новосёлов: врач-гематолог Новгородской областной клинической больницы, e-mail: [email protected]

Н.Б. Булиева: д.м.н., врач-гематолог Калининградской областной клинической больницы, e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0002-4824-9484

C.В. Морозов: врач-ординатор Калининградской областной клинической больницы, e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0001-8561-4711 Ф.Г. Перина: врач-гематолог Свердловской областной детской клинической больницы, e-mail: [email protected]; http://orcid.org/0000-0002-3531-1664 Н.Б. Косачева: к.м.н., врач-гематолог Пермской краевой клинической больницы, e-mail: [email protected]

Г.Ш. Сафуанова: д.м.н., профессор, заведующая кафедрой терапии и общей врачебной практики с курсом гериатрии ИДПО БГМУ, e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0003-2627-0626

ГА. Галина: врач-ординатор кафедры терапии и общей врачебной практики с курсом гериатрии ИДПО БГМУ, e-mail: [email protected] Н.Х. Янтурина: заместитель главного врача по медицинской части Городской клинической больницы № 13 г. Уфы, e-mail: [email protected]

A.Р. Саитова: врач-гематолог Городской клинической больницы № 13 г. Уфы, e-mail: [email protected]

B.Э. Ботвиновский: врач-гематолог Городской клинической больницы № 1 г. Челябинска, e-mail: [email protected]; http://orcid.org/0000-0002-6608-1662

М.А. Тимофеева: к.м.н., научный сотрудник Кировского научно-исследовательского института гематологии и переливания крови, e-mail: [email protected]; http://orcid.org/0000-0003-4046-5593

Е.В. Носкова: врач-гематолог Кировской областной клинической больницы, e-mail: [email protected]

H.И. Коняшина: к.м.н., врач клинической лабораторной диагностики экспресс-лаборатории отделения реанимации и интенсивной терапии НМИЦ гематологии, e-mail: [email protected]

Е.Э. Шиллер: врач-гематолог, врач консультативно-диагностической лаборатории Морозовской детской городской клинической больницы ДЗМ, e-mail: [email protected]

А.М. Шустер: к.б.н., президент ООО «МБЦ «Генериум», e-mail: [email protected]

Д.А. Кудлай: д.м.н., профессор, генеральный директор АО «ГЕНЕРИУМ», e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0003-1878-4467 А.Ю. Борозинец: к.м.н., медицинский советник АО «ГЕНЕРИУМ», e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0002-4863-8471

0)

Information about the authors

N.I. Zozulya: Dr. of Sci. (Med.), Head of the Coagulopathy Department at the National Medical Research Center ofHematology, Ministry of Health ofRussia, e-mail:[email protected]; http://orcid.org/0000-0001-7074-0926

0.1. Yastrubinetskaya: Cand. of Sci. (Med.), Hematologist of the Coagulopathy Department at the National Medical Research Center of Hematology, Ministry of Health of Russia, e-mail:[email protected]; https://orcid.org/0000-0001-8986-7572

S.S. Belyaeva: Cand. of Sci. (Med.), Head of the Hematology Department at the St. Joasaph Belgorod Regional Clinical Hospital, e-mail: [email protected] V.M. Potapkova: Cand. of Sci. (Med.), Hematologist of the Vladimir Regional Clinical Hospital, e-mail: [email protected]

I.L. Davydkin: Dr. of Sci. (Med.), Professor, Vice-Rector for Research and Development of Samara State Medical University, e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0003-0645-7645

1.V. Kurtov: Cand. of Sci. (Med.), Head of the Hematology Department No. 1 of the Hospital Therapy Clinic of Samara State Medical University, e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0003-0420-5735

T.V. Shelekhova: Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Occupational Pathology and Hematology, V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, e-mail: [email protected]

T.V. Evzerova: Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Occupational Pathology and Hematology at V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, e-mail: [email protected]

O.G. Gladilina: Hematologist-oncologist of the Children's Department of the V.Ya. Shustov Hematology Clinic at V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, e-mail: [email protected]

O.N. Shcherbinina: Hematologist at the Dispensary Department of the Penza Regional Oncology Center, e-mail: [email protected]

S.A. Volkova: Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Hospital Therapy, Volga Research Medical University, e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0002-6476-7281

A.S. Maksimova: Head of the City Hematology Office of the City Clinical Hospital No. 16, e-mail: [email protected]

N.V. Arkhipova: Hematologist at the Consultative Department of the Clinical Diagnostic Center of the Republican Clinical Hospital, Ministry of Health of the Chuvash Republic, e-mail: [email protected]

N.B. Esefieva: Head of the Hematology Department of the Ulyanovsk Regional Clinical Hospital, e-mail: [email protected] M.G. Smelyanskaya: Hematologist of the Krasnoyarsk Regional Clinical Hospital, e-mail: [email protected]

V.Z. Molostvova: Deputy Chief Physician, Hematologist of the Prof. S.I. Sergeev Regional Clinical Hospital No. 1, Ministry ofHealth of the Khabarovsk Krai, e-mail: [email protected]

T.A. Kazankova: Hematologist of A.N. Kabanov Omsk City Hospital No. 1, e-mail: [email protected] E.G. Kirillova: Head of Hematology Department, Omsk Regional Clinical Hospital, e-mail: [email protected] V.G. Chelnov: Hematologist of the Tomsk Regional Clinical Hospital, e-mail: [email protected]

T.I. Pospelova: Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Therapy, Hematology and Transfusiology, Faculty of Continuing Medical Education, Novosibirsk State Medical University, e-mail:[email protected]; http://orcid.org/0000-0001-6791-0314

T.N. Babaeva: Assistant of the Department of Therapy, Hematology and Transfusiology, Faculty of Continuing Medical Education, Novosibirsk State Medical University, e-mail: [email protected]; http://orcid.org/0000-0002-2708-1133

<л

ее е

s

ТОМ | VOL. 6

Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology

Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ TOMI ^^

-ур- 21 2019

A.N. Mamaev: Dr. of Sci. (Med.), Head of the Centralized Laboratory of Pathology of Hemostasis of the Altai Regional Clinical Hospital, e-mail: [email protected] A.P. Momot: Dr. of Sci. (Med.), Professor, Director of the Altai branch of the National Medical Research Center of Hematology, Ministry of Health of Russia, e-mail: [email protected]; http://orcid.org/0000-0002-8413-5484

M.V. Kosinova: Head of Hematology Department, Kemerovo Regional Clinical Hospital, e-mail: [email protected] N.V. Shcherbakova: Hematologist, Kemerovo Regional Clinical Hospital, e-mail: [email protected] O.A. Leshina: Hematologist, Volgograd Regional Clinical Hospital No. 1, e-mail: [email protected] A.S. Smirnova: Hematologist, Rostov Regional Clinical Hospital, e-mail: [email protected]

T.S. Korolenko: Hematologist, V.M. Efetov Crimean Republican Oncological Clinical Dispensary, e-mail: [email protected] A.A. Kuchin: Hematologist, V.A. Baranov Republican Hospital of the Republic of Karelia, e-mail: [email protected] K.P. Novoselov: Hematologist, Novgorod Regional Clinical Hospital, e-mail: [email protected]

N.B. Bulieva: Dr. of Sci. (Med.), Hematologist, Kaliningrad Regional Clinical Hospital, e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0002-4824-9484 S.V. Morozov: Resident Doctor of the Kaliningrad Regional Clinical Hospital, e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0001-8561-4711

F.G. Perina: Hematologist, Sverdlovsk Regional Children's Clinical Hospital, e-mail:[email protected]; http://orcid.org/0000-0002-3531-1664 N.B. Kosacheva: Cand. of Sci. (Med.), Hematologist of the Perm Regional Clinical Hospital, e-mail: [email protected]

G.Sh. Safuanova: Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Therapy and General Medical Practice with Geriatrics Course, Institute of Continuing Professional Education, Bashkir State Medical University, e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0003-2627-0626

G.A. Galina: Resident Doctor, Department of Therapy and General Medical Practice with Geriatrics Course, Institute of Continuing Professional Education, Bashkir State Medical University, e-mail: [email protected]

N.Kh. Yanturina: Deputy Chief Medical Officer of the Ufa City Clinical Hospital No. 13, e-mail: [email protected] A.R. Saitova: Hematologist, Ufa City Clinical Hospital No. 13, e-mail: [email protected]

V.E. Botvinovskiy: Hematologist, Chelyabinsk City Clinical Hospital No. 1, e-mail: [email protected]; http://orcid.org/0000-0002-6608-1662

M.A. Timofeeva: Cand. of Sci. (Med.), Researcher at the Kirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion, e-mail: [email protected];

http://orcid.org/0000-0003-4046-5593

E.V. Noskova: Hematologist, Kirov Regional Clinical Hospital, e-mail: [email protected]

N.I. Konyashina: Cand. of Sci. (Med.), Doctor of Clinical Laboratory Diagnostics, Express Laboratory of the Resuscitation and Intensive Therapy Department of the National Medical Research Center of Hematology, Ministry of Health of Russia, e-mail: [email protected]

E.E. Schiller: Hematologist, Doctor of the Consultative and Diagnostic Laboratory of the Morozov Children's City Clinical Hospital, Department of Health in Moscow, e-mail: [email protected]

A.M. Shuster: Cand. of Sci. (Biol.), President of IBC Generium LLC, e-mail: [email protected]

D.A. Kudlay: Dr. of Sci. (Med.), Professor, General Director of "GENERIUM", e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0003-1878-4467

A.Yu. Borozinets: Cand. of Sci. (Med.), Medical Advisor, "GENERIUM", e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0002-4863-8471

Вклад авторов

H.И. Зозуля: сбор и интерпретация данных, координация сбора данных, анализ полученных данных, написание текста рукописи, научное редактирование статьи

О.И. Яструбинецкая, С.С. Беляева, В.М. Потапкова, И.В. Куртов, Т.В. Шелехова, Т.В. Евзерова, О.Г. Гладилина, О.Н. Щербинина, С.А. Волкова, А.С. Максимова, Н.В. Архипова, Н.Б. Есефьева, М.Г. Смелянская, В.З. Молоствова, Т.А. Казанкова, Е.Г. Кириллова,

B.Г. Челнов, Т.И. Поспелова, Т.Н. Бабаева, А.Н. Мамаев, М.В. Косинова, Н.В. Щербакова, О.А. Лешина, А.С. Смирнова, Т.С. Короленко, А.А. Кучин, К.П. Новосёлов, Н.Б. Булиева, С.В. Морозов, Ф.Г. Перина, Н.Б. Косачева, Г.Ш. Сафуанова, Г.А. Галина, Н.Х. Янтурина, А.Р. Саитова, В.Э. Ботвиновский, М.А. Тимофеева, Е.В. Носкова: сбор и интерпретация данных

И.Л. Давыдкин, А.П. Момот: интерпретация и анализ данных

Н.И. Коняшина, Е.Э. Шиллер: выполнение коагулологических лабораторных исследований, сбор и интерпретация лабораторных данных А.М. Шустер, Д.А. Кудлай: анализ научного материала

А.Ю. Борозинец: обзор публикаций по теме статьи, подготовка списка литературы, анализ полученных данных

Октофактор® — рекомбинантный фактор свер- основании результатов сравнительного исследования

тывания крови VIII (FVIII) с удаленным В-доменом эффективности и безопасности препарата Октофак-

(B-domain deleted rFVIII—BDDrFVIII, мороктоког тор у пациентов старше 18 лет (II—III фаза, протокол

альфа) для лечения пациентов с гемофилией А был № КИ-16/11) Минздравом России было выдано реги-

синтезирован в России (АО «ГЕНЕРИУМ») в 2010 г. страционное удостоверение для медицинского при-

момента создания препарата был проведен ряд менения препарата в РФ (ЛП-002015 от 26.02.2013)

доклинических и клинических исследований, в ходе [3, 4]. Октофактор совместно с препаратами Коа-

которых были всесторонне изучены фармакокине- гил-VII (эптаког альфа активированный) и Иннона-

тические свойства, безопасность и переносимость фактор (нонаког альфа) является рекомбинантным

препарата, а также его эффективность для профилак- инновационным отечественным препаратом для

тики и остановки кровотечений у пациентов с тяже- лечения гемофилии в рамках федеральной программы

лой и среднетяжелой формой гемофилии А [1—6]. На «7 нозологий» [5, 7—13].

<л 03

Authors' contributions

N.I. Zozulya: data collection and interpretation, data collection coordination, analysis of the obtained data, article writing, scientific editing of the article

0.1. Yastrubinetskaya, S.S. Belyaeva, V.M. Potapkova, I.V. Kurtov, T.V. Shelekhova, T.V. Evzerova, O.G. Gladilina, O.N. Shcherbinina, S.A. Volkova, A.S. Maksimova, N.V. Arkhipova, N.B. Esefieva, M.G. Smelyanskaya, V.Z. Molostvova, T.A. Kazankova, E.G. Kirillova, V.G. Chelnov, T.I. Pospelova, T.N. Babaeva, A.N. Mamaev, M.V. Kosinova, N.V. Shcherbakova, O.A. Leshina, A.S. Smirnova, T.S. Korolenko, A.A. Kuchin, K.P. Novoselov, N.B. Bulieva, S.V. Morozov, F.G. Perina, N.B. Kosacheva, G.Sh. Safuanova, G.A. Galina, N.Kh. Yanturina, A.R. Saitova, V.E. Botvinovskiy, M.A. Timofeeva, E.V. Noskova: data collection and interpretation

1.L. Davydkin, A.P. Momot: data interpretation and analysis

N.I. Konyashina, E.E. Schiller: coagulation laboratory tests, collection and interpretation of laboratory data A.M. Shuster, D.A. Kudlay: analysis of research material

A.Yu. Borozinets: reviewing ofpublications of the article's theme, preparation of references, analysis of the obtained data

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. / Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Финансирование. Исследование проведено при спонсорской поддержке АО «ГЕНЕРИУМ». / Funding. The study was performed with the sponsorship of JSC "GENERIUM".

CO

e

«Я a. О

u u

Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology

2019

<л 03

<Л

ее е

«я а. О

и и

Согласно руководству Европейского агентства лекарственных средств (European Medicines Agency, EMEA) по клиническим исследованиям препаратов FVIII от 21.05.2015, оценка безопасности и эффективности нового препарата FVIII должна быть ступенчатой и сначала проводиться у 20 ранее леченых пациентов старше 12 лет, при этом должно быть не менее 50 дней введения препарата [14]. В исследовании II—III фазы была проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности препарата Октофактор на протяжении 26 нед лечения (более 50 дней введения) у 9 пациентов старше 18 лет [3]. В мае 2015 г. завершились клинические исследования IV фазы по изучению эффективности и безопасности препарата Октофактор у пациентов с тяжелой формой гемофилии A по протоколу № КИ-29/14: «Проспективное, многоцентровое клиническое исследование эффективности и безопасности препарата Октофак-тор у детей в возрасте от 12 до 18 лет с тяжелой и сред-нетяжелой формой гемофилии А» (11 пациентов) [15] и по протоколу № КИ-30/14: «Проспективное, многоцентровое клиническое исследование эффективности и безопасности препарата Октофактор у больных тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии А» (30 пациентов старше 18 лет) [16]. Таким образом, общее число ранее леченых пациентов старше 12 лет, получивших не менее 50 введений исследуемого препарата, составило 50 человек, что соответствует требованиям регистрационного этапа согласно руководству EMEA по клиническим исследованиям препаратов FVIII от 21.05.2015 [14].

С учетом ранее полученных данных по эффективности и безопасности препарата Октофактор в соответствии с рекомендациями EMEA и Правилами по надлежащей практике фармаконадзора Евразийского экономического союза (2016) было запланировано проведение пострегистрационного неинтервенционного исследования с наблюдением не менее чем 200 леченых пациентов с гемофилией A в ходе не менее чем 100 дней введения препарата [14, 17, 18]. Данная статья посвящена результатам этого проспективного, многоцентрового, открытого, неконтролируемого наблюдательного исследования эффективности и безопасности препарата Октофактор у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами гемофилии А в условиях стандартной медицинской практики (протокол исследования № КИ-51/15).

Целью исследования был сбор и анализ данных об эффективности и безопасности применения препарата Октофактор при лечении больных гемофилией А среднетяжелой и тяжелой форм в условиях стандартной медицинской практики.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность препарата Октофактор при профилактическом лечении.

2. Оценить эффективность препарата Октофактор для остановки кровотечений, возникших на фоне профилактического лечения, или при лечении по требованию.

3. Оценить иммуногенность препарата Октофактор на фоне профилактического лечения или лечения по требованию.

4. Оценить безопасность препарата Октофактор при профилактическом лечении или лечении по требованию.

Пациенты и методы

Наблюдательное исследование проводили в соответствии с этическими принципами, изложенными в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (Форталеза, Бразилия, октябрь 2013 г.), Федеральными законами РФ «Об обращении лекарственных средств» № 61-ФЗ от 12.04.2010, «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» № 271-ФЗ от 11.10.2010 и «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» № З23-Ф3 от 21.11.2011, Национальным стандартом РФ ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» (утвержден Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27.09.2005 № 232-ст), Приказом Минздрава России № 200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики» от 01.04.2016, Правилами надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 за № 87. Исследование было одобрено Межвузовским комитетом по этике (г. Москва) и локальными этическими комитетами по решению ряда центров.

Каждый пациент до начала исследования (на этапе скрининга до выполнения каких-либо процедур, связанных с исследованием) получил информационный листок с описанием исследования и дал добровольное письменное подтверждение своего согласия на участие в нем.

В исследовании приняли участие 30 клинических центров РФ, в каждом из которых исследованием руководил главный исследователь. Набор пациентов в каждом из исследовательских центров проводили на основании реестра пациентов с гемофилией А, получающих препарат Октофактор по федеральной программе «7 нозологий».

Дата начала исследования (дата включения первого пациента) — 09.01.2016, дата окончания исследования (дата завершения участия в исследовании последнего пациента) - 01.09.2017.

Спонсор исследования — АО «ГЕНЕРИУМ», Россия.

Для оценки соответствия пациентов критериям включения/невключения на этапе скрининга собирали демографические данные пациента (пол, дата рождения/возраст, раса) и полный медицинский анамнез: семейный анамнез гемофилии, информация о дефекте гена (при наличии), наличие ингибиторов (за последний год), количество кровотечений за последний год, сопутствующие заболевания, хирургические вмешательства и аллергологический анамнез. Все впервые выявленные на этапе скрининга диагнозы и состояния относили к данным медицинского анамнеза. Скрининговое обследование (физикальный

Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology

2019

осмотр, регистрация показателей жизненно важных функций (измерение артериального давления (АД), температуры тела, подсчет частоты сердечных сокращений (ЧСС) и частоты дыхания (ЧД)), определение активности БУШ и ингибитора к БУШ, выполнение общего и биохимического анализов крови, общего анализа мочи) для отбора пациентов в исследование проводили после отмывочного периода продолжительностью примерно 72 ч.

Включение больных в исследование проводили по результатам оценки соответствия их критериям отбора с учетом результатов скринингового обследования. Критерии включения пациентов в исследование:

♦ лечение препаратом Октофактор в стандартной медицинской практике;

♦ тяжелая или среднетяжелая форма гемофилии А (активность БУШ 5 % и менее);

♦ возраст 18 лет и старше на момент отбора в исследование;

♦ предшествующее применение препаратов БУШ (150 дней введения и более);

♦ отсутствие ингибитора к БУШ при проведении скрининга и в анамнезе заболевания (титр ингибитора менее 0,6 БЕ по результатам пробы Неймеген);

♦ подписание пациентом информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии невключения пациентов в исследование:

♦ наличие признаков тромбоэмболий, фибринолиза или синдрома диссеминированного внутрисосудисто-го свертывания;

♦ инфицированность вирусом иммунодефицита человека по данным последнего обследования в течение 6 мес или на этапе скрининга;

♦ наличие в анамнезе пациента аллергических реакций на введение мороктокога альфа;

♦ тяжелые соматические заболевания, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на безопасность пациента и его способность соблюдать требования протокола;

♦ психические заболевания, тяжелые когнитивные расстройства, алкогольная или наркотическая зависимость;

♦ участие в другом клиническом исследовании на момент скрининга.

На этапе скрининга были обследованы 242 пациента, из них критериям включения в исследование соответствовали 237 больных. По разным причинам досрочно завершили исследование 35 пациентов, каждый из них получил менее 100 дней введения препарата Октофактор. Все визиты и процедуры настоящего исследования выполнили 202 человека.

Октофактор вводили в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата внутривенно струйно медленно. При профилактическом лечении назначенная разовая доза препарата Октофактор составляла 20—40 МЕ/кг, которую было рекомендовано вводить каждые 2—3 дня. В некоторых случаях, например у молодых пациентов, рассматривали возможность сокращения интервалов между введениями или повышения дозы препарата.

В случае возникновения кровотечений на фоне профилактического лечения разовую дозу препарата Октофактор рассчитывали согласно инструкции с учетом тяжести и локализации кровотечения и необходимого повышения активности БУШ (табл. 1) по формуле [19—23]:

Необходимое количество препарата (в МЕ)

Масса тела (в кг)

Необходимое повышение активности FVIII (% или МЕ/дл)

0,5 (МЕ/кг на МЕ/дл)

В каждом конкретном случае количество введенного препарата и кратность введения определяли клинической эффективностью и соотносили со шкалой определения реакции на лечение острого гемартроза Всемирной федерации гемофилии (World Federation of Hemophilia, WFH, 2012 г.; табл. 2) [23]. Степень тяжести возникшего кровотечения и количество введенного препарата Октофактор больной фиксировал в дневнике пациента.

В исследовании использовались различные серии препарата Октофактор. Пациент получал его по федеральной программе «7 нозологий» в количестве, назначенном врачом для лечения в условиях рутинной клинической практики.

В соответствии с руководством EMEA [14] период лечения составил 52 ± 2 нед от визита 0 (скрининг — 1-й день исследования) до визита 5 (окончание иссле-

Таблица 1. Необходимое повышение активности FVIII и кратность введения препарата (цит. по [19] с модификациями) Table 1. Required increase in the FVIII activity and frequency of drug administration (cit. according to [19] with modifications)

<л 03

<Л

ее в

«Я а» О

Тяжесть Необходимое повышение активности FVIII, u u

кровотечения Характеристика кровотечения кратность введения препарата s

Severity of Characteristic of bleeding The required increase in the FVIII activity, 03

bleeding the frequency of drug administration 2

Легкое Mild

Среднетяжелое Moderate

Тяжелое Severe

Несильные поверхностные кровотечения, начальные признаки гемартроза или кровоизлияния в мышцу Mild superficial bleeding, initial signs of hemarthrosis or bleeding in the muscle Гемартроз, значительные кровоизлияния в мышцу, гематома Hemarthrosis, significant bleeding in the muscle, hematoma Угрожающие жизни кровотечения (глоточные, вну-трибрюшные), кровоизлияние в мозг, гемоторакс Life-threatening bleeding (pharyngeal, intra-abdominal), cerebral bleeding, hemothorax

20-40 %, или 20-40 МЕ/дл, каждые 12-24 ч, минимально в течение одних суток

20-40 %, or 20-40 IU/dl, every 12-24 h, minimum for one day 30-60 %, или 30-60 МЕ/дл, каждые 12-24 ч, минимально в течение 3-4 сут 30-60 %, or 30-60IU/dl, every 12-24 h, minimum 3-4 days 60-100 %, или 60-100 МЕ/дл, каждые 8-12 ч до полной остановки кровотечения или каждые 8-24 ч до устранения угрозы жизни 60-100 %, or 60-100IU/dl, every 8-12 h until complete stop of bleeding or every 8-24 h until the risk to life is eliminated

/

/

2

Таблица 2. Определение реакции на лечение острого гемартроза по шкале WFH(цит. по [23])

Table 2. Determination of the reaction to the treatment of acute hemarthrosis on the WFH scale (cit. according [23])

Реакция Reaction Характеристика Parameter

Отличная Excellent Полное облегчение боли в течение 8 ч и/или полное исчезновение признаков кровоизлияния после первоначальной инъекции и отсутствие необходимости в дальнейшей заместительной терапии в течение 72 ч Complete relief ofpain within 8 h and/or complete arrest of bleeding after the initial injection and no need for further replacement therapy for 72 h

Хорошая Good Значительное облегчение боли и/или улучшение признаков кровоизлияния в течение приблизительно 8 ч после одной инъекции, но есть необходимость во введении еще одной дозы препарата в течение 72 ч для полной регрессии Significant relief ofpain and/or improvement in signs of bleeding for approximately 8 h after a single injection, but there is a need to administer another dose of the drug within 72 h for complete regression

Умеренная Moderate Умеренное облегчение боли и/или улучшение признаков кровоизлияния приблизительно в течение 8 ч после первоначальной инъекции, но есть необходимость во введении еще одной дозы препарата в течение 72 ч, но без полной регрессии симптомов Moderate relief ofpain and/or improvement in signs of bleeding approximately 8 h after the initial injection, but there is a need to administer another dose of the drug within 72 h, but without complete regression of symptoms

Отсутствие реакции None reaction Никакого улучшения или минимальное улучшение, или ухудшение состояния приблизительно в течение 8 ч после первоначальной инъекции None improvement or minimal improvement, or deterioration, approximately 8 h after the initial injection

<л 03

<Л

ее e

«я о

u u

дования) и включал все введения исследуемого препарата Октофактор за этот период. Кроме 2 основных визитов (скрининг и окончание исследования) в ходе исследования были запланированы несколько промежуточных визитов: визит 1 — 4 ± 1 нед (по необходимости); визит 2 — 12 ± 1 нед (по необходимости); визит 3 — 24 ± 1 нед (рекомендовался); визит 4 — 38 ± 1 нед (по необходимости). Дизайн исследования представлен на рисунке. Количество визитов между скринингом и окончанием исследования зависело от необходимости посещения пациентом лечебного учреждения и определялось непосредственно лечащим врачом.

В период наблюдения на каждом этапе исследования (визите) в рамках рутинной клинической практики проводили физикальный осмотр, измерение массы тела, оценку показателей жизненно важных функций, общего и биохимического анализов крови, общего анализа мочи, активности БУШ и активности ингибитора к БУШ, оценку реакции на лечение острого гемартроза по шкале WFH [23]. Также учитывалась информация

о введениях препарата и случаях кровотечений из дневников пациентов, оценивалось наличие или отсутствие нежелательных явлений (НЯ) и сопутствующей терапии. В течение периода лечения препаратом Октофак-тор пациенты вели дневник, в который вносили следующую информацию: сведения обо всех введениях исследуемого препарата (дата и время введения, разовая доза в МЕ, количество использованных флаконов, номер серии препарата и цель введения препарата — профилактика, лечение по требованию, дополнительная профилактика, кратность введения препарата); все случаи кровоточивости, их продолжительность, локализация, тип (внутреннее или наружное, спонтанное или посттравматическое), тяжесть (легкая, средняя, тяжелая), которую пациент отмечал в дневнике после оценки врачом-исследователем по телефону или во время визита; количество инъекций и доза препарата, которые потребовались для купирования развившегося кровотечения; любые проблемы и неудобства, возникшие в ходе исследования; информацию о сопутствующем медикаментозном и немедикаментозном лечении.

Подписание информированного согласия

Signing informed consent

■ Щ Щ Щ

Период лечения Observation period 1

Визит 0 Визит 1 Визит 2 Визит 3 Визит 4 Визит 5

Скрининг 4 ± 1 нед 12 ± 1 нед 24 ± 1 нед 38 ± 1 нед 52 ± 2 нед

Visit 0 Visit 1 Visit 2 Visit 3 Visit 4 Visit 5

Screening 4 ± 1 week 12 ± 1 week 24 ± 1 week 38 ± 1 week 52 ± 2 weeks

Дизайн наблюдательного исследования эффективности и безопасности препарата Октофактор у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами гемофилии А в условиях стандартной медицинской практики

Design of an observational study of the efficacy and safety of Octofactor in patients with moderate and severe hemophilia A under conditions of standard medical practice

2019

Основаниями досрочного прекращения участия в исследовании (критериями исключения) отдельного пациента являлись:

♦ реакция гиперчувствительности, связанная с введением препарата Октофактор;

♦ появление ингибитора к БУШ (титр 0,6 БЕ и более по результатам пробы Неймеген), подтвержденное повторным исследованием;

♦ развитие серьезного НЯ, связанного с введением препарата Октофактор;

♦ отказ больного от участия в исследовании;

♦ начало приема пациентом другого исследуемого препарата;

♦ решение врача-исследователя о досрочном прекращении участия больного в исследовании, если, по мнению исследователя, дальнейшее участие пациента в исследовании может нанести вред его здоровью или если, по мнению исследователя, пациент не может выполнять процедуры исследования.

Основным критерием эффективности являлось количество спонтанных кровотечений, возникших в течение 48—72 ч после введения препарата Октофак-тор, на протяжении 52 ± 2 нед профилактического лечения, дополнительными критериями — степень тяжести спонтанных кровотечений, возникших на фоне профилактического лечения; количество введений и суммарная доза препарата Октофактор для купирования 1 эпизода кровотечения с учетом его степени тяжести; количество использованного препарата Октофактор (количество введений, доза препарата на 1 кг массы тела) за весь период наблюдения (52 ± 2 нед) и за 1 мес как для профилактики, так для купирования возникших кровотечений; показатель эффективности терапии по шкале определения реакции на лечение острого гемартроза (шкала WFH 2012 г., [23]) на различных визитах.

Активность БУШ и ингибитора к БУШ оценивали в соответствии с клиническими рекомендациями по диагностике и лечению гемофилии на этапе скрининга (неделя 0), во время 3-го визита (24 ± 1 нед) и при окончании исследования (визит 5, 52 ± 2 нед) [24]. Показатели определяли в центральной лаборатории с использованием унифицированного одностадийного клоттингового метода в оценке активности БУШ, а также пробы Бетезда в модификации Неймеген (пробы Неймеген) для оценки активности ингибитора к БУШ.

Оценку безопасности препарата Октофактор проводили на основании следующих критериев:

♦ частота НЯ и серьезных НЯ по данным субъективных жалоб, дневников пациентов, физикального осмотра, показателей жизненно важных функций, результатов лабораторных исследований;

♦ частота аллергических реакций;

♦ частота образования ингибирующих антител к БУШ (титр 0,6 БЕ и более по результатам пробы Неймеген, подтвержденный повторным исследованием);

♦ частота возникновения клинических признаков тромботических и тромбоэмболических осложнений.

Оценку безопасности терапии препаратом Октофактор проводили у больных, которые получили хотя бы 1 дозу исследуемого препарата, в анализ безопасности препарата Октофактор включены 228 пациентов (Modified Intent-to-Treat, mITT-популяция).

Статистическую обработку полученных данных выполняли с помощью программы Stata 14. В анализ включали данные только имеющихся наблюдений, отсутствующие значения не восстанавливали. Значения показателей представлены в виде среднего (M) ± стандартное отклонение (SD), медианы (Me) и минимального и максимального значений.

Для оценки динамики показателей между визитами использовали тест Фридмана. При выявлении статистически значимых различий post hoc попарное сравнение проводили с помощью теста Уилкоксона или парного t-теста в зависимости от типа распределения данных. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05. Представление данных в отчетных документах проводили в соответствии общепринятыми рекомендациями [25].

Результаты исследования и их обсуждение

По данным скринингового обследования критериям включения в исследование соответствовали 237 пациентов мужского пола в возрасте от 19 до 78 лет (средний возраст - 35,2 ± 11,1 года) с тяжелой (148, или 62,4 %) и среднетяжелой (89, или 37,6 %) гемофилией А. Масса тела пациентов составляла от 45 до 120 кг (средняя - 74,7 ± 13,5 кг).

Более чем у половины (51,5 %) пациентов кровоизлияния (кровотечения) за 1 год, предшествовавший исследованию, наблюдались 1 раз и более в месяц, у 74 (31,2 %) больных геморрагические проявления отмечались 1 раз и более в неделю (табл. 3). Наиболее частыми видами кровотечений у пациентов были посттравматический гемартроз (у 140, или 59,1 %), спонтанный гемартроз (у 138, или 58,2 %), посттравматическая гематома (у 125, или 52,7 %). Заместительную терапию препаратами FVIII получали 215 (90,7 %) пациентов, из них у 161 (74,9 %) больного терапия проводилась в целях профилактики, у 54 (25,9 %) - по требованию (см. табл. 3). Препараты мороктокога альфа или октокога альфа получали 16 (7,4 %) и 15 (7 %) пациентов соответственно.

На этапе скрининга показатели жизненно важных функций у большинства пациентов были в норме. У 7 (3 %) больных было выявлено клинически значимое повышение АД, у 2 (0,8 %) пациентов - клинически значимая тахикардия.

При проведении скрининга среднее значение активности FVIII составило 3,87 ± 6,55 %, на визите 3 - 5,11 ± 8,91 %, на визите 5 - 4,82 ± 8,56 %.

Ингибиторов к FVIII (титр 0,6 БЕ и более) во время скрининга не выявлено.

<л 03

<Л

ее в

в а» О

и и

Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology

2019

<л 03

<Л

ее e

«я о

u u

Таблица 3. Давностьустановления диагноза, частота геморрагического синдрома за год, предшествовавший включению в исследование Table 3. The time after diagnosis determination, the frequency of the hemorrhagic syndrome in 1 year prior to inclusion in the study

Показатель Indicator Число пациентов Number of patients

абс. abs. %

Давность установления диагноза, годы (n = 237): Time after diagnosis, years (n = 237):

менее 10 less than 10 3 1,3

10-19 9 3,8

20-29 80 33,8

30-39 79 33,3

40-49 41 17,3

50 и более 50 or more 25 10,5

Тяжесть гемофилии А: Hemophilia A severity:

тяжелая severe 148 62,4

среднетяжелая moderate 89 37,6

Частота геморрагических проявлений (n = 237): Frequency of bleeding manifestations (n = 237):

1 раз в день и более once a day or more 4 1,7

1 раз в неделю и более once a week or more 74 31,2

1 раз в месяц и более once a month or more 122 51,5

1 раз в год и более once a year or more 19 8,0

менее 1 раза в год или отсутствие геморрагических проявлений less than once a year or none bleeding manifestations 18 7,6

Предшествующая заместительная терапия (n = 215): Prior replacement therapy (n = 215):

в целях профилактики 161 749 for prevention '

по требованию 54 25 1 on demand '

Эффективность

Завершили исследование и выполнили все запланированные процедуры за период наблюдения 202 пациента (РР-популяция), из них 193 (95,5 %) получали профилактическое лечение, 9 (4,5 %) — лечение по требованию.

Среди 193 пациентов, получавших препарат с профилактической целью, кровотечения отмечались у 128 (66,3 %) больных. Спонтанные кровотечения регистрировались в 608 (34,4 %) случаях, тогда

как посттравматические кровотечения были зафиксированы в 1158 (65,6 %) наблюдениях. Для оценки эффективности проводимого профилактического лечения отдельно анализировали спонтанные кровотечения, возникшие в течение 48—72 ч после введения препарата. Общее число кровотечений, возникших в течение 48—72 ч после введения препарата, составило 746 (42,2 %) у 110 пациентов, из них 275 (36,9 %) кровотечений были спонтанными (у 74 больных) и 471 (63,1 %) кровотечение — посттравматическим (у 90 пациентов). Таким образом, доля спонтанных кровотечений, возникших в течение 48—72 ч после введения препарата Октофактор, составила 45,2 % от общего количества спонтанных кровотечений и 15,6 % от общего количества всех кровотечений у пациентов, получавших профилактическое лечение. В группе больных, получавших препарат по требованию, были зарегистрированы 489 эпизодов кровотечений, из них 351 (71,8 %) эпизод был спонтанным и 138 (28,2 %) — посттравматическими (табл. 4). Таким образом, у пациентов, получавших профилактическое лечение, преобладали посттравматические кровотечения, а у больных, получавших лечение по требованию, — спонтанные.

У пациентов, получавших профилактическое лечение, чаще всего возникали гемартрозы коленных, голеностопных и локтевых суставов как среди всех кровотечений, так и среди кровотечений, зарегистрированных в течение 48—72 ч после введения препарата Октофактор. Кровоизлияния в эти же суставы также чаще наблюдались у больных, получавших лечение по требованию (табл. 5).

В группе пациентов, получавших лечение в целях профилактики, среднее количество спонтанных кровотечений было меньше среднего количества посттравматических эпизодов — 3,2 ± 4,6 и 6,0 ± 10,5 соответственно (табл. 6). Среднее количество спонтанных кровотечений, возникших в течение 48—72 ч после введения препарата Октофактор с профилактической целью (основной критерий эффективности), составило 1,4 ± 2,9, при этом медиана была равна 0, а диапазон количества кровотечений составил 0—23, что свидетельствует о низкой их частоте.

В группе пациентов, получавших лечение по требованию, среднее количество кровотечений составило 54,3 ± 41,4. Среднее количество спонтанных кровотечений было больше среднего количества посттравматических эпизодов — 39,0 ± 40,8 и 15,3 ± 13,2 соответственно (см. табл. 6).

У пациентов, получавших профилактическое лечение, 973 (55,1 %) эпизода кровотечений были легкими, 708 (40,1 %) - среднетяжелыми и 85 (4,8 %) - тяжелыми. Среди спонтанных кровотечений, возникших у пациентов этой группы, 287 (47,2 %) были легкими, 289 (47,5 %) — среднетяжелыми и 32 (5,3 %) — тяжелыми (дополнительный критерий эффективности). Из 275 спонтанных кровотечений, возникших в течение 48—72 ч после введения исследуемого препарата с профилактической целью, 117 (42,5 %) эпизодов

2

Таблица 4. Количество кровотечений, зарегистрированных в ходе исследования Table 4. The number of bleeding episodes during the study

Количество эпизодов кровотечений Number of bleeding episodes

Вид кровотечения Профилактическое лечение Preventive treatment Лечение по требованию On-demand treatment

Type of bleedings Все кровотечения All bleeding episodes Кровотечения, возникшие в течение 48—72 ч после введения препарата Октофактор Bleedings that occurred within 48—72 h after administration of Octofactor

абс. abs. % абс. abs. % абс. abs. %

Спонтанное Spontaneous 608 34,4 275 36,9 351 71,8

Посттравматическое Posttraumatic 1158 65,6 471 63,1 138 28,2

Всего Total 1766 100 746 100 489 100

были легкими, 146 (53,1 %) — среднетяжелыми и 12 (4,4 %) — тяжелыми. У пациентов, получавших лечение по требованию, 362 (74 %) эпизода кровотечений были легкими, 118 (24,1 %) — среднетяжелыми, 9 (1,9 %) — тяжелыми (табл. 7).

За время проведения исследования было выдано и введено 52 419,96 тыс. МЕ препарата Октофактор, из них 50 880,46 тыс. МЕ было потрачено на профилактическое лечение (в среднем 263,6 ± 129,3 тыс. МЕ препарата на 1 пациента) и 1539,5 тыс. МЕ препарата — на лечение по требованию (в среднем 171,1 ± 166,4 тыс. МЕ препарата на 1 больного). В группе пациентов, получавших профилактическое лечение, непосредственно на профилактику кровотечений было потрачено 44 251,96 тыс. МЕ препарата (в среднем 229,3 ± 125,5 тыс. МЕ препарата на 1 пациента), и 6607,5 тыс. МЕ препарата — на купирование кровотечений, возникших на фоне профилактического введения препарата (в среднем 51,2 ± 51,9 тыс. МЕ на 1 больного), в отношении 21 тыс. МЕ препарата, потраченных пациентами этой группы, цель введения препарата в дневниках указана не была. Таким образом, при лечении по требованию для купирования кровотечений требовалось вводить примерно в 3 раза больше препарата, чем для купирования кровотечений, возникших на фоне профилактического лечения (в среднем 171,1 ± 166,4 и 51,2 ± 51,9 тыс. МЕ на 1 пациента соответственно).

Среднемесячное потребление препарата 1 больным, находящимся на профилактическом лечении, составило 19,75 ± 9,75 тыс. МЕ, при этом среднемесячное потребление препарата для профилактики 1 пациентом составило 17,16 ± 9,13 тыс. МЕ, для купирования эпизодов кровотечений на фоне профилактики — 3,87 ± 3,97 тыс. МЕ. Одному пациенту, получавшему лечение по требованию, ежемесячно в среднем требовалось 13,47 ± 13,46 тыс. МЕ препарата Октофактор, что было примерно в 4 раза больше того количества препарата, которое требовалось 1 больному для купирования кровотечений, возникших на фоне профилактического лечения.

При профилактическом лечении средняя разовая доза препарата Октофактор составила 2036,3 ± 884,7 МЕ, или 27,3 ± 11,2 МЕ/кг, при лечении эпизодов кровотечений на фоне профилактического лечения — 2227,7 ± 1087,0 МЕ, при лечении эпизодов кровотечений у 9 пациентов, получавших препарат только по требованию, — 2280,7 ± 1037,2 МЕ. Таким образом, дозы для купирования кровотечений в обеих группах больных оказались сопоставимыми.

За все время исследования 193 пациентам, находящимся на профилактическом лечении, были выполнены 21 732 введения в целях профилактики кровотечений (в среднем — 112,6 ± 48,1 введения) и 2966 введений для купирования развившихся кровотечений (в среднем — 23,0 ± 21,6 введения). Девять пациентов, получавших препарат по требованию, получили 675 введений (в среднем — 75,1 ± 47,8 введения).

Для купирования 1 кровотечения требовалось в среднем 1,7 ± 1,7 введения препарата Октофактор, в группе профилактического лечения этот показатель составил 1,8 ± 1,8, а в группе лечения по требованию — 1,5 ± 1,1. Разница в количестве введений препарата между группами, скорее всего, была обусловлена разной тяжестью кровотечений — в группе пациентов, получавших лечение только по требованию, отмечались преимущественно легкие кровотечения.

В группе профилактического лечения для купирования легких кровотечений продолжительностью от 1 до 2 дней требовались 1—2 инъекции (Ме) препарата в дозе 2000—3000 МЕ (Ме), для купирования среднетяжелых и тяжелых кровотечений продолжительностью от 1 до 2 дней — 1—2 инъекции (Ме) препарата в суммарной дозе 2000—4000 МЕ (Ме). При кровотечениях длительностью 3—4 дня суммарная доза препарата составляла 4000—9500 МЕ (Ме) в зависимости от степени тяжести. При кровотечениях длительностью 5 дней и более суммарная доза препарата (Ме) составила 9000, 8000 или 15 000 МЕ в зависимости от степени тяжести геморрагического эпизода.

<Л 03

<Л

ее е

«я о

и и

2

Таблица 5. Локализация кровотечений, зарегистрированных у пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии А, в зависимости от вида лечения

Table 5. Bleeding localization in patients with severe and moderate hemophilia A, depending on the type of treatment

Количество эпизодов Number of episodes

Локализация Профилактическое лечение Preventive treatment Лечение по требованию On-demand treatment

кровотечения Bleeding localization Все кровотечения All bleeding episodes Кровотечения, возникшие в течение 48—72 ч после введения препарата Октофактор Bleedings that occurred within 48—72 h after administration of Octofactor

абс. abs. % абс. abs. % абс. abs. %

Правый коленный сустав Right knee joint 238 13,5 115 15,4 45 9,2

Левый коленный сустав Left knee joint 283 16,0 145 19,4 64 13,1

Правый голеностопный сустав Right ankle joint 206 11,7 79 10,6 32 6,5

Левый голеностопный сустав Left ankle joint 140 7,9 58 7,8 57 11,7

Правый локтевой сустав Right elbow joint 181 10,2 73 9,8 88 18,0

Левый локтевой сустав Left elbow joint 227 12,9 79 10,6 39 8,0

Правый плечевой сустав Right shoulder joint 47 2,7 27 3,6 25 5,1

Левый плечевой сустав Left shoulder joint 37 2,1 19 2,5 25 5,1

Правый тазобедренный сустав Right hip joint 26 1,5 8 1,1 22 4,5

Левый тазобедренный сустав Left hip joint 35 2,0 23 3,1 22 4,5

Подкожная гематома Subcutaneous hematoma 66 3,7 22 2,9 3 0,6

Внутримышечная гематома Intramuscular hematoma 43 2,4 13 1,8 14 2,9

Носовое кровотечение Nasal bleeding 38 2,1 14 1,9 15 3,1

Кровотечения из слизистой полости рта Bleeding from the oral mucosa 79 4,5 30 4,0 33 6,7

Желудочно-кишечное кровотечение Gastrointestinal bleeding 12 0,7 3 0,4 1 0,2

Раневое кровотечение Bleeding from a wound 26 1,5 8 1,1 3 0,6

Почечное кровотечение Renal bleeding 19 1,1 4 0,5 0 0

Другие Other 63 3,5 26 3,5 1 0,2

Всего Total 1766 100 746 100 489 100

Таблица 6. Количество кровотечений, зарегистрированных у пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии А, получавших лечение препаратом Октофактор Table 6. The number of bleeding episodes in patients with severe and moderate hemophilia A treated with Octofactor

Профилактическое лечение Preventive treatment Лечение по требованию On-demand treatment

Значение показателя Parameter value Все виды кровотечений All types of bleedings Спонтанные кровотечения Spontaneous bleedings Постграв- Все эпизоды кровотечений АН bleeding episodes Спонтанные кровотечения Spontaneous bleedings Постграв-

Все эпизоды кровотечений All bleeding episodes Кровотечения в течение 48— 72 ч noaie введения препарата Октофактор Bleedings within 48— 72 h after administration of Octofactor Все эпизоды кровотечений AH bleeding episodes Кровотечения в течение 48— 72 ч noaie введения препарата Октофактор Bleedings within 48— 72 h after administration of Octofactor матические кровотечения Posttraumatic bleedings матические кровотечения Posttraumatic bleedings

Абсолютное Absolute 1766 746 608 275 1158 489 351 138

Среднее (M + SD) Mean (M + SD) 9,2+12,3 3,9 + 6,2 3,2 + 4,6 1,4 + 2,9 6,0 + 10,5 54,3 + 41,4 39,0 + 40,8 15,3 + 13,2

Медиана (Me) Median (Me) 4 1 1 0 1 44 18 9

Разброс Range 0-56 0-39 0-32 0-23 0-53 9-119 0-96 0-36

Таблица 7. Тяжесть кровотечений у пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии А, получавших лечение препаратом Октофактор Table 7. The severity of bleeding in patients with severe and moderate hemophilia A treated with Oct of act or

Профилактическое лечение Preventive treatment Лечение по требованию On-demand treatment

Тяжесть Все виды Спонтанные кровотечения Spontaneous bleedings Постграв-матические Все эпизоды кровотечений АН bleeding episodes Спонтанные Постграв-матические

Severity of bleeding кровотечений All types of bleedings Все эпизоды кровотечений АН bleeding episodes Кровотечения в течение 48— 72 ч noaie введения препарата Октофактор Bleedings within 48— 72 h after administration of Octofactor кровотечения Posttraumatic bleedings Spontaneous bleedings кровотечения Posttraumatic bleedings

абс. abs. % абс. abs. % абс. abs. % абс. abs. % абс. abs. % абс. abs. % абс. abs. %

Легкое Mild 973 55,1 287 47,2 117 42,5 686 59,2 362 74,0 262 74,6 100 72,5

Среднетяжелое Moderate 708 40,1 289 47,5 146 53,1 419 36,2 118 24,1 81 23,1 37 26,8

Тяжелое Severe 85 4,8 32 5,3 12 4,4 53 4,6 9 1,9 8 2,3 1 0,7

Всего Total 1766 100 608 100 275 100 1158 100 489 100 351 100 138 100

Оригинальные исследования I Original studies

Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology

2019

<л 03

<Л

ее е

«я а. О

и и

В группе пациентов, получавших лечение только по требованию, для купирования кровотечений любой степени тяжести продолжительностью от 1 до 2 дней требовались 1—2 инъекции (Ме) препарата в суммарной дозе 2000—4000 МЕ (Ме). При продолжительности кровотечений 3 дня и более количество введений и суммарная доза препарата для купирования 1 кровотечения разной степени тяжести варьировали в широких пределах и составляли от 2 до 7 введений и от 4000 до 29 000 МЕ соответственно.

В подавляющем большинстве случаев у пациентов обеих групп на всех визитах отмечались отличная и хорошая реакции на лечение острого гемартроза по шкале WFH, в незначительном количестве эпизодов реакция была умеренной, и лишь в 1 случае острого гемартроза на визите 3 реакция на введение препарата отсутствовала.

В ходе исследования была выявлена низкая привер -женность к лечению у некоторых пациентов, получавших профилактическое лечение, которая заключалась в несоблюдении рекомендованных доз и интервалов между введениями препарата Октофактор. Так, анализ данных по фактически введенным дозам в целях профилактики за время исследования показал, что 22,9 % введений осуществлялись в меньшей (на 1000—2000 МЕ) дозе по сравнению с дозой, рекомендованной на визите скрининга. Также были выявлены случаи (14,3 %) увеличения (на 1000-2000 МЕ) рекомендованной во время скрининга дозы. Также было установлено, что более половины (51,8 %) введений препарата Октофактор в профилактических целях осуществлялись более чем через 72 ч после предыдущего введения препарата.

Безопасность

В ходе исследования были зарегистрированы 66 НЯ у 40 пациентов. Среди зарегистрированных НЯ преобладали клинические — 47 (71,2 %) случаев. По степени тяжести 29 (43,9 %) НЯ были легкими, 23 (34,9 %) — среднетяжелыми и 14 (21,2 %) — тяжелыми. Пятнадцать НЯ (кровотечение из варикозных вен, острый холецистит, деформация голеностопного сустава, появление ингибитора к БУШ, хронический бронхит, гнойный перипротезит левого тазобедренного сустава, аллергическая реакция, дисфункция левого желудочка, острый панкреатит, перикоронит, периодонтит, тромбоз периферической артерии, подкожные гематомы) были серьезными, все пациенты (кроме пациента с ингибитором к БУШ) с этими НЯ нуждались в госпитализации или ее продлении.

По мнению исследователей, 10 (15,2 %) НЯ (головокружение и аллергическая реакция — по 2 случая, появление ингибитора к БУШ, повышение АД, кашель, одышка, тошнота, рвота — по 1 случаю) были расценены как нежелательные реакции, связанные с исследуемым препаратом (табл. 8), 3 из них (одышка, сухой кашель и аллергическая реакция в виде крапивницы) имели определенную связь с исследуемым препаратом, еще 3 события — вероятную связь, 4 события — возможную связь. Остальные 33 (50 %)

Таблица 8. Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии А, получавших лечение препаратом Октофактор

Table 8. Adverse reactions reported in patients with severe and moderate hemophilia A treated with Octofactor

Нежелательные реакции Adverse reactions Количество нежелательных реакций Number of adverse reactions

абс. abs. %

Головокружение Dizziness 2 20

Аллергическая реакция Allergic response 2 20

Повышение АД BP increase 1 10

Тошнота Nausea 1 10

Рвота Vomiting 1 10

Кашель Cough 1 10

Одышка Shortness of breath 1 10

Появление ингибитора к FVII Occurrence of FVIII inhibitor 1 10

Всего Total 10 100

НЯ имели сомнительную связь с исследуемым препаратом и 23 (34,8 %) — условную связь. Улучшением без последствий завершились 42 (63,6 %) НЯ, тогда как 16 (24,2 %) продолжались, в 2 (3,1 %) случаях отмечалось ухудшение течения, исход 6 (9,1 %) НЯ был неизвестен. Возникновение 7 (10,6 %) НЯ привело к отмене исследуемого препарата, в 1 (1,5 %) случае (острый флегмонозный калькулезный холецистит) возникла необходимость увеличения дозы препарата.

Аллергические реакции на введение исследуемого препарата были зарегистрированы у 2 (0,9 %) пациентов, в результате чего препарат был отменен, и больные досрочно завершили участие в исследовании.

Бессимптомное образование ингибирующих антител к БУШ было зарегистрировано у 1 (0,4 %) пациента — при обследовании во время 3-го визита титр ингибитора составил 1,5 БЕ. После этого препарат Октофактор был отменен, вместе с тем клиническое течение заболевания не изменилось. При повторном обследовании через несколько месяцев было установлено отсутствие ингибитора к БУШ.

Был выявлен 1 случай тромбоза периферической артерии, не связанный с применением препарата Октофактор, клинических признаков тромбоэмболиче-ских осложнений в исследовании не зарегистрировано.

При анализе показателей общего анализа крови во время скрининга клинически значимое снижение концентрации гемоглобина наблюдалось у 5 пациентов, гематокрита — у 3, эритроцитов — у 2. Во время

2019

обследования на визите 3 снижение концентрации гемоглобина было зарегистрировано у 1 пациента, на визите 5 оно отмечалось у 2 больных, снижение гема-токрита — у 1, уменьшение количества сегментоядер-ных нейтрофилов — у 1. Для сравнения показателей на визитах 3 и 5 с данными обследования во время скрининга был использован парный ^тест. Анализ выявил статистически значимое снижение гематокрита и количества эритроцитов на визите 3 по сравнению с данными скрининга (р = 0,0335 и р = 0,0095 соответственно), при этом средние значения этих показателей были в пределах референсных значений.

При анализе показателей биохимического анализа крови во время скрининга клинически значимое снижение концентрации глюкозы наблюдалось у 1 пациента, повышение концентрации общего билирубина—у 3, прямого билирубина — у 4, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) — у 7 больных, аспартатаминотрансферазы (АСТ) — у 5. Во время обследования на визите 3 повышение концентрации общего билирубина отмечалось у 1 пациента, прямого билирубина — у 4, повышение активности АЛТ — у 3, повышение активности АСТ — у 2 больных. На визите 5 повышение общего билирубина регистрировалось у 1 пациента, прямого билирубина — у 2, повышение активности АЛТ — у 2, АСТ — у 1. С помощью парного ^теста было выявлено статистически значимое по сравнению со скринингом снижение концентрации прямого билирубина на визите 5 (р = 0,0258) и кре-атинина на визите 3 (р = 0,0130), при этом средние значения данных показателей, так же как и других биохимических показателей, были в пределах рефе-ренсных значений.

В общем анализе мочи во время скрининга проте-инурия была выявлена у 1 пациента, глюкозурия — у 1, эритроцитурия — у 2, лейкоцитурия — у 1 больного. Клинически значимых отклонений показателей общего анализа мочи на визитах после скрининга не наблюдалось.

При физикальном осмотре были выявлены отклонения от нормы у незначительного числа пациентов. Чаще всего отмечались заболевания сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и органов зрения. На визитах обнаруживалась патология разных суставов разной степени выраженности — чаще всего гемофилическая артропатия коленных, локтевых и голеностопных суставов. При этом степень выраженность патологических изменений была меньше на визитах 3 и 5 по сравнению со скрининговым визитом.

Анализ показателей функции жизненно важных органов не выявил статистически значимых различий на визитах 3 и 5 по сравнению с исходными данными по систолическому и диастолическому АД, ЧСС и ЧД. На визитах 3 и 5 отмечалось статистически значимое повышение температуры тела (р = 0,0004 и р <0,0001 соответственно), однако эти изменения не были клинически значимыми, а среднее значение этого показателя находилось в пределах нормы.

Таким образом, в ходе применения препарата Октофактор в течение 52 ± 2 нед у пациентов с тяже-

лой и среднетяжелой формами гемофилии А в рутинной клинической практике были зарегистрированы редкие случаи развития нежелательных реакций, наиболее значимыми из которых можно считать образование ингибирующих антител к БУШ в низком титре у 1 пациента и развитие 2 аллергических реакций.

Выводы

1. На фоне профилактического лечения препаратом Октофактор в течение года спонтанные кровотечения в течение 48—72 ч после введения препарата отсутствовали у большей части (61,7 %) пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии А.

2. При профилактическом лечении препаратом Октофактор отмечалась невысокая частота развития спонтанных кровотечений в течение 48—72 ч после введения препарата — 275 эпизодов, что составило 45,2 % от общего количества спонтанных кровотечений и 15,6 % от общего количества числа всех кровотечений за 1 год.

3. Среднее количество спонтанных кровотечений, возникших в течение 48—72 ч после введения препарата Октофактор, за 1 год при профилактическом лечении составило 1,4 ± 2,9.

4. Зарегистрированные спонтанные кровотечения на фоне профилактического лечения препаратом Октофактор были преимущественно легкими и сред-нетяжелыми и составили 287 (47,2 %) и 289 (47,5 %) случаев соответственно среди всех спонтанных кровотечений и 117 (42,5 %) и 146 (53,1 %) случаев соответственно среди спонтанных кровотечений, возникших через 48—72 ч после введения препарата.

5. Средняя разовая доза препарата Октофактор при профилактическом лечении составила 2036,3 ± 884,7 МЕ, или 27,3 ± 11,2 МЕ/кг, при лечении эпизодов кровотечений на фоне профилактического лечения — 2227,7 ± 1087 МЕ, при лечении эпизодов кровотечений у пациентов, получавших препарат только по требованию, — 2280,7 ± 1037,2 МЕ.

6. В подавляющем большинстве случаев у больных обеих групп на всех визитах отмечались отличная и хорошая реакции на лечение острого гемартроза по шкале WFH, в незначительном количестве эпизодов реакция была умеренной, и лишь в 1 случае острого гемартроза реакция на введение препарата отсутствовала.

7. В ходе профилактического лечения и лечения по требованию препаратом Октофактор отмечен высокий профиль безопасности на фоне незначительного количества нежелательных реакций (10 случаев), наиболее значимыми из которых явились образование ингибирующих антител к БУШ в низком титре у 1 пациента и развитие аллергических реакций у 2 больных.

8. Выявлено снижение приверженности к профилактическому лечению препаратом Октофактор у значимой части пациентов — увеличение интервалов между рекомендованными введениями более 72 ч (51,8 % случаев), уменьшение разовой дозы по сравнению с рекомендованной (22,9 % пациентов), что могло повлиять на эффективность лечения.

<л 03

<Л

ее в

в а» О

и и

Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology

2019

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

<л 03

<Л

ее SS

«я a. О

u u

Зоренко В.Ю., Мишин Г.В., Северова Т.В., Кудлай Д.А., Борозинец А.Ю. Фармакокинетические свойства, безопасность и переносимость препарата Октофактор (результаты I фазы клинического исследования у больных гемофилией А). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2013;12(2):30-7. [Zorenko V.Yu., Mishin G.V., Severova T.V., Kudlay D.A., Borozinets A.Yu. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of Octofactor in patients with hemophilia A: Results of phase I clinical study. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2013;12(2):30-7. (In Russ.)].

Zorenko V.Yu., Mishin G.V., Severova T., Kudlay D.A., Borozinets A.S. Pharmacokinetic properties, safety and tolerability of new b-domain deleted recombinant factor VIII (Octofactor) in patients with severe and moderately severe hemophilia A. Haemophilia 2014;20(S3):24.

Давыдкин И.Л., Андреева Т. А., Зоренко В.Ю., Константинова В.Н., Залепухина О.Э., Климова Н.И., Куртов И.В., Носкова М.С., Гусякова О. А., Мишин Г.В., Северова Т.В., Шустер А.М., Кудлай Д.А., Лукьянов, Борозинец А.Ю. Эффективность и безопасность препарата Октофактор при профилактическом лечении больных с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии А (результаты 1-й части клинического исследования II—III фазы). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2013;12(3):29-37. [Davydkin I.L., Andreeva T.A., Zorenko V.Yu., Konstantinova V.N., Zalepukhina O.E., Klimova N.I., Kurtov I.V., Noskova M.S., Gusyakova O.A., Mishin G.V., Severova T.V., Shuster A.M., Kudlay D.A., Luk'yanov S.V., Borozinets A.Yu. Efficiency and safety of Octofactor in prevention of bleeding episodes in patients with severe and moderate hemophilia A: Results of part 1 of phase II—III clinical trial. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2013;12(3):29-37. (In Russ.)].

Андреева Т. А., Зоренко В.Ю., Давыдкин И.Л., Константинова В.Н., Залепухина О.Э., Климова Н.И., Куртов И.В., Авдошина М.С., Гусякова О. А., Мишин Г.В., Северова Т.В., Шустер А.М., Кудлай Д.А., Лукьянов, Борозинец А.Ю. Эффективность и безопасность препарата Октофактор в лечении больных с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии А (результаты 2-й части клинического исследования II—III фазы). Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2013;12(4):31-7. [Andreeva T.A., Zorenko V.Yu., Davydkin I.L., Konstantinova V.N., Zalepukhina O.E., Klimova N.I., Kurtov I.V., Avdoshina M.S., Gusyakova O.A., Mishin G.V., Severova T.V., Shuster A.M., Kudlay D.A., Luk'yanov S.V., Borozinets A.Yu. Efficiency and safety of Octofactor in the treatment of patients with severe and moderate hemophilia A: Results of part 2 of phase II—III clinical trial. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2013;12(4):31-7. (In Russ.)].

Кудлай Д.А. Разработка и применение отечественных рекомби-нантных препаратов факторов свертывания крови VII, VIII, IX у детей с гемофилией А и B. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2019;98(1):9-17. [Kudlay D.A. evelopment and use of Russian recombinant blood coagulation factor VII, VIII, IX drugs in children with hemophilia A and B. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo = Pediatria. Journal named after G.N. Speransky 2019;98(1):9-17. (In Russ.)].

Shiller E., Vdovin V., Petrov V., Svirin P., Andreeva, T., Bullikh A., Davydkin I., Shuster A., Kudlay D.A., Nikitin E. Safety and efficacy of new moroctocog alfa drug (Octofactor) in prophylactic treatment in adolescent patients with severe and moderate hemophilia A. Blood 2015;126(23):4703.

Зоренко В.Ю., Мишин Г.В., Северова Т.В., Шустер А.М., Кудлай Д.А., Лукьянов С.В., Борозинец А.Ю. Фармакокинетические свойства, безопасность и переносимость препарата Иннона-фактор (результаты I фазы клинического исследования у больных с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии B). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2014;13(4):39-49. [Zorenko V.Yu., Mishin G.V., Severova T.V., Shuster A.M., Kudlay DA., Lukyanov S.V., Borozinets A.Yu. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of Innonafactor: Results of phase I clinical study in patients with severe and moderate hemophilia B.

Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2014;13(4):39-49. (In Russ.)].

8. Zorenko V., Mishin G., Severova, T., Shuster A., Kudlay D.A., Nikitin E. The pharmacokinetic properties, safety and tolerability of a new nonacog alfa (Innonafactor) in patients with hemophilia B. Blood 2015;126(23):4691.

9. Andreeva T., Zorenko V., Davydkin I., Konstantinova V., Zalepukhina O., Klimova N., Mishin G., Kurtov I., Shamina M., Shuster A., Kudlay D.A., Nikitin E. Safety and efficacy of new nonacog alfa drug (Innonafactor) in prophylactic treatment in patients with severe and moderate hemophilia B. Blood 2015;126(23):3532.

10. Davydkin I., Andreeva T., Zorenko V., Konstantinova V., Zalepukhina O., Klimova N., Mishin G., Kurtov I., Shamina M., Fatenkova E., Gusyakova O., Shuster A., Kudlay D., Lukyanov S., Borozinets A., Nikitin E., Klykova E. Safety and efficiency of new nonacog alfa drug in the treatment of bleeding episodes in patients with severe and moderate hemophilia B. Blood 2015;126(23):4690.

11. Андреева Т. А., Зоренко В.Ю., Давыдкин И.Л., Константинова В.Н., Залепухина О.Э., Климова Н.И., Мишин Г.В., Кречетова А.В., Куртов И.В., Шамина М.С., Фатенкова Е.С., Гусякова О. А., Шустер А.М., Кудлай Д.А., Лукьянов С.В., Борозинец А.Ю. Эффективность и безопасность препарата Иннонафактор при профилактическом лечении больных с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии В (результаты 1-й части клинического исследования II-III фазы). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2015;14(1):65-75. [Andreeva T.A., Zorenko V.Yu., Davydkin I.L., Konstantinova V.N., Zalepukhina O.E., Klimova N.I., Mishin G.V., Krechetova A.V., Kurtov I.V., Shamina M.S., Fatenkova E.S., Gusyakova O.A., Shuster A.M., Kudlay D.A., Lukyanov S.V., Borozinets A.Yu. Efficiency and safety of Innonafactor in prevention of bleeding episodes in patients with severe and moderate hemophilia B: Results of part 1 of phase II—III clinical trial. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2015;14(1):65— 75. (In Russ.)].

12. Давыдкин И.Л., Зоренко В.Ю., Андреева Т. А., Константинова В.Н., Залепухина О.Э., Климова Н.И., Мишин Г.В., Кречетова А.В., Куртов И.В., Шамина М.С., Фатенкова Е.С., Гусякова О.А., Шустер А.М., Кудлай Д.А., Лукьянов С.В., Борозинец А.Ю. Эффективность и безопасность препарата Иннонафактор в лечении больных с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии B (результаты 2-й части клинического исследования II-III фазы). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2015;14(2):50-8. [Davydkin I.L., Zorenko V.Yu., Andreeva T.A., Konstantinova V.N., Zalepukhina O.E., Klimova N.I., Mishin G.V., Krechetova A.V., Kurtov I.V., Shamina M.S., Fatenkova E.S., Gusyakova O.A., Shuster A.M., Kudlay D.A., Lukyanov S.V., Borozinets A.Yu. Efficiency and safety of Innonafactor in prevention of bleeding episodes in patients with severe and moderate hemophilia B: Results of part 2 of phase II—III clinical trial. Voprosy gematologii/ onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/ Oncology and Immunopathology 2015;14(2):50-8. (In Russ.)].

13. Shiller E., Petrov V., Svirin P., Vdovin V., Koltunov I., Bullih A., Maschan M.A., Kudlay D.A., Klykova E. Prophylactic treatment with new recombinant factor IX Innonafactor (Russia) in adolescent and adult patients with Hemophilia B. Blood 2017;130(S1):4895.

14. Guideline on the clinical investigation of recombinant and human plasma-derived factor VIII products. EMA/CHMP/ BPWP/144533/2009 rev. 1. 21 May 2015. 22 p. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2015/06/WC500187409.pdf.

15. Вдовин В.В., Андреева Т. А., Давыдкин И.Л., Свирин П.В., Шиллер Е.Э., Петров В.Ю., Лавриченко И.А., Климова Н.И., Ким А.В., Куртов И.В., Шамина М.С., Гусякова О.А., Калинина Е.В., Шустер А.М., Кудлай Д.А. Эффективность и безопасность препарата Октофактор при профилактическом лечении подростков

с тяжелой гемофилией А. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2017;4(1):61-70. [Vdovin V.V., Andreeva T.A., Davydkin I.L., Svirin P.V., Shiller E.E., Petrov V.Yu., Lavrichenko I.A., Klimova N.I., Kim A.V., Kurtov I.V., Shamina M.S., Gusyakova O.A., Kalinina E.V., Shuster A.M., Kudlay D.A. The efficacy and safety of

2.

6

Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology

2019

the drug Octofactor in prophylactic treatment of adolescents with severe hemophilia A. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii = Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2017;4(1):61-70. (In Russ.)]. doi: 10.17650/2311-1267-2017-4-1-61-70.

16. Андреева Т. А., Зоренко В.Ю., Давыдкин И.Л., Константинова В.Н., Залепухина О.Э., Климова Н.И., Ким А.В., Мишин Г.В., Кречето-ва А.В., Куртов И.В., Шамина М.С., Гусякова О. А., Курапова М.В., Шустер А.М., Кудлай Д.А. Эффективность и безопасность препарата Октофактор при профилактическом лечении у пациентов

с тяжелой гемофилией А. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2018;5(3):60-73. [Andreeva T.A., Zorenko V.Yu., Davydkin I.L., Konstantinova V.N., Zalepukhina O.E., Klimova N.I., Kim A.V., Mishin G.V., Krechetova A.V., Kurtov I.V., Shamina M.S., Gusyakova O.A., Kurapova M.V., Shuster A.M., Kudlay D.A. Efficacy and safety of the drug Octofactor in prophylactic treatment in patients with severe haemophilia A. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii = Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2018;5(3):60-73. (In Russ.)]. doi: 10.17650/2311-1267-2018-5-3-60-73.

17. Правила надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза, 2016. 385 с. Режим доступа: [Электронный ресурс]. URL: http://pharmacopoeia.ru/wp-content/uploads/2016/11/ Reshenie-Soveta-Evrazijskoj-ekonomicheskoj-komissii-87-ot-

03.11.2016-g.-Ob-utverzhdenii-Pravil-nadlezhashhej-praktiki-farmakonadzora-Evrazijskogo-ekonomicheskogo-soyuza-.pdf. [Rules of Good Pharmacovigilance Practice of the Eurasian Economic Union, 2016. 385 p. Access mode: [Electronic resource]. URL: http://pharmacopoeia.ru/wp-content/uploads/2016/11/Reshenie-Soveta-Evrazijskoj-ekonomicheskoj-komissii-87-ot-03.11.2016-g.-Ob-utverzhdenii-Pravil-nadlezhashhej-praktiki-farmakonadzora-Evrazijskogo-ekonomicheskogo-soyuza-.pdf. (In Russ.)].

18. Иванов Р., Секарёва Г., Кравцова О., Кудлай Д., Лукьянов С., Тихонова И., Дёмин А., Максумова Л., Никитина И., Обухов А., Зайцев Д., Степанов А., Носырева М., Самсонов М. Правила проведения исследований биоаналоговых лекарственных средств (биоаналогов). Фармакокинетика и фармакодинамика 2014;1:21-36. [Ivanov R., Sekarnva G., Kravtsova O., Kudlay D., Lukyanov S., Tikhonova I., Demin A., Maksumova L., Nikitina I., Obukhov A., Zaitsev D., Stepanov A., Nosyreva M., Samsonov M. Guidelines of research biosimilar drugs. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics 2014;1:21-36. (In Russ.)].

19. Румянцев А.Г., Румянцев С.А., Чернов В.М. Гемофилия в практике врачей различных специальностей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 136 с. [Rumyantsev A.G., Rumyantsev S.A., Chernov V.M. Hemophilia in practice of doctors of various specialties. M.: GEOTAR-Media, 2013. 136 p. (In Russ.)].

20. Воробьев А.И., Плющ О.П., Баркаган З.С., Андреев Ю.Н., Буевич Е.И., Кудрявцева Л.М., Копылов К.Г., Полянская Т.Ю., Зоренко В.Ю., Мамонтов В.Е., Селиванов Е.А., Шарыгин С.Л.,

Вдовин В.В., Свирин П.В., Жулев Ю.А., Воробьев П.А., Лукьянце-ва Д.В. Протокол ведения больных «Гемофилия». Проблемы стандартизации в здравоохранении 2006;3:18-74. [Vorobyov A.I., Plyushch O.P., Barkagan Z.S., Andreev Yu.N., Buevich E.I., Kudryavtseva L.M., Kopylov K.G., Polyanskaya T.Yu., Zorenko V.Yu., Mamontov V.E., Selivanov E.A., Sharygin S.L., Vdovin V.V., Svirin P.V., Zhulev Yu.A., Vorobyev P. A., Lukyantseva D.V. Protocol for Patients' Management "Hemophilia". Problemy standartizatsii v zdravookhranenii = Problems of Standardization in Healthcare 2006;3:18-74. (In Russ.)].

21. Кузник Б.И., Стуров В.Г., Левшин Н.Ю., Максимова О.Г., Кудлай Д.А. Геморрагические и тромботические заболевания

и синдромы у детей и подростков: Патогенез, клиника, диагностика, терапия и профилактика. 2-е изд. Новосибирск: ФГУП Издательство «Наука», 2018. 524 с. [Kuznik B.I., Sturov V.G., Levshin N.Yu., Maksimova O.G., Kudlay D.A. Hemorrhagic and thrombotic diseases and syndromes in children and adolescents: Pathogenesis, clinic, diagnosis, therapy and prevention. 2nd ed. Novosibirsk: Nauka Publishing House, 2018. 524 p. (In Russ.)].

22. Косякова Ю.А., Прохуровская Е.В., Кудлай Д.А. Гемофилия. Современные представления о патогенезе и диагностике. Влияние функционального состояния микроциркуляции на развитие геморрагического синдрома. В кн.: Основы клинической гемоста-зиологии и гемореологии. Монография. Самара: ООО ИПК «Самарская Губерния», 2017. С. 227-242. [Kosyakova Yu.A., Prokhurovskaya E.V., Kudlay D.A. Hemophilia. Modern concepts of pathogenesis and diagnosis. The influence of the functional state of microcirculation on the development of hemorrhagic syndrome.

In: Fundamentals of clinical hemostasiology and hemorheology. Monograph. Samara: OOO IPK Samarskaya Guberniya, 2017. Pp. 227-242. (In Russ.)].

23. Руководство по лечению гемофилии. 2-е изд. Издание ВФГ, Монреаль, 2012. 74 с. Режим доступа: [Электронный ресурс]. URL: http://www1.wfh.org/publication/files/pdf-1531.pdf. [Guide to the treatment of hemophilia. 2nd ed. WFD publication, Montreal, 2012. 74 p. Access mode: [Electronic resource]. URL: http://www1.wfh.org/ publication/files/pdf-1531.pdf. (In Russ.)].

24. Клинические рекомендации по диагностике и лечению гемофилии, 2018. 34 с. Режим доступа: [Электронный ресурс].

URL: https://гемофилия.рф/law/law-stand/786-gemofiliya-klinicheskie-rekomendacii.html. [Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of hemophilia, 2018. 34 p. Access mode: [Electronic resource]. URL: https://гемофилия.рф/law/law-stand/786-gemofiliya-klinicheskie-rekomendacii.html. (In Russ.)].

25. Мамаев А.Н., Кудлай Д.А. Визуализация данных в презентациях, отчетах и исследованиях. М.: Практическая медицина, 2011. 40 с. [Mamaev A.N., Kudlay D.A. Data visualization in presentations, reports and studies. M.: Prakticheskaya meditsina, 2011. 40 p.

(In Russ.)].

<л 03

<Л

ее в

в а» О

Статья поступила в редакцию: 21.03.2019. Принята в печать: 09.04.2019. Article was received by the editorial staff: 21.03.2019. Accepted for publication: 09.04.2019.

u u