УДК 612.824+519.8+519.25+577+611.82+616.831-005+615.2/3.032
гематоэнцефалический барьер: защитная функция
© Александр Тимурович Марьянович, Марина Владиленовна Андреевская
Северо-Западный Государственный Медицинский Университет имени И.И.Мечникова. 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41. 195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д. 47
Контактная информация: Александр Тимурович Марьянович — к.м.н., д.б.н., проф., зав. кафедрой нормальной физиологии. E-mail: atm52@mail.ru
Резюме: В миниобзоре представлены данные о главных структурных и функциональных компонентах ге-матоэнцефалического барьера, обеспечивающих защиту мозга от проникновения в него из крови веществ, способных нарушить его работу.
Ключевые слова: гематоэнцефалический барьер, плотные контакты.
BLOOD-BRAIN BARRIER: THE PROTECTIVE FuNCTION
© Alexander T. Maryanovich, Marina V. Andreevskaya
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov. 191015, St. Petersburg, Kirochnaya, 41. 195067, St. Petersburg, Piskarevsky, 47
Contact Information: Alexander T. Maryanovich — Candidate of Medical Sciences, Doctor of Biological Sciences, Professor, Head Department of Normal Physiology. E-mail: atm52@mail.ru
Summary: The mini-review presents data on the main structural and functional components of the blood-brain barrier, which protect the brain from the penetration of substances from the blood that can disrupt its functioning.
Keywords: blood-brain barrier, tight junctions.
Идея о существовании барьера между кровью и мозгом (Blut-Hirn-Schranke) впервые была высказана Паулем Эрли-хом (Paul Ehrlich, 1854-1915) в 1885 году и уже через год была подтверждена им экспериментально: метиленовый синий, введенный в кровоток лабораторного животного, окрашивал все ткани, кроме головного и спинного мозга. Идея значительно опережала тогдашний уровень развития науки и принята не была. Данные, представленные Эрлихом, специалисты — неврологи и морфологи — трактовали в том смысле, что нейроны в мозге прилежат друг к другу настолько плотно, что просто не оставляют места для какой-либо посторонней жидкости, поэтому и окрашивания мозга не происходит. Эрлих с критиками не согласился, но и искать новые доказательства не стал, хотя и постоянно передавал эту мысль своим ученикам. Один из них — Макс Левандовский (Max Lewandowski, 1876-1916) упомянул о барьере в работе, опубликованной в 1900 году. В 1913 году был поставлен решающий эксперимент: ученик Эрлиха Эдвин Гольдман (Edwin Ellen Goldmann, 1862-1913) инъецировал тот же краситель с другой стороны барьера — в желудочки мозга животного и получил окрашивание мозга, периферические ткани при этом не окрасились. Начавшаяся вскоре Мировая война помешала популяризации этих данных.
В статье 1921 года Лина Соломоновна Штерн (Lina Stern, 1878-1968), работавшая тогда в Женевском университете, экспериментируя с кураре, убедилась в существовании барьера между мозгом и кровью [35]: «Между мозгом, с одной стороны, и спинномозговой жидкостью, с другой, есть особый аппарат или механизм, способный просеивать вещества, обыкновенно присутствующие в крови или случайно проникшие в нее. Мы предлагаем называть этот гипотетический механизм, пропускающий одни вещества и замедляющий или останавливающий проникновение других веществ, гематоэнцефали-ческим барьером».
В 1925 году Штерн переехала в СССР и создала здесь школу исследователей, разрабатывавших проблему гема-тоэнцефалического барьера (ГЭБ). Наиболее известным ее учеником был Яков Ананьевич Росин (1898-1990) [4].
главные компоненты гематоэнцефалического барьера
Отсутствие в стенке мозговых капилляров каких-либо водных каналов, пор и фенестр неоднократно подтверждено данными электронной микроскопии [40]. Несмотря на, казалось бы, неопровержимые доказательства, идея ГЭБ необъясни-
RUSSIAN BIOMEDICAL RESEARCH
VOL 5 N 2 2020
ISSN 2079-7850
мым образом находила все новых критиков до 1970-х годов. Главное их возражение состояло в том, что не было известно устройство барьера: какая именно структура может обеспечить столь строгое разграничение пространств — периферического (кровоток) и центрального (паренхима мозга)? По мере накопления данных о плотных контактах (англ.: tight junctions — TJ) между эндотелиоцитами мозговых капилляров [7, 18, 28] во второй половине прошлого века определился главный компонент барьера, а существование ГЭБ стало неоспоримым фактом [34].
В зоне ГЭБ были обнаружены ферменты, ускоряющие расщепление ацетилхолина, моноаминов, в частности кате-холаминов, нуклеозидов и гамма-аминомасляной кислоты. Так сложилось представление о втором по значимости компоненте ГЭБ, который называют «энзимным барьером» [3].
Определился и третий из числа главных компонентов ГЭБ — низкомолекулярные вещества (с молекулярной массой около 4 кДа), синтезируемые астроцитами и высвобождаемые их отростками в зону ГЭБ; они необходимы для поддержания плотных контактов. Отростки астроцитов окончаниями охватывают большую часть поверхности мозговых капилляров, но эти окончания не соединены между собой и механического препятствия транспорту молекул не представляют (см. [2]).
Существуют и мало пока изученные регуляторы плотных контактов, действующие на них со стороны крови[3].
Определенную роль в сосуществовании барьерных функций играют также перициты и периваскулярные макрофаги [43].
Барьера для гидрофобных веществ не существует. По
общему правилу, для веществ с выраженной гидрофобностью (липофильностью) барьеров в организме не существует: они растворяются в наружной мембране с одной стороны клетки, по градиенту концентрации диффундируют к противоположной и, растворяясь в ней, проходят на противоположную сторону. Таким образом, проблему ГЭБ можно обсуждать только в отношении транспорта гидрофобных (водорастворимых) субстанций, к которым относится большая часть гуморальных регуляторов, способных изменить состояние центральной нервной системы в случае их проникновения из крови в мозг.
Отсутствие пиноцитоза в клетках барьера. Гидрофильное вещество, в небольших количествах все же проникшее в цитоплазму эндотелиоцита мозгового капилляра, может быть инокулировано в везикулу, которая, перемещаясь по клетке, «добирается» до ближайшей лизосомы и там ее содержимое расщепляется десятками энзимов. Присутствие (немногочисленных) везикул в цитоплазме эндотелиоцитов мозговых капилляров подтолкнуло некоторых исследователей к попыткам доказать возможность пиноцитоза (трансци-тоза) гидрофильных веществ в этих структурах. В кровоток животного вводят раствор гидрофильного вещества, меченного радиоактивным изотопом. Мозг животного извлекают и определяют его радиоактивность, которая оказывается существенно выше фоновой. Очевидна методическая ошибка
таких экспериментов: метка находится внутри эндотелиоцита мозгового капилляра, но не в паренхиме мозга. В ГЭБ может иметь место эндоцитоз, но не трансцитоз [3].
Количество митохондрий в эндотелиоцитах мозговых капилляров больше, чем в клетках кровеносных сосудов других органов; так структуры ГЭБ получают энергию, необходимую для работы заложенных в него систем активного транспорта гидрофильных веществ [1].
электрическое сопротивление плотных контактов достигает значительной величины в 1,5-2,0 кОмсм2 [12] и служит количественным критерием для оценки состояния ГЭБ в эксперименте.
БЕЛКИ ПЛОТНЫХ КОНТАКТОВ
Изолирующая способность межклеточных (плотных) контактов в эндотелии капилляров головного мозга на два порядка выше, чем в капиллярах других органов [5]. Это свойство обеспечивается особыми сложными белками (фосфопротеи-нами). Часть их называется периферическими, и они находятся полностью в цитоплазме эндотелиальной клетки, соединяя трансмембранные белки с актином цитоскелета. Трансмембранные протеины одним концом соединены с периферическим белком внутри эндотелиоцита, другой прободает латеральную клеточную мембрану, выходит в межклеточную щель и там соединяется с таким же свободным концом одноименной белковой молекулы, выстоящим из соседнего эндотелиоцита [41].
Трансмембранные белки плотных контактов. Среди более чем 40 белков, идентифицированных в структурах ГЭБ [9], наиболее функционально значимыми считаются клаудины (англ.: claudin 1/3 и claudin 5 — от лат.: claudere — закрывать). Клаудинов идентифицировано более 20. Эти молекулы массой 22 кДа рассматривают как первичный материал для создания плотных контактов: состоящая из четырех трансмембранных доменов, молекула клаудина одним концом прикрепляется к ZO-протеину, другим — к молекуле клаудина, выстоящей из соседнего эндотелиоцита [13].
Более крупный, чем клаудины, фосфопротеин окклюдин (англ.: occludin — OCLN, от лат.: occlusio — закрытие) имеет молекулярную массу около 60 кДа, также состоит из четырех трансмембранных доменов [11] и прикреплен к молекуле ZO. Полагают, что он участвует в создании водных каналов и регуляции парацеллюлярного транспорта и что на его долю приходится значительная часть электрического сопротивления плотных контактов [39].
Молекулы контактной адгезии (англ.: junctional adhesion molecules) JAM-1, JAM-2 и JAM-3 имеют молекулярную массу около 40 кДа и относятся к классу иммуноглобулинов. Некоторые из них способствуют проникновению лейкоцитов сквозь барьер [10, 31].
Можно сказать, что трансмембранные белки плотных контактов «сшивают» латеральные поверхности эндотелиоцитов мозговых капилляров, полностью устраняя парацеллюлярные
РОССИЙСКИЕ БИОМВДИЦИНСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ТОМ 5 № 2 2020
elSSN 2658-6576
водные каналы, по которым водорастворимые вещества могли бы проходить из крови в мозг и из мозга в кровь. Эта способность плотных контактов сохраняется в течение нескольких часов после смерти организма: перфузия раствором красителя сосудов мозга не приводит к окрашиванию его паренхимы [1].
Периферические белки плотных контактов. ZO-проте-ины — ассоциированные с мембраной гуанилкиназа-подоб-ные белки (англ.: membrane-associated guanilate kinase-like proteins — MAGUK) состоят из доменов PDZ1, PDZ2 и PDZ3, S^-домена и гуанилкиназа-подобного домена (GUK). Эти домены известны своей ролью в упорядочении структуры белковых молекул и в поддержании целостности плазматических мембран [13].
Цингулин (англ.: cingulin — CGN от лат.: cingere — окружать, опоясывать) имеет молекулярную массу примерно 150 кДа и связывает ZO-протеины с белками цитоплазмы, в частности с миозином, обеспечивая тем самым связь плотных контактов с цитоскелетом [15].
7H6 — столь же крупный фосфопротеин (155 кДа) — отвечает за непроницаемость плотных контактов и участвует в поддержании их электрического сопротивления (англ.: transendothelial electrical resistance — TERR). Когда содержание АТФ в зоне плотного контакта падает, 7H6 отсоединяется от контакта и увеличивает проницаемость ГЭБ [13].
Ассоциированный с контактом спирально извитой белок (англ.: junction-associated coiled-coil protein — JACOP) участвует в организации комплекса с цитоскелетом [6].
БЕЛКИ СЦЕПНЫХ КОНТАКТОВ
За отсутствием в русскоязычной литературе эквивалента английскому термину adherens junctions предложим свой вариант — «сцепные контакты». Эти контакты ближе, чем плотные, расположены к базальной мембране.
Трансмембранные белки сцепных контактов. Кадгери-ны (англ.: cadherins, от CAlcium-Dependent adHEsion — кальций-зависимая адгезия) широко представлены в сцепных контактах. Свободные концы кадгеринов двух соседних клеток взаимодействуют друг с другом в присутствии ионов Ca2+[37]. Внутри эндотелиоцита кадгерин связан с катенином, и через него — с актином цитоскелета.
Тромбоцитарная молекула эндотелиальной клеточной адгезии-1 (англ.: platelet endothelial cell adhesion molecule-1 — PECAM-1) имеет массу 13 кДа. PECAM-1 считается иммуноглобулином, он вместе с катенином (см. ниже) участвует во взаимодействии лейкоцитов с клетками эндотелия мозговых капилляров [13].
Периферические белки сцепных контактов. Катенины (англ.: catenins от лат.: catena — цепь), а именно катенины а и ß (син.: плактоглобин — plactoglobin), у и p120 (син.: ö-catenin, 5-катенин) [3] обеспечивают сцепление с цитоскелетом. Возможно, а-катенин через ß- и у-катенины связывается с кад-герином, а тот соединяет весь комплекс с цитоскелетом [30].
Катенин p120 связывается с кадгерином сосудистого эндотелия VE-кадгерином (англ.: vascular endothelial cadherin — VE-cadherin) [8].
ферментативный барьер
Барьерные функции выполняют не только структуры, но и активно действующие вещества. Например, катехолами-ны, циркулирующие с кровью, в случае прохождения в мозг могли бы существенно изменить его работу. Проникновение предупреждают присутствующие в зоне ГЭБ ферменты кате-хол-О-метилтрансфераза (англ.: COMT) и моноаминоксидаза (англ.: MAO), разрушающие катехоламины. В области барьера обнаружены и другие энзимы: тирозингидроксилаза (англ.: tyrosine hydroxylase), аминопептидаза (англ.: aminopeptidase), ариламидаза (англ.: arylamidase) и энкефалиназа (англ.: enkephalinase). В целом эту совокупность веществ именуют «ферментативным барьером» (англ.: enzymatic barrier) [14].
вещества, поддерживающие целостность барьера
Вещества, продуцируемые эндотелием. Часть веществ, необходимых для поддержания целостности ГЭБ, продуцируется клетками эндотелия мозговых капилляров. К их числу относятся ферменты: аденилатциклаза (англ.: adenylate cyclase), фосфолипаза C (англ.: phospholipase С), тирозинкиназа (англ.: tyrosine kinase), протеинкиназа C (англ.: protein kinase C — PKC), Ca2 "-зависимая серинпро-теинкиназа (англ.: Ca2 +-dependent serine protein kinase — CASK), семейство малых ГТФаз (англ.: small GTPases) и ассоциированная с мембраной гуанилаткиназа с обратной ориентацией доменов межбелкового взаимодействия (англ.: membrane-associated guanylate kinase with inverted orientation of protein-protein interaction domains — MAGI-1, MAGI-2 и MAGI-3). Другая группа представлена белками-неферментами: G-белки (англ.: G proteins), регулятор передачи сигнала G-белками^ (англ. regulator of G-protein signaling 5 — RGS5), множественный PDZ-белок-1 (англ.: multi-PDZ-protein 1 — MUPP1), ассоциированный с ZO-1 белок, связывающий нуклеиновые кислоты (англ.: ZO-1-associated nucleic acid-binding protein — ZONAB), кальмоду-лин (англ.: calmodulin — CaM) и разделительные дефектные белки (англ.: partitioning defective proteins — PAR3, PAR6). Третью группу составляют вторичные посредники: циклический аденозинмонофосфат — цАМФ (англ.: cyclic adenosine monophosphate — cAMP) и ионы Ca2+[13, 32]. Все эти вещества необходимы для сохранения гематоэнцефалическим барьером своих изолирующих свойств, и механизмы действия некоторых заслуживают отдельного рассмотрения.
Часть клеток почечного эпителия соединена между собой плотными контактами. Тирозинкиназа участвует в восстановлении почечного барьера, нарушенного, например, недостатком аденозинтрифосфата АТФ [38]. В области плотных кон-
тактов присутствуют также необходимые для поддержания барьера протеинкиназы PKCZ и PKCA, они вместе с другими белками вносят вклад в поляризацию барьера — разность потенциалов по две стороны барьера препятствует прохождению заряженных веществ сквозь барьер [24]. PKCZ помогает молекуле межклеточной адгезии-1 (англ.: intercellular adhesion molecule 1 — ICAM — 1), которая при необходимости облегчает лейкоцитам путь сквозь ГЭБ в мозг [17]. В поддержании упомянутой разницы потенциалов участвует также фосфолипаза C [3].
Для соединения концов молекул кадгеринов необходим высокий уровень внеклеточного Ca2+[37].
В поддержании целостности ГЭБ участвуют синтезируемые клетками эндотелия мозговых капилляров адреноме-дуллин (англ.: adrenomedullin — ADM), ангиотензин (англ.: angiotensin — AT) и эндотелин (англ.: endothelin — ET) [26].
Клетки глии управляют дифференцировкой перицитов и эндотелиоцитов мозговых капилляров [33]. Дифференциров-ка астроцитов, в свою очередь, регулируется веществами, вырабатываемыми клетками эндотелия. В частности, эту функцию выполняет фактор подавления лейкемии (англ.: leukemia inhibitory factor — LIF) [29].
Вещества, поддерживающие целостность барьера, тем не менее не вызывают изменений в плотных контактах, которые можно было бы заметить при электронной микроскопии [21].
Протеогликан агрин (англ.: agrin), синтезируемый клетками глии, необходим для возникновения ГЭБ в растущем организме [27], и, кроме того, он участвует в дифференцировке эндотелиоцитов.
Астроциты синтезируют ангиотензиноген (англ.: angiotensinogen — AGT), фрагмент (октапептид) которого ангиотензин II (ATII), соединяясь с АТгрецепторами на мембранах клеток эндотелия усиливает их барьерные функции. Отсутствие гена AGT нарушает целостность ГЭБ. Воспаление подавляет синтез ангиотензиногена, и проницаемость барьера растет [42]. Экспрессия AT2-рецепторов в астро-цитах, наоборот, способствует повышению проницаемости ГЭБ [19].
Астроциты подавляют пролиферацию T-хелперов, если они проникают сквозь барьер в мозг [20].
Происходящие из мезодермы перициты покрывают примерно четверть наружной поверхности мозговых капилляров [13]. В этих клетках выражена экспрессия сократительных протеинов, следовательно, они участвуют в регуляции мозговых сосудов [36]. Перициты также поддерживают уровень трансэндотелиального электрического сопротивления (TER) и тем усиливают изолирующие свойства барьера. В период дифференцировки сосудов мозга перициты способствуют их созреванию [33]. Они стимулируют экспрессию окклюдина [22] и подавляют экспрессию тканевого активатора плазмино-гена (англ.: tissue plasminogen activator — tPA) [27].
Нейтрофильные лейкоциты крови также участвуют в регуляции проницаемости барьера [23].
ЛИТЕРАТУРА
1. Бредбери М. Концепция гематоэнцефалического барьера. Пер. с англ. М.: Медицина; 1983.
2. Майзелис М.Я. Гемато-энцефалический барьер и его регуляция. М.: Медицина; 1973.
3. Марьянович А.Т. Общая теория пептидной регуляции физиологических функций: Гематоэнцефалический барьер и эволюция связей между периферией и мозгом. СПб.: Изд-во СЗГМУ им. И.И. Мечникова; 2014.
4. Росин Я.А. История учения о гемато-энцефалическом барьере и терминология. Физиология гисто-гематических барьеров. Серия «Руководство по физиологии». М.: Наука; 1977: 119-26.
5. Abbott N.J., Khan E.U., Rollinson C.M., Reichel A., Janigro D., Dombrowski S.M., et al. Drug resistance in epilepsy: the role of the blood-brain barrier. Novartis Found Symp. 2002; 243: 38-47.
6. Abbott N.J., Ronnback L., Hansson E. Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier. Nat Rev Neurosci. 2006; 7(1): 41-53.
7. Abbott N.J., Patabendige A.A., Dolman D.E., Yusof S.R., Begley D.J. Structure and function of the blood-brain barrier. Neurobiol Dis. 2010; 37(1): 13-25.
8. Anastasiadis P.Z., Reynolds A.B. The p120 catenin family: complex roles in adhesion, signaling and cancer. J Cell Sci. 2000; 113(Pt 8): 1319-34.
9. Anderson J.M., Van Itallie C.M. Physiology and function of the tight junction. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2009; 1(2): a002584.
10. Aurrand-Lions M , Johnson-Leger C , Lamagna C , Ozaki H , Kita T , Imhof B.A. Junctional adhesion molecules and interendothelial junctions. Cells Tissues Organs. 2002; 172(3): 152-60.
11. Balda M.S., Flores-Maldonado C., Cereijido M., Matter K. Multiple domains of occludin are involved in the regulation of paracellular permeability. J Cell Biochem. 2000; 78(1): 85-96.
12. Begley D.J. Peptides and the blood-brain barrier: The status of our understanding. Ann N Y Acad Sci. 1994; 739: 89-100.
13. Bernacki J., Dobrowolska A., Nierwinska K., Matecki A. Physiology and pharmacological role of the blood-brain barrier. Pharmacol Rep. 2008; 60(5): 600-22.
14. Bodor N., Prokai L., Wu W.M., Farag H., Jonalagadda S., Kawamura M., et al. A strategy for delivering peptides into the central nervous system by sequential metabolism. Science. 1992; 257(5077): 1698-700.
15. Cordenonsi M., D'Atri F., Hammar E., Parry D.A., Kendrick-Jones J., Shore D., et al. Cingulin contains globular and coiled-coil domains and interacts with ZO-1, ZO-2, ZO-3, and myosin. J Cell Biol. 1999; 147(7): 1569-82.
16. Dente C.J., Steffes C.P., Speyer C., Tyburski J.G. Pericytes augment the capillary barrier in in vitro cocultures. J Surg Res. 2001; 97(1): 85-91.
17. Dietrich J.B. The adhesion molecule ICAM-1 and its regulation in relation with the blood-brain barrier. J Neuroimmunol 2002; 128(1-2): 58-68.
18. Donahue S. A relationship between fine structure and function of blood vessels in the central nervous system of rabbit fetuses. Am J Anat. 1964; 115: 17-26.
^ российские виомвдицинскиЕ исследования том 5 № 2 2020
elSSN 2658-6576
19. Füchtbauer L., Toft-Hansen H., Khorooshi R., Owens T. Expression of astrocytic type 2 angiotensin receptor in central nervous system inflammation correlates with blood-brain barrier breakdown. J Mol Neurosci. 2010; 42(1): 89-98.
20. Gimsa U., 0ren A., Pandiyan P., Teichmann D., Bechmann I., Nitsch R., et al. Astrocytes protect the CNS: antigen-specific T helper cell responses are inhibited by astrocyte-induced upregulation of CTLA-4 (CD152). J Mol Med. 2004; 82(6): 364-72.
21. Hamm S., Dehouck B., Kraus J., Wolburg-Buchholz K., Wolburg H., Risau W., et al. Astrocyte mediated modulation of blood-brain barrier permeability does not correlate with a loss of tight junction proteins from the cellular contacts. Cell Tissue Res. 2004; 315(2): 157-66.
22. Hori S., Ohtsuki S., Hosoya K., Nakashima E., Terasaki T. A pericyte-derived angiopoietin-1 multimeric complex induces occludin gene expression in brain capillary endothelial cells through Tie-2 activation in vitro. J Neurochem. 2004; 89(2): 503-13.
23. Inglis V.l., Jones M.P., Tse A.D., Easton A.S. Neutrophils both reduce and increase permeability in a cell culture model of the blood-brain barrier. Brain Res. 2004; 998(2): 218-29.
24. Izumi Y., Hirose T., Tamai Y., Hirai S., Nagashima Y., Fujimoto T., et al. An atypical PKC directly associates and colocalizes at the epithelial tight junction with ASIP, a mammalian homologue of Caenorhabditis elegans polarity protein PAR-3. J Cell Biol. 1998; 143(1): 95-106.
25. Kim J.A., Tran N.D., Li Z., Yang F., Zhou W., Fisher M.J. Brain endothelial hemostasis regulation by pericytes. J Cereb Blood Flow Metab. 2006; 26(2): 209-17.
26. Kis B., Chen L., Ueta Y., Busija D.W. Autocrine peptide mediators of cerebral endothelial cells and their role in the regulation of blood-brain barrier. Peptides. 2006; 27(1): 211-22.
27. Kröger S., Schröder J.E. Agrin in the developing CNS: new roles for a synapse organizer. News Physiol Sci. 2002; 17: 207-12.
28. Lampert P., Carpenter S. Electron microscopic studies on the vascular permeability and the mechanism of demyelination in experimental allergic encephalomyelitis. J Neuropathol Exp Neurol. 1965; 24: 11-24.
29. Mi H., Haeberle H., Barres B.A. Induction of astrocyte differentiation by endothelial cells. J Neurosci. 2001; 21(5): 1538-47.
30. Nieset J.E., Redfield A.R., Jin F., Knudsen K.A., Johnson K.R., Wheelock M.J. Characterization of the interactions of a-catenin with a-actinin and ß-catenin/plakoglobin. J Cell Sci. 1997; 110(Pt 8): 1013-22.
31. Palmeri D., van Zante A., Huang C.C., Hemmerich S., Rosen S.D. Vascular endothelial junction-associated molecule, a novel member of the immunoglobulin superfamily, is localized to intercellular boundaries of endothelial cells. J Biol Chem. 2000; 275(25): 19139-45.
32. Petty M.A., Lo E.H. Junctional complexes of the blood-brain barrier: permeability changes in neuroinflammation. Prog Neurobiol. 2002; 68(5): 311-23.
33. Ramsauer M., Krause D., Dermietzel R. Angiogenesis of the blood-brain barrier in vitro and the function of cerebral pericytes. FASEB J. 2002; 16(10): 1274-6.
34. Reese T.S., Karnovsky M.J. Fine structural localization of a blood-brain barrier to exogenous peroxidase. J Cell Biol. 1967; 34(1): 207-17.
35. Stern L. Le liquide céphalorachidien au point de vue de ses rapports avec la circulation sanguine et avec les éléments nerveux de l'axe cérébrospinal. Schweiz Arch Neurol Psychiat. 1921; 11: 373-8.
36. Takata F., Dohgu S., Nishioku T., Takahashi H., Harada E., Makino I. et al. Adrenomedullin-induced relaxation of rat brain pericytes is related to the reduced phosphorylation of myosin light chain through the cAMP/PKA signaling pathway. Neurosci Lett. 2009; 449(1): 71-5.
37. Takeichi M. Morphogenetic roles of classic cadherins. Curr Opin Cell Biol. 1995; 7(5): 619-27.
38. Tsukamoto T., Nigam S.K. Role of tyrosine phosphorylation in the reassembly of occludin and other tight junction proteins. Am J Physiol. 1999; 276(5 Pt 2): F737-50.
39. Tsukita S., Furuse M., Itoh M. Multifunctional strands in tight junctions. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001; 2(4): 285-93.
40. Vernikos-Danellis J. Effects of hormones on the central nervous system. In: Levine S. Hormones and Behavior. New York: Academic Press; 1972.
41. Vorbrodt A.W., Dobrogowska D.H. Molecular anatomy of intercellular junctions in brain endothelial and epithelial barriers: electron microscopist's view. Brain Res Brain Res Rev. 2003; 42(3): 221-42.
42. Wosik K., Cayrol R., Dodelet-Devillers A., Berthelet F., Bernard M., Moumdjian R., et al. Angiotensin II controls occludin function and is required for blood brain barrier maintenance: relevance to multiple sclerosis. J Neurosci. 2007; 27(34): 9032-42.
43. Zenker D., Begley D., Bratzke H., Rubsamen-Waigmann H., von Briesen H. Human blood-derived macrophages enhance barrier function of cultured primary bovine and human brain capillary endothelial cells. J Physiol. 2003; 551(Pt 3): 1023-32.
REFERENCES
1. Bradbury M. The concept of a blood-brain barrier. New York: John Wiley & Sons, 1979.
2. Mayzelis M.Ya. Gemato-entsefalicheskiy bar'yer i yego regulyat-siya. [The blood-brain barrier and its regulation]. M.: Meditsina; 1973. (in Russian).
3. Maryanovich A.T. Obshchaya teoriya peptidnoy regulyatsii fiziolog-icheskikh funktsiy: Gematoentsefalicheskiy bar'yer i evolyutsiya svyazey mezhdu periferiyey i mozgom. [Foundations of Peptide Regulation of the Physiological Functions: Blood-Brain Barrier and Evolution of Viscera-to-Brain Communications]. SPb.: Izd-vo SZGMU im. I.I. Mechnikova; 2014. (in Russian).
4. Rosin YA.A. Istoriya ucheniya o gemato-entsefalicheskom bar'yere i terminologiya. Fiziologiya gisto-gematicheskikh bar'yerov. [History of the doctrine of the blood-brain barrier and terminology. The physiology of histo-hematological barriers]. Seriya «Rukovodstvo po fiziologii». M.: Nauka; 1977: 119-26. (in Russian).
5. Abbott N.J., Khan E.U., Rollinson C.M., Reichel A., Janigro D., Dombrowski S.M., et al. Drug resistance in epilepsy: the role of the blood-brain barrier. Novartis Found Symp. 2002; 243: 38-47.
6. Abbott N.J., Rönnbäck L., Hansson E. Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier. Nat Rev Neurosci. 2006; 7(1): 41-53.
7. Abbott N.J., Patabendige A.A., Dolman D.E., Yusof S.R., Begley D.J. Structure and function of the blood-brain barrier. Neurobiol Dis. 2010; 37(1): 13-25.
8. Anastasiadis P.Z., Reynolds A.B. The p120 catenin family: complex roles in adhesion, signaling and cancer. J Cell Sci. 2000; 113(Pt 8): 1319-34.
9. Anderson J.M., Van Itallie C.M. Physiology and function of the tight junction. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2009; 1(2): a002584.
10. Aurrand-Lions M , Johnson-Leger C , Lamagna C , Ozaki H , Kita T , Imhof B.A. Junctional adhesion molecules and interendothelial junctions. Cells Tissues Organs. 2002; 172(3): 152-60.
11. Balda M.S., Flores-Maldonado C., Cereijido M., Matter K. Multiple domains of occludin are involved in the regulation of paracellular permeability. J Cell Biochem. 2000; 78(1): 85-96.
12. Begley D.J. Peptides and the blood-brain barrier: The status of our understanding. Ann N Y Acad Sci. 1994; 739: 89-100.
13. Bernacki J., Dobrowolska A., Nierwinska K., Matecki A. Physiology and pharmacological role of the blood-brain barrier. Pharmacol Rep. 2008; 60(5): 600-22.
14. Bodor N., Prokai L., Wu W.M., Farag H., Jonalagadda S., Kawamu-ra M., et al. A strategy for delivering peptides into the central nervous system by sequential metabolism. Science. 1992; 257(5077): 1698-700.
15. Cordenonsi M., D'Atri F., Hammar E., Parry D.A., Kendrick-Jones J., Shore D., et al. Cingulin contains globular and coiled-coil domains and interacts with ZO-1, ZO-2, ZO-3, and myosin. J Cell Biol. 1999; 147(7): 1569-82.
16. Dente C.J., Steffes C.P., Speyer C., Tyburski J.G. Pericytes augment the capillary barrier in in vitro cocultures. J Surg Res. 2001; 97(1): 85-91.
17. Dietrich J.B. The adhesion molecule ICAM-1 and its regulation in relation with the blood-brain barrier. J Neuroimmunol 2002; 128(1-2): 58-68.
18. Donahue S. A relationship between fine structure and function of blood vessels in the central nervous system of rabbit fetuses. Am J Anat. 1964; 115: 17-26.
19. Füchtbauer L., Toft-Hansen H., Khorooshi R., Owens T. Expression of astrocytic type 2 angiotensin receptor in central nervous system inflammation correlates with blood-brain barrier breakdown. J Mol Neurosci. 2010; 42(1): 89-98.
20. Gimsa U., 0ren A., Pandiyan P., Teichmann D., Bechmann I., Nitsch R., et al. Astrocytes protect the CNS: antigen-specific T helper cell responses are inhibited by astrocyte-induced upregula-tion of CTLA-4 (CD152). J Mol Med. 2004; 82(6): 364-72.
21. Hamm S., Dehouck B., Kraus J., Wolburg-Buchholz K., Wolburg H., Risau W., et al. Astrocyte mediated modulation of blood-brain barrier permeability does not correlate with a loss of tight junction proteins from the cellular contacts. Cell Tissue Res. 2004; 315(2): 157-66.
22. Hori S., Ohtsuki S., Hosoya K., Nakashima E., Terasaki T. A per-icyte-derived angiopoietin-1 multimeric complex induces occludin
gene expression in brain capillary endothelial cells through Tie-2 activation in vitro. J Neurochem. 2004; 89(2): 503-13.
23. Inglis V.l., Jones M.P., Tse A.D., Easton A.S. Neutrophils both reduce and increase permeability in a cell culture model of the blood-brain barrier. Brain Res. 2004; 998(2): 218-29.
24. Izumi Y., Hirose T., Tamai Y., Hirai S., Nagashima Y., Fujimoto T., et al. An atypical PKC directly associates and colocalizes at the epithelial tight junction with ASIP, a mammalian homologue of Caenorhabditis elegans polarity protein PAR-3. J Cell Biol. 1998; 143(1): 95-106.
25. Kim J.A., Tran N.D., Li Z., Yang F., Zhou W., Fisher M.J. Brain endothelial hemostasis regulation by pericytes. J Cereb Blood Flow Metab. 2006; 26(2): 209-17.
26. Kis B., Chen L., Ueta Y., Busija D.W. Autocrine peptide mediators of cerebral endothelial cells and their role in the regulation of blood-brain barrier. Peptides. 2006; 27(1): 211-22.
27. Kröger S., Schröder J.E. Agrin in the developing CNS: new roles for a synapse organizer. News Physiol Sci. 2002; 17: 207-12.
28. Lampert P., Carpenter S. Electron microscopic studies on the vascular permeability and the mechanism of demyelination in experimental allergic encephalomyelitis. J Neuropathol Exp Neurol. 1965; 24: 11-24.
29. Mi H., Haeberle H., Barres B.A. Induction of astrocyte differentiation by endothelial cells. J Neurosci. 2001; 21(5): 1538-47.
30. Nieset J.E., Redfield A.R., Jin F., Knudsen K.A., Johnson K.R., Wheelock M.J. Characterization of the interactions of a-catenin with a-actinin and ß-catenin/plakoglobin. J Cell Sci. 1997; 110(Pt 8): 1013-22.
31. Palmeri D., van Zante A., Huang C.C., Hemmerich S., Rosen S.D. Vascular endothelial junction-associated molecule, a novel member of the immunoglobulin superfamily, is localized to intercellular boundaries of endothelial cells. J Biol Chem. 2000; 275(25): 19139-45.
32. Petty M.A., Lo E.H. Junctional complexes of the blood-brain barrier: permeability changes in neuroinflammation. Prog Neurobiol. 2002; 68(5): 311-23.
33. Ramsauer M., Krause D., Dermietzel R. Angiogenesis of the blood-brain barrier in vitro and the function of cerebral pericytes. FASEB J. 2002; 16(10): 1274-6.
34. Reese T.S., Karnovsky M.J. Fine structural localization of a blood-brain barrier to exogenous peroxidase. J Cell Biol. 1967; 34(1): 207-17.
35. Stern L. Le liquide céphalorachidien au point de vue de ses rapports avec la circulation sanguine et avec les éléments nerveux de l'axe cérébrospinal. Schweiz Arch Neurol Psychiat. 1921; 11: 373-8.
36. Takata F., Dohgu S., Nishioku T., Takahashi H., Harada E., Makino I. et al. Adrenomedullin-induced relaxation of rat brain pericytes is related to the reduced phosphorylation of myosin light chain through the cAMP/PKA signaling pathway. Neurosci Lett. 2009; 449(1): 71-5.
37. Takeichi M. Morphogenetic roles of classic cadherins. Curr Opin Cell Biol. 1995; 7(5): 619-27.
^ российские виомвдицинскиЕ исследования том 5 № 2 2020
eISSN 2658-6576
38. Tsukamoto T., Nigam S.K. Role of tyrosine phosphorylation in the reassembly of occludin and other tight junction proteins. Am J Physiol. 1999; 276(5 Pt 2): F737-50.
39. Tsukita S., Furuse M., Itoh M. Multifunctional strands in tight junctions. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001; 2(4): 285-93.
40. Vernikos-Danellis J. Effects of hormones on the central nervous system. In: Levine S. Hormones and Behavior. New York: Academic Press; 1972.
41. Vorbrodt A.W., Dobrogowska D.H. Molecular anatomy of intercellular junctions in brain endothelial and epithelial barriers: elec-
tron microscopist's view. Brain Res Brain Res Rev. 2003; 42(3): 221-42.
42. Wosik K., Cayrol R., Dodelet-Devillers A., Berthelet F., Bernard M., Moumdjian R., et al. Angiotensin II controls occludin function and is required for blood brain barrier maintenance: relevance to multiple sclerosis. J Neurosci. 2007; 27(34): 9032-42.
43. Zenker D., Begley D., Bratzke H., Rubsamen-Waigmann H., von Briesen H. Human blood-derived macrophages enhance barrier function of cultured primary bovine and human brain capillary endothelial cells. J Physiol. 2003; 551(Pt 3): 1023-32.