CC BY
37
Гемиплегическая мигрень: некоторые аспекты патогенеза, клинические особенности, основные принципы терапии
Садоха К.А.1, Курсевич Б.Т.2
1Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск 25-я городская клиническая больница, Минск, Беларусь
Sadokha K.A.1, Kursevich BT2
1Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk 25th City Clinical Hospital, Minsk, Belarus
Hemiplegic migraine: some aspects of pathogenesis, clinical features, basic principles of therapy
Резюме. Приводятся данные о гемиплегической мигрени, некоторых аспектах ее патогенеза, об основных патофизиологических механизмах, участвующих в реализации ауры и болевой фазы мигренозного приступа. Представлен обзор современной литературы об основных генетических мутациях, определяющих клинические формы гемиплегической мигрени, особенности их неврологических проявлений, диагностики и течения. Показано, что клинические формы гемиплегической мигрени характеризуются вариабельностью интенсивности мигренозных приступов, спектра ведущих клинических проявлений и осложнений. Кроме этого, изложены основные принципы терапии заболевания.
Ключевые слова: мигрень с аурой, патогенез, семейная гемиплегическая мигрень, спорадическая гемиплегическая мигрень, генетические мутации, цефалгия, пациенты, головная боль.
Медицинские новости. — 2022. — №2. — С. 40-46. Summary. Provides data on hemiplegic migraine, some aspects of its pathogenesis, the main pathophysiological mechanisms involved in the realization of the aura and the painful phase of a migraine attack. The paper presents a review of the current literature on the main genetic mutations that determine the clinical forms of hemiplegic migraine, the features of their neurological manifestations, diagnosis and course. It is shown that the clinical forms of hemiplegic migrai n e are characterized by variability in the intensity of migraine attacks, the spectrum of leading clinical manifestations and complications. In addition, this article outlines the basic principles of disease therapy.
Keywords: migraine with aura, pathogenesis, familial hemiplegic migraine, sporadic hemiplegic migraine, genetic mutations, cephalgia, patients, headache.
Meditsinskie novosti. - 2022. - N2. - P. 40-46.
|игрень является хроническим пароксизмальным заболеванием, для которого характерны приступы головной боли, обычно односторонней и пульсирующей, сопровождающейся тошнотой, рвотой, фото- и/ или фонофобией. Характерные приступы мигренозной головной боли (ГБ) - основа клинической картины заболевания. ГБ начинается в лобно-височно-глазничной области, чаще распространяется на половину головы, нарастает в течение приступа, в большинстве случаев достигает выраженной интенсивности, снижает качество жизни, дезадаптирует пациентов, которые вынуждены лежать в постели, так как любая нагрузка резко усиливает головную боль. Поэтому пациенты с мигренью с давних пор находятся в центре особого внимания клиницистов, ученых и исследователей [1, 10, 12]. У трети больных, страдающих мигренью, ГБ (цефалгия) сопровождается аурой в виде зрительных, чувствительных, двигательных и речевых нарушений. В настоящее время интерес клиницистов и ученых к мигрени с аурой (МА) обусловлен не только ее социальной значимостью, но и вероятностью развития тяжелых осложнений с очаговыми
поражениями мозга (инсульта и др.). Клинические, нейровизуализационные и эпидемиологические исследования подтвердили корреляции между МА и инсультом, структурными изменениями в области головного мозга, что определяет особый интерес именно к этой форме мигрени [1, 2, 27].
Современный этап изучения различных форм мигрени характеризуется более глубоким исследованием биохимических, патофизиологических и иммунологических аспектов патогенеза, поиском адекватных патогенетически обоснованных способов лечения и профилактики данного заболевания [10, 12]. Существует много концепций, рассматривающих механизмы развития мигрени, каждая из которых имеет определенное историческое значение. В свое время была популярна сосудистая теория возникновения данного заболевания. Долгое время симптомы мигрени связывали исключительно с изменением тонуса сосудов: ауру - с сужением внутримозговых артерий, боль - с расширением артерий твердой мозговой оболочки. Многие исследователи изучали регионарный
церебральный кровоток (РЦК) во время мигренозной атаки. Еще ранние работы в продромальном периоде приступа зафиксировали снижение РЦК, а во время болевой фазы - его повышение. Изучая же экстракраниальный кровоток в мягких тканях головы у больных мигренью, отмечено его нарастание в период атаки [6, 13, 17]. Авторы рассматривали этот факт как важный, но не единственный механизм приступа. Имеются указания на определенную роль в происхождении мигренозного пароксизма нарушения венозного оттока, расширения артерио-венозных анастомозов с явлениями шунтирования и обкрадывания капиллярной сети [1, 5, 6]. В последние годы в болевой фазе приступа отмечено расширение сосудов твердой мозговой оболочки, в иннервации которых участвуют волокна тройничного нерва (ВТН). Дила-тация церебральных и менингеальных артерий при мигренозном пароксизме подтверждается магнитно-резонансной ангиографией с величиной магнитной индукции сканера 3Т [27]. К настоящему времени есть все основания рассматривать мигрень как первичное нейрогенное заболевание. Предполагают, что мигре-
нозный приступ возникает в результате функционирования эндогенных веществ мозга, участвующих в регуляции болевого синдрома, - опиоидных систем, маркерами которых являются эндорфины и эндокефалины [2, 11]. Сушествуют данные, показывающие, что боль при мигрени возникает при активации триге-минальных афферентов, иннервирующих оболочки мозга, прежде всего твердую мозговую оболочку и крупные внутричерепные кровеносные сосуды [1, 6, 11, 12, 18, 24, 30]. В формировании болевой фазы имеет значение активация:
1) тригеминоваскулярной системы (ТВС) с выделением кальцитонин-ген-связанного пептида, субстанции Р и нейрокинина А, которые способствуют вазодилатации, повышенной сосудистой проницаемости и развитию нейрогенного воспаления;
2) тригеминоцервикального комплекса;
3) стволовых и корковых областей, которые вовлечены в ноцицептивную трансмиссию, модуляцию и восприятие боли.
Вазодилатация и ощущение боли во время приступа обусловлены выделением из окончаний ВТН болевых нейропептидов, важнейшим из которых является кальцитонин-ген-родственный пептид (calcitonin gene-related peptide -CGRP). Нейропептид CGRP и его рецептор в большом количестве присутствуют в тригеминальной системе [1, 2, 6, 11, 12, 18, 24, 30]. По данным последних исследований, при мигрени повышена чувствительность ВТН, с одной стороны, и повышенная возбудимость коры головного мозга - с другой. Активация болевых структур во время приступа сопровождается вторичной активацией серотонинергической системы и центров, контролирующих боль [2, 12, 24]. Серотонинергическая нейрональная система представлена многочисленными нейронами ядер центрального серого вещества, шва ствола и среднего мозга, широкой сетью аксонов, которые проецируются в различные структуры головного и спинного мозга. Эти структуры центральной нервной системы (ЦНС) традиционно рассматриваются как одно из главных звеньев эндогенной болеутоляющей системы [1, 11, 12]. Антиноцицептивная система зрительного бугра представлена ретикулярным та-ламическим ядром. Увеличение потока болевой афферентной импульсации по таламокортикальным путям активирует тормозную модулирующую систему зрительного бугра. Несомненно, важ-
нейшую роль в интеграции поступающей информации играет соматосенсорная область коры, контролирующая деятельность антиноцицептивной системы различных уровней. Ноцицептивную (болевую) систему составляют нейроны медиальной области промежуточного и среднего мозга, моста, продолговатого и спинного мозга, проводники от чувствительных периферических рецепторов до соответствующих центров коры, составляющие сенсорные системы тройничного, языкоглоточного и блуждающего нервов. Таким образом, в патогенезе болевой фазы при мигрени важная роль принадлежит нарушению равновесия между ноцицептивной и антиноцицептивной системами [11]. Существуют убедительные доказательства, что патофизиологические механизмы мигрени носят полисистемный характер. В настоящее время продолжается изучение ее патогенеза. Показано, что при мигрени прослеживаются генетически обусловленные нарушения в нервной, сосудистой, эндокринной системах, что мигрень является генетически обусловленным нейрососудистым заболеванием [1, 2, 6, 11-14, 18, 24, 30].
Мигренозную ауру связывают с возникновением и распространением в направлении от зрительной коры к передним отделам головного мозга волны деполяризации нейронов, скорость и топография которой определяют темп, характер и последовательность симптомов ауры. Это распространяющаяся корковая депрессия (РКД) - популярная патогенетическая концепция ауры при различных ее проявлениях, в том числе, при гемиплегической форме мигрени [2, 8, 18]. При РКД наблюдается первоначальная кратковременная волна возбуждения нейронов, запускающая волну деполяризации, которая распространяется от затылочных к лобным долям мозга со скоростью 3-5 мм в секунду. Затем возбуждение сменяется длительным угнетением нейронов [11, 16, 18]. На фоне РКД активируется тригеминоваскулярная ключевая система в реализации болевой фазы приступа мигрени, что подтверждается как в эксперименте, так и в клинике [6]. РКД возникает в коре головного мозга как волна подавления электрической активности, которая распространяется по поверхности мозга во всех направлениях. Таким образом, мигренозная аура свидетельствует об обратимых изменениях в нейронах коры головного мозга, связанных с распространяющейся
в ней депрессией. Изменения церебрального кровотока во время мигренозного пароксизма сходны со стадиями РКД с возникающей прежде всего реакцией возбуждения, сменяющейся впоследствии реакцией угнетения [5, 6, 17, 18, 30]. По данным многих исследований, у пациентов с мигренью имеется повышенная чувствительность ВТН, с одной стороны, и повышенная возбудимость коры головного мозга - с другой. Каскад деполяризации нейронов, обусловленной корковой депрессией, инициирует серию клеточных и молекулярных процессов, способствующих транзиторной потере мембранного ионного градиента, дисбаланса с массивным подъемом уровня внеклеточного калия, внутриклеточного кальция и нейротрансмиттеров [1, 2, 11, 12, 18]. РКД лежит в основе ауры при мигрени - расстройства, которое проявляется повторяющимися эпизодами обратимых очаговых неврологических симптомов и нарастает в течение 5-20 минут, продолжается не более 60 минут. Разработаны следующие критерии ауры:
1) симптом стереотипен, имеет повторяющийся характер;
2) большинство эпизодов ауры сопровождаются мигренозной ГБ;
3) параклинические методы исследования не предполагают иного (кроме мигрени) объяснения симптомов ауры.
В современной Международной классификации головной боли (МКГБ) выделяют четыре ее подтипа: типичная аура; стволовая; гемиплегическая; рети-нальная. Зрительные, чувствительные и речевые нарушения являются наиболее частыми и определяются как типичные ауры [1, 2, 18, 22].
Мигрень с типичной аурой является наиболее частым подтипом МА (около 30% всех случаев). В современной МКГБ подрубрика «типичная аура с мигренозной ГБ» обозначает подтип мигрени, когда ГБ соответствует необходимым критериям мигренозной, начинается после типичной ауры или следует за ней в пределах 60 минут [2, 22]. При мигрени со стволовой дисфункцией аура включает как минимум два из следующих полностью обратимых симптомов, кроме мышечной слабости: дизартрию; шум в ушах; головокружение; гипоакузию; двоение; зрительные расстройства; атаксию; нарушение сознания; парестезии. Названий «базилярная мигрень, мигрень базилярной артерии» в МКГБ-3 нет, так как участие данной артерии при мигрени не доказано [22]. Ретинальная
аура при мигрени включает полностью обратимые односторонние позитивные и/или негативные зрительные феномены (вспышки и/или скотомы). Пациент рисует монокулярный дефект поля зрения, который подтверждается офтальмологом при объективном осмотре и при обследовании с использованием периметра [1, 2, 22].
Случаи, когда в структуре мигреноз-ной ауры присутствуют гемипарез или гемиплегия, а также симптомы типичной ауры, относятся к гемиплегической мигрени (ГМ). Продолжительность немоторных симптомов при ГМ составляет 5-60 минут, двигательных - до 72 часов. По сравнению с другими формами МА характерные особенности ауры при ГМ следующие: наличие двигательных расстройств, ее сложный характер -сочетание более чем двух симптомов у большинства пациентов, частые сопутствующие сенсорные, афатические и стволовые проявления, превалирование симптомов выпадения, низкая частота зрительных расстройств, по времени более продолжительная (до часа). Симптомы раздражения являются показателем ирритации корковых нейронов в период РДК, тогда как симптомы выпадения, возможно, обусловлены их длительной деполяризацией [2, 8, 18, 28-30]. Сенсорная и афатическая аура встречаются нечасто при типичной ГМ, возможно, потому, что волна РКД после возникновения в затылочной области может остановиться в любой части коры мозга, следовательно, не достигает сенсорной коры и корковых центров речи. Поскольку центральная борозда разделяет первичные сенсорную и моторную корковые зоны, то для распространения возбуждения из чувствительного центра коры в двигательный при МА необходимо преодолеть более длительное расстояние в поверхностных или глубоких структурах мозга. Считается, что центральная борозда предохраняет распространение возбуждения в двигательную кору, в связи с чем моторная аура и гемиплегическая форма мигрени развиваются реже [2, 28, 29]. Отсутствие зрительной ауры у 10% пациентов с ГМ, по результатам популяционных исследований, у 20% и более - с семейной ГМ 1-го и 2-го типа, по результатам клинических исследований, указывает на то, что РКД может начинаться в затылочной коре, а клинические проявления ауры развиваются только при достижении волной возбуждения сенсорной корковой
зоны или непосредственно исходят из каких-либо иных участков коры [2, 18, 28]. Рецидивирующий двигательный паралич при мигрени был описан впервые в 1910 году I.M. Charke [17]. Последующие более полные клинические исследования проводились спустя 40 лет [2, 3, 7, 13, 27, 30]. Выделяют спорадическую и семейную ГМ. Изолированные случаи гемиплегической ауры рассматриваются как спорадическая ГМ (СпГМ). Если у пациента один из родственников 1-й или 2-й линии страдает таким же заболеванием, то диагностируется семейная ГМ - СГМ [8, 16, 28, 29]. Согласно МКГБ, аура при СГМ включает полностью обратимую моторную слабость и хотя бы один из перечисленных симптомов [22]:
1) полностью обратимые зрительные нарушения, в том числе позитивные (мерцающие пятна или полосы) и/или негативные (выпадения части поля зрения);
2) полностью обратимые сенсорные симптомы, в том числе позитивные (ощущение покалывания) и/или негативные (онемение);
3) полностью обратимые нарушения речи;
4) хотя бы у одного родственника 1-й или 2-й линии имеются приступы, соответствующие критериям СГМ.
Результаты многочисленных экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что генные мутации при СГМ приводят к повышению возбудимости нейронов и понижению порога развития РКД, определяют те или иные клинические формы заболевания. Семейные формы ГМ, обусловленные мутациями в генах, обозначают как СГМ1, СГМ2 и СГМ3. Анализ многочисленных научных публикаций о семьях с ГМ подтверждает аутосомно-доминантный тип наследования заболевания [5, 7, 19]. Первым крупным достижением было обнаружение его связи с хромосомой 19р [23], затем появились сообщения об идентификации мутаций в трех различных генах, которые также могли служить причиной гемиплегической мигрени [23, 25-29]. Мутации при СГМ1 сопровождаются увеличением притока ионов кальция через отдельные Са2+-каналы и повышенным высвобождением возбуждающих нейротрансмиттеров (серотонина, дофамина). У мышей, которым в определенный участок хромосомы целенаправленно вводился ген, вызывающий развитие СГМ1, порог развития РКД оказался сниженным, в результате чего был нарушен баланс кортикальной нейротрансмиссии с повышенным высво-
бождением возбуждающего медиатора глутамата при неизмененных тормозных ГАМК-ергических циклах. СГМ1 наряду с типичной аурой довольно часто сопровождается симптомами стволовой дисфункции и практически всегда - ГБ. Приступ СГМ1 может сопровождаться нарушением сознания (вплоть до комы), лихорадкой и плеоцитозом в цереброспинальной жидкости. У 50% пациентов с СГМ1 независимо от приступов развивается хроническая прогрессирующая церебеллярная атаксия. При изучении СГМ1 выявлено более 30 мутаций [19, 21, 23, 26], которые обозначены как мутации, кодирующие преобразование субъединиц кальция типа р/а. Мутация, которая вызывает замену Thr666Met, представлена в 40% неродственных семей с СГМ1 [21]. При СГМ2 мутации вызывают различной степени выраженности выпадения функции а2-натрий-калиевой АТФазы. Вероятно, видоизмененные помпы также способствуют нарушению обратного захвата ионов калия и глу-тамата из синаптической щели в ней-роглии, замедлению восстановления функциональной активности нейронов. Последствия мутаций при СГМ3 сложные. Предполагают, что они приводят к ингибированию тормозной активности вставочных нейронов и к активации их возбудимости. Формированию фенотипа СГМ способствуют мутации генов, ответственных за транспорт ионов кальция в CACNA1A, ATP1A2, SCN1A, что указывает на генетическую ее неоднородность [14-16]. При CACNAIA выявляется мутация в гене а1-субъединицы кальциевого канала, локализованного в коротком плече 19-й хромосомы (19р13). CACNA1A кодирует основную субъединицу нейронных потенциал-зависимых кальциевых каналов Са2+ [14]. Различные мутации в CACNA1A приводят к развитию наряду с СГМ эпизодической атаксии второго типа и спиноцеребеллярной атаксии шестого типа [15, 21, 23]. O CACNA1A впервые заявили, как об основном гене СГМ, мутации которого были выявлены у половины семей с ГМ. При этом у всех членов данных семей присутствовала постоянная мозжечковая симптоматика [17]. ATP1A2 кодирует а2-субъединицу глиальной А1-А2-натрий-калиевой аТ-Фазной помпы [15]. При семейных и спорадических случаях ГМ выявляется более 60 мутаций АТР1А2, причем большинство из них обнаружено в отдельных семьях с неосложненной СГМ. Другие типы мутаций ATP1A2 наблюдаются
в семьях с мигренью и стволовой дисфункцией [23, 25]. В настоящий момент сообщено только о пяти мутациях гена SCN1A при СГМ3, выявленных в 5 семьях. Известно, что ген SCN1A играет важную роль в развитии эпилепсии. Описана связь между СГМ и почечным тубулярным ацидозом, патологией глаз [19]. СГМ наследуется при мутации гена CACNAIA на 19-й хромосоме в 55% случаев (СГМ1), гена АТР1А2 на хромосоме 1 - в 1-15% (СГМ2). Генетический дефект в 30% случаев остается неясным. При наличии данных генетического исследования тип СГМ следует указывать рядом с кодировкой диагноза [14-16]. Мутация, изменяющая функцию кальциевых каналов, приводит к нарушению выброса медиаторов, ответственных за реализацию мигренозного пароксизма. Так, Р-тип кальциевых каналов связан с выделением серотонина, а мутация гена CACNAIA, который локализован на хромосоме 19р13.1 и определяет состояние церебральных РЮ-типа кальциевых каналов, ответственна за развитие не только ГМ, но и мигрени без ауры, других типов ауры. По результатам исследований, частота спорадической и СГМ сопоставима. Спорадическая ГМ чаще бывает у мужчин, часто сочетается с преходящим гемипарезом, афазией. Эта форма ГМ, вероятно, связана с наследованием генной мутации от родителей с бессимптомным течением СГМ [21].
ГМ встречается сравнительно редко. Опубликованы литературные данные о 100-200 семьях с СГМ и приблизительно о 200 пациентах со спорадической ее формой. В мировом масштабе такие эпидемиологические исследования не проводились [1, 3]. Триггерные факторы ГМ разнообразны. Типичными среди них являются метеорологические, алиментарные и экзогенные. Пациенты с ГМ нередко связывают развитие приступов с умственным напряжением или эмоциональным стрессом. Дифференцированное влияние триггерных факторов на развитие различных форм мигрени объясняют по-разному. У пациентов с СГМ отсутствует повышенная чувствительность к пептиду, связанному с геном кальцитонина, и к оксиду азота в отличие от лиц, страдающих мигренью с иным характером ауры или без нее [1-3]. Клиника СпГМ и СГМ схожа, хотя возможна ее значительная вариабельность. Средняя частота приступов низкая (до трех в год). Частота пароксизмов и их тяжесть нивелируют с возрастом, в климактерическом
периоде. ГМ дебютирует обычно на 1-м или 2-м десятилетии жизни [8, 28].
Аура при ГМ имеет не только патогенетические, но и клинические свои особенности. Ряд исследователей изучали особенности ауры у пациентов с СпГМ и СГМ наряду с другими формами мигрени. Эти данные получены в ходе исследования общей популяции. Мышечная слабость всегда ассоциируется с другими проявлениями ауры, чаще - с сенсорными расстройствами. Различные клинические проявления ауры медленно прогрессируют в течение 2030 минут, развиваются последовательно в следующем порядке: зрительные, сенсорные, моторные, афатические нарушения. Возможно ее острое развитие в течение одной минуты, что бывает крайне редко [8, 28]. К зрительной ауре при ГМ относят симптомы раздражения затылочной коры (мерцающие пятна или зигзагообразные линии) в сочетании с симптомами выпадения (скотомы) или без них. Может быть типичная зрительная аура. Обычно это гомонимная, белая, мерцающая, зигзагообразная линия, которая в течение 20 минут перемещается от центра поля зрения к его периферии (по направлению взора), а затем исчезает. Однако у некоторых пациентов возможны только скотомы или гемианопсии. Сенсорные проявления при ГМ также сочетают в себе симптомы раздражения (ощущение покалывания, боли или холода) и выпадения (онемение). Пациенты часто описывают типичную сенсорную ауру, которая начинается как покалывание в одном из пальцев, постепенно распространяется на другие пальцы кисти, вверх по руке, затем в процесс вовлекаются лицо, язык, туловище и ноги. У других больных симптомы сенсорного коркового раздражения возникают после чувства онемения в каком-то участке тела [7, 28]. Двигательный дефект нарастает медленно, распространяется по типу «марша». В большинстве случаев двигательный дефицит сопровождается гомолатеральными сенсорными расстройствами. Иногда гемипарез может чередоваться от одной стороны к другой даже в пределах одной атаки. Моторные расстройства варьируют от чувства «легкой неловкости» вплоть до плегии, начинаются обычно в одной руке, постепенно распространяются вверх, достигая лица, бывают ограничены одной конечностью либо могут захватить одну сторону тела, могут быть двусторонними (в 35% случаев при СГМ1), с одновременным или
последовательным вовлечением обеих сторон, или остаются односторонними, с изменением стороны тела от приступа к приступу, с локализацией всегда в одной и той же половине тела [7, 8, 28]. Согласно современной МКГБ-3, длительность двигательной ауры должна быть не более часа. Однако у 20% пациентов с СГМ1 и СГМ2 слабость конечностей сохраняется в течение 2-3 дней. Опубликовано несколько клинических наблюдений с мигренозной гемиплегией, которая продолжалась до 4 недель. Если развивается афазия, то она чаще моторная, чем сенсорная, понимание речи страдает редко. Симптомы ауры продолжаются от нескольких минут до часа, после чего обычно развивается пульсирующая ГБ [22, 28].
ГБ наблюдается в большинстве (95%) атак ГМ. В 75% случаев цефалгия возникает во время ауры, после появления двигательных расстройств. Она может быть дву- или односторонней, ипсила-теральной или контралатеральной по отношению к двигательному дефициту. Односторонняя ГБ, контралатеральная ауре, встречается так же часто, как ипсилатеральная ауре ГБ. Трудно объяснить патофизиологическое обоснование развития цефалгии и клинических проявлений ауры с одной стороны. Вероятно, это сочетание обусловлено неправильной оценкой ГБ со стороны пациента, неточностью различий стороны и недостаточной полнотой воспоминаний о мигренозных пароксизмах. Развитие ауры и ГБ на одной стороне описано только в двух проспективных исследованиях и составляет 10% и 6% приступов в популяции. ГБ в 2% наблюдений продолжается более 3 дней и достигает мучительной интенсивности. У некоторых пациентов с ГМ приступы ГБ бывают легкими или в редких случаях она вообще отсутствует [8, 28].
Больные ГМ находятся в группе риска относительно мозговой комы и энцефалопатии. Приступы с развитием церебральной комы встречались редко (менее 2%) у лиц из выборки популя-ционного исследования, проведенного в Дании, в котором приняли участие семьи без мутации генов CACNA1A и АТР1А2. Приступы с церебральной комой развивались у трети пациентов с СГМ1 и у 15% - с СГМ2. Нарушение сознания варьирует от сомнолентности до глубокой комы с дыхательной недостаточностью, которые часто ассоциируются с двигательным дефицитом (80%), лихорадкой (47%), менингизмом (16%). Тяжелые ми-
гренозные приступы чаще развиваются в молодом возрасте, но могут наблюдаться и у пациентов в возрасте от 1 года до 80 лет и старше. Имеются данные литературы, указывающие на то, что СГМ сочетается с тремором, пигментным ретинитом, нейросенсорной тугоухостью и глазодвигательными нарушениями. Как правило, эти симптомы перманентны и не имеют отношения к мигренозным атакам [11, 29].
Существует более 60 сообщений о развитии эпилептических приступов независимо от приступов ГМ у пациентов с мутациями в CACNA1A, АТРА2 и SCN1A. Эпилептические приступы были фокальными, генерализованными, фебрильными, афебрильными. Патогенетические механизмы возникновения эпилептических и мигренозных пароксизмов схожи, связаны с формированием патологических нейронов в коре головного мозга в результате генных мутаций. Мутации во всех трех генах, наблюдаемые при СГМ, вызывают не только развитие РКД, но и формирование патологических разрядов в корковых нейронах и способствуют возникновению эпилепсии [5]. Иногда в клинике ГМ присутствует такой редкий синдром, как индуцированная транзиторная слепота, которая продолжается до 10 секунд, затем следует рефрактерный период продолжительностью около 30 секунд; может провоцироваться внезапным изменением освещения, воздействием прямого света, переходом в вертикальное положение и протиранием глаз. Быстрое развитие слепоты скорее согласуется с волнообразным продвижением распространяющейся депрессии сетчатки, а не с РКД головного мозга, которая распространяется медленно. Хотя у большинства пациентов с СпГМ и СГМ дефицитарные неврологические нарушения вне приступов отсутствуют, крайне редко возможны неврологические симптомы, связанные непосредственно с приступами ГМ. К их числу относятся мозжечковая дисфункция и задержка умственного развития [1, 13-15, 21, 23, 26]. К симптомам поражения мозжечка относятся оптокинетический горизонтальный, вертикальный или ротаторный нистагм и прогрессирующая статокинетическая атаксия. Дизартрия при ГМ наблюдается редко, походка обычно не меняется. У 25% пациентов, по данным нейровизуализации, выявляется умеренная атрофия мозжечка. Мутации генов СГМ и СпГМ оказывают особенное влияние на возбудимость нейронов коры
мозга через каналы Са2+ мозжечка, что способствует нарушению функции глубоких клеток Пурькинье, гибели и атрофии нейронов. Предполагалось, что такое поражение мозжечка характерно для СГМ1, хотя впоследствии появились описания подобных случаев и у ряда больных с СГМ2 [28]. Имеются сообщения о когнитивном дефиците с мозжечковой атаксией при мутации CACNA1A, совпадающем с дебютом ГМ в позднем возрасте. Однако дальнейшие наблюдения не подтвердили причинную связь этой мутации с когнитивными расстройствами. Изредка тяжелые атаки ГМ сочетаются с многоочаговым неврологическим дефицитом и деменцией [23, 26, 29].
Диагностика ГМ основывается на наличии семейного анамнеза у пациентов. Первый эпизод двигательного дефицита с последующей ГБ или без нее требует проведения всестороннего обследования больных и уточнения характера патологического процесса. Проведение скрининга трех генов СГМ обосновано при случаях с началом заболевания в раннем детстве с неврологическими расстройствами и при позитивном семейном анамнезе. На основании идентифицированной мутации, определяющей развитие заболевания, устанавливается окончательный диагноз. При МРТ выявляется повышение сигнала в режиме Т2, нормальная или сниженная диффузия воды с нормальным распределением условного коэффициента диффузии при картировании, усиление сигнала от мозговых оболочек при контрастировании гадолинием, с последующим исчезновением этих признаков в постприступном периоде [27]. Ишемические очаги в период приступов ГМ не всегда обнаруживаются по данным нейровизуализации. Возможно, это связано с тем, что снижение РЦК после РКД остается выше порога развития ишемии. При проведении электроэнцефалографии у пациентов с ГМ, как правило, регистрируется диффузная медленноволновая активность, реже - периодические острые волны. При анализе цереброспинальной жидкости возможен плеоцитоз при присоединении асептического менингита. Не обнаружено каких-либо изменений при транскраниальной магнитной стимуляции и электромиографии у пациентов с ГМ. Выявляются ускоренная адаптация зрительных вызванных потенциалов и повышение ноцицептивного мигательного рефлекса при СГМ1 и СГМ2, в то время как у лиц с мигренью без ауры отмечается
недостаточная способность к адаптации, которая свидетельствует о различиях в механизмах обработки сигналов в ЦНС при разных формах мигрени. Поэтому при ГМ считается целесообразным исследование вызванных потенциалов - зрительных, слуховых, соматосенсорных, системы тройничного нерва [6, 26, 27].
Терапия мигрени должна быть индивидуальной, включает два направления: купирование атак и межприступное -профилактическое. Превентивное (профилактическое) лечение заболевания показано пациентам, которые соответствуют следующим критериям:
1) три и более атаки или 8 и более дней ГБ в месяц;
2) тяжелые приступы в течение двух и более дней, мигренозные статусы;
3) противопоказания к противомигре-нозным анальгетикам, плохая их переносимость или низкая эффективность;
4) хроническая мигрень, лекарственный абузус;
5) тяжелые симптомы ауры и ГМ, высокий риск развития инсульта;
6) резко выраженные коморбидные нарушения в межприступном периоде, снижающие качество жизни [10, 20, 22].
Члены экспертной группы Европейской федерации неврологических обществ представили обобщенные данные о лекарственных средствах, которые рекомендуются для профилактики приступов мигрени на основании анализа результатов серии рандомизированных клинических исследований [20]. К превентивным противомигреноз-ным лекарственным средствам первой линии (уровень А) относят (суточные дозы): бета-блокаторы - метопролол (50-200 мг) и пропранолол (40-120 мг); антиконвульсанты - препараты вальпрое-вой кислоты (500-800 мг) и топирамат (25-100 мг); антагонисты рецепторов ангиотензина II при эпизодической мигрени - кандесартан (16-32 мг); препарат ботулинического токсина типа А (155-195 Ед) при хронической мигрени. К превентивным противомигренозным средствам 2-го уровня относят (суточные дозы): антидепрессанты - амитриптилин (50-100 мг) и венлафаксин (75-150 мг); напроксен (500-1000 мг); бисопролол (5-10 мг). Эффективность курса лечения оценивают через 2-3 месяца посредством регулярного наблюдения и использования дневника, где фиксируется частота и другие характеристики приступов. Эффективным считают превентивное лечение при сокращении
числа дней с цефалгией на 50% и более в месяц [12, 20, 22].
Лечение приступа мигрени следует начинать в течение первых 30 минут. Препараты для купирования мигренозной атаки разделяют на специфические и неспецифические. У пациентов с коротким анамнезом мигрени, легкими и умеренными пароксизмами (особенно, если ранее не применялись анальгетики) могут использоваться неспецифические средства. Лечение приступов следует начинать с приема ацетилсалициловой кислоты (аСк) 1000 мг внутрь. При отсутствии эффекта АСК обычно используются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) или парацетамол. К противомигренозным неспецифическим анальгетикам 1-й линии относятся: АСК - 1000 мг; ибупрофен - 200-800 мг; напроксен - 500-1000 мг; диклофенак -50-100 мг; парацетамол - 1000 мг внутрь или 1000 мг ректально. Нельзя использовать кодеин, дигидрокодеин, метамизол (анальгин), декстропропоксифен, барбитураты, центральные миорелаксанты [10, 20, 22].
Первой группой препаратов, которые были разработаны специально для мигрени, являются триптаны. Препараты получили название «триптаны», поскольку все они являются производными серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-НТ). Триптаны обладают селективным агонистическим действием на 5-НТ1-рецепторы (5НТ1В, 5НТ1В, 5НТ1Р). Основные эффекты трип-танов сводятся к сужению расширенных экстрацеребральных сосудов, ограничению высвобождения пептидов, особенно кальцитонин-ген-родственного пептида и выхода протеинов плазмы крови за пределы сосудов оболочек мозга, к подавлению нейрогенного воспаления, распространения импульсов по тройничному пути к болевым центрам [1, 10, 12]. Для купирования приступа мигрени применяются следующие триптаны:
1) суматриптан - 50-100 мг внутрь, назальный спрей - 20 мг ректальные суппозитории - 25 мг подкожные инъекции - 6 мг;
2) элетриптан - 40-80 мг;
3) ризатриптан - 10 мг (таблетки, диспергируемые в полости рта);
4) золмитриптан (таблетки, диспергируемые в полости рта, - 2,5 мг назальный спрей - 2,5-5 мг);
5) алмотриптан - 12,5 мг;
6) наратриптан - 2,5-5 мг;
7) фроватриптан - 2,5 мг.
При мигрени без ауры триптаны следует принимать в самом начале
(в течение первых 30 минут) приступа, при МА - в самом начале болевой фазы после ауры. Препарат считается неэффективным, если он не обеспечил купирования 3 атак подряд [20].
Европейская федерация по изучению ГБ внесла следующие изменения в рекомендации по лечению приступа мигрени (2018):
1) при любой степени тяжести приступа следует начинать с комбинации перорального триптана и НПВС или пе-рорального триптана с парацетамолом;
2) монотерапия допускается, если пациент предпочитает использовать только один препарат, но при приступе умеренной степени тяжести как средство первого выбора рекомендованы триптаны, а не НПВС и/или другие неспецифические анальгетики;
3) не следует применять средства, которые содержат эрготамин и опиоиды.
Нельзя использовать при приступе метамизол натрия (анальгин), кодеин, ди-гидрокодеин, декстропропоксифен, барбитураты и центральные миорелаксанты!
Применение противомигренозных анальгетиков рекомендовано одновременно или через 20 минут после мето-клопрамида - в таблетках или свечах 10-30 мг или домперидона - в свечах 30-60 мг и таблетках 20-30 мг (стимулируют опорожнение желудка, улучшают всасывание анальгетика).
Благодаря высокой фармакологической селективности и надежной доказательной базе эффективности и безопасности практическими врачами чаще всего применяются селективные агонисты серотониновых 5-НТ1В/Ю-рецепторов, которые влияют на главные звенья патогенеза мигренозного приступа. Одним из наиболее известных и широко применяемых представителей этого класса является Ризоптан® (ри-затриптан), который имеет целый ряд преимуществ перед другими триптанами. Эффективность ризатриптана при мигрени продемонстрирована в данных многочисленных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Результат мета-анализа семи рандомизированных клинических исследований с участием в общей сложности 4814 пациентов с мигренью показал, что ризатриптан в дозе 10 мг достоверно (р<0,001) превосходит плацебо в отношении облегчения боли в течение 2 часов после приема (18% и 37% больных соответственно), сохранения безболевого статуса в течение 24 часов
(7% и 25% соответственно), уменьшения выраженности тошноты, фото- и фоно-фобии и нарушения трудоспособности [9]. Мета-анализ 53 исследований с участием 24 089 пациентов также показал, что 10 мг ризатриптана превосходит по эффективности многие препараты сравнения, в частности, суматриптан в диапазоне доз 25-100 мг. M.D. Ferrari и соавт. (2002) сделали вывод, что по стандартным критериям эффективности (частоте достижения безболевого состояния, облегчению боли через два часа и сохранению эффекта в течение 24 часов после приема), максимально приближенными к идеалу, являются ризатриптан 10 мг элетриптан 80 мг и алмотриптан 12,5 мг. K. Maasumi и соавт. (2017) на основании базы результатов проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований PubMed, Scopus, Cochrane и Embase проводили сравнительной анализ оценки эффективности суматриптана, ризатрип-тана, наратриптана, фроватриптана, золмитриптана и алмотриптана в лечении мигрени. В соответствии с данными исследований со статистически значимыми результатами ризатриптан имеет лучшие общие показатели в лечении мигренозного приступа с частотой ответа от 33 до 73% в течение двух часов. Су-матриптан и ризатриптан показали сходную эффективность - 61-63% с точки зрения 2-часовой боли, но ризатриптан продемонстрировал более устойчивое облегчение боли между 2 и 24 часами с эффективностью 63%. K. Maasumi и соавт. (авторы мета-анализа) сделали заключение, что для кратковременной профилактики мигренозного приступа могут быть полезны фроватриптан, золмитриптан или наратриптан, но для купирования пароксизма лучшие общие показатели имеют ризатриптан. В ряде открытых исследований проводилось сравнение ризатриптана с неспецифическими препаратами для лечения приступа мигрени. Согласно данным J. Pascual и соавт. (2005), у пациентов, которые ранее получали нетриптановые препараты (НПВС, производные спорыньи, ненаркотические анальгетики, различные их комбинации), отмечена значительно более высокая частота возвращения к нормальному функционированию при применении 10 мг ризатриптана по сравнению с предыдущей терапией (48% и 19% соответственно; ОР 2,08; 95% ДИ 1,92-2,25; р<0,001). Заслуживают внимания и результаты сетевого мета-анализа
сравнения эффективности и переносимости триптанов и НПВС. Н. Xu и соавт. (2016) показали, что обезболивающий эффект ризатриптана превосходит таковой у суматриптана, золмитриптана, алмотриптана, ибупрофена и АСК. Исследователи отметили, что ризатриптан более эффективен при купировании тошноты в течение 2 часов, чем суматриптан. При этом другие средства сопоставимы с плацебо. Следует отметить, что Ри-зоптан® (ризатриптан) показал высокую эффективность при разных формах мигрени. Так, S.D. Silberstein и соавт. (2000, 2002) получили сопоставимые результаты применения ризатриптана при менструальной и неменструальной формах мигрени. Во всех исследованиях отмечена хорошая переносимость ризоптана. Побочные эффекты носили преимущественно транзиторный характер, имели легкую степень выраженности, а частота прекращения лечения в связи с нежелательными явлениями была крайне низкой. Сообщения о серьезных неблагоприятных событиях, связанных с приемом препарата, отсутствовали. Как врачи, так и пациенты наиболее важным критерием эффективности в терапии мигрени считают быстрое купирование боли [9]. С этой точки зрения Ризоптан® (ризатриптан) заслуживает особого внимания. Согласно данным D.G. Sciberras и соавт. (1997), M.R. Goldberg и соавт. (2000), K.P. Vyas и соавт. (2000) и M.D. Ferrari и соавт. (2002), среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови после однократного приема 10 мг ризатриптана у здоровых добровольцев составляет приблизительно 1-1,5 часа, что меньше, чем у других представителей класса. Это позволяет не только быстрее улучшить самочувствие пациента, но и прервать прогрессирование мигренозного приступа на более раннем этапе, не допускает превращения боли в интенсивную и чрезвычайно интенсивную, когда купировать ее становится намного сложнее, и что обеспечивает более высокую эффективность ризоптана в целом. При этом в сравнительных исследованиях J. Goldstein и соавт. (1998), M. Bomhof и соавт. (1999), J. Pascual и соавт. (2000), S. Christie и соавт. (2003) и E. Loder и соавт. (2001) отмечается, что удовлетворенность лечением ризатрип-таном оказалась выше по сравнению с суматриптаном 50 мг золмитриптаном 2,5 мг наратриптаном 2,5 мг и эргота-мином/кофеином 2/200 мг. А по данным мета-анализа J.D. Belsey (2004), риза-
триптан 10 мг имел наиболее выгодный коэффициент эффективности затрат по сравнению с алмотриптаном, элетрипта-ном, фроватриптаном, наратриптаном, золмитриптаном и суматриптаном (с учетом их стоимости в разных странах).
Таким образом, на основании данных систематического обзора и сетевого мета-анализа сделан вывод о наиболее высокой эффективности триптанов среди всех противомигренозных анальгетиков. Ризатриптан, золмитриптан, элетриптан (таблетки) и суматриптан для подкожных инъекций показали наиболее благоприятные результаты среди индивидуальных триптанов. При этом Ризоптан® (в таблетке 10 мг ри-затриптана) продемонстрировал высокую эффективность при приступах мигрени как с аурой, так и без нее, при менструальной и негормональной, также при других формах мигрени. Как быстродействующий препарат с выраженным обезболивающим эффектом, ризоптан является оптимальным средством неотложной терапии ГБ при мигрени. Приступ не влияет на фарма-кокинетику препарата. Клиническая его эффективность не зависит от пола и возраста, концентрации в плазме крови пациентов старших возрастных групп аналогичны таковым у молодых. Ризоптан® оказывает комплексное положительное действие на основные звенья реализации мигренозного пароксизма и хорошо переносится пациентами. Все авторы исследований отметили его безопасность. Как высокоэффективный и быстродействующий препарат, он способствует сокращению длительности болевой фазы приступа, пропусков рабочих дней и экономических затрат, связанных с мигренью [9].
ГМ представляет собой редкую форму заболевания. У пациентов наблюдается широкий спектр проявлений от неосложненной с доброкачественным течением до тяжелой ГМ с атаксией, эпизодами развития церебральной комы и отека мозга, эпилепсией, когнитивной дисфункцией. Поэтому ГМ все еще требует дальнейшего изучения и всестороннего обследования пациентов с использованием арсенала нейрофизиологических и нейровизуализационных методов исследования и диагностических критериев, разработанных МКГБ. Приведенный анализ данных литературы позволяет расширить знания о патофизиологических механизмах и клинико-диагностических критериях такого древнего
и вместе с тем недостаточно изученного заболевания, как ГМ [8, 12, 15-30].
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Амелин А.В. Мигрень (патогенез, клиника, лечение) / А.В. Амелин, Ю.Д. Игнатов, А.А. Скоромец [и др.]. - М., 2011. - 265 с.
2. Вейн А.М., Ефремова И.Н., Колосова О.В. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2001. - Т.101, №12. - С.66-71.
3. Григорова И.А., Резниченко Е.К., Куфтери-на Н.С. [и др.] // Человек и лекарство. - 2013. -№8 (24). - С.90-92.
4. Жабасова Д.И. // Медицина. - 2012. - №2. -С.97-98.
5. Жулев, Н.М. Цефалгии. Головная боль (диагностика и лечение). - СПб, 2005. - 136 с.
6. Калашников В.И. Особенности сосудистой ауторегуляции у пациентов с мигренозными пароксизмами / В.И. Калашников // Материалы XIV Междунар. конф. - Судак, 2012. - С.260-262.
7. Мироненко Т.В. Мигрень / Т.В. Миронен-ко, Л.Н. Иванова, Т.П. Тананакина. - Луганск, 2006. -159 с.
8. Мироненко Т.В., Мироненко М.О., Бурцева Е.М. [и др.] // Человек и лекарство. - 2013. - №8 (24). - С.50-59.
9. Мищенко Н. // Здоровье Украины. - 2016. - №3 (38). - С.36.
10. Осипова В.В., Филатова Е.Г., Артеменко А.Р. [и др.] // Рос. мед. журн. - 2017. - Т.25, №9. -С.556-562.
11. Сергеев А.В., Табеева Г.Р., Азимова Ю.Э. // Рос. журнал боли. - 2010. - №2. - С.3-8.
12. Табеева Г.Р. Мигрень / Г.Р. Табеева, Н.Н. Яхно. - М., 2011. - 624 с.
13. Шток В.Н. Головная боль. - М., 2007. - 467 с.
14. Яхно Н.Н. Головная боль / Н.Н. Яхно, В.А. Парфенов, В.В. Алексеев. - М., 2000. - 150 с.
15. Alonso I., Barros J., Tuna A., et al. // Arch. Neurol. - 2003. - Vol.60. - P.610-614.
16. Cevoli S., Peirangeli G., Monari L., et al. // Neurol. Sc. - 2002. - Vol.23. - P.7-10.
17. Charke J.M. // BMJ. - 1910. - Vol.1. - P.1534-1538.
18. Charles A., Brennan K.C. // Cephalalgia. - 2009. -Vol.29. - P.1115—1124.
19. Dichfans, Freillinger T, Eckstein G., et al. // Lancet. - 2005. - Vol.366. - P.371-377.
20. Evers S., Jensen R. // Eur. J. Neurol. - 2011. -Vol.18, N9. - P.1115—1121.
21. Frellinoes F, Bone M., Wegener B., et al. // Cephalgia. - 2008. - Vol.28. - P.403-407.
22. Heada^e Classification Subcommittee of the International Headache Society. The International dassification of Headache Disorders, 3rd edition // Cephalalgia. - 2013. - Vol.33, N9. - P.629-808.
23. Jen J.C, Wan J., Palos FP. // Neurol. - 2005. -Vol.65. - P.529-534.
24. Jenkins D., Feniuk W., Humphrey P. // Br. J. Pharmacol. - 2001. - Vol.134. - P.1296-1302.
25. Jurkat-Rott K., Freillinger T, Dreier J.P., et al. // Neurol. - 2004. - Vol.62. - P.1857-1861.
26. Kors E.E., Terwindt G.M., Vermeulen FL., et al. // Ann. Neurol. - 2001. - Vol.49. - P.753-760.
27. Prodan C.J., Holland N.R., Lenaerts M.E., et al. // J. Child. Neurol. - 2002. - Vol.17. - P.470-472.
28. Russel M.B., Dusros A. // Lancet Neurol. -2011. - N8 (31). - P.48-60.
29. Thomsen L.L., Eriksen M.K., Roemer S.F, et al. // Brain. - 2002. - Vol.125. - P.1379-1391.
30. Velentgas P., Cole A., Mo J., et al. // Headache. -2004. - Vol.44, N7. - P.642-651.
Поступила 15.12.2021 г.
Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.
