CC BY
666
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ
© МОРГУН А.В. - 2012 УДК 612.824
ОСНОВНЫЕ ФУНКЦИИ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА
Андрей Васильевич Моргун (Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого, ректор - д.м.н., проф. И.П. Артюхов, кафедра педиатрии ИПО, зав. - д.м.н., проф.
Т.Е. Таранушенко, НИИ молекулярной медицины и патобиохимии, руководитель НИИ -
д.м.н., проф. А.Б. Салмина)
Резюме. В статье рассмотрена структура и функции гематоэнцефалического барьера и нейроваскулярной единицы. Основными клетками, входящими в их состав являются эндотелиоциты, перициты, астроциты и нейроны. Основные функции гематоэнцефалического барьера: локальное управление кровотоком головного мозга, в соответствии с потребностями тех или иных анатомических областей; метаболическое обеспечение нейронов и метаболизма синапсов; защитная функция от нейротоксических веществ.
Ключевые слова: гематоэцефалический барьер, межклеточные взаимодействия, плотные контакты, проницаемость, Р-гликопротеин.
THE PRINCIPAL FUNCTIONS OF THE BLOOD-BRAIN BARRIER
A.V Morgun (Krasnoyarsk State Medical University)
Summary. The paper describes the structure and function of blood-brain barrier and neurovascular unit. The principal cells, entering it are endothelial cells, pericytes, astrocytes and neurons. The main functions of the blood-brain barrier are: local control of cerebral blood flow; metabolic support of neurons and synapses and the protective function against neurotoxic substances.
Key words: blood-brain barrier, cell interactions, tight junctions, permeability, P-glycoprotein
Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) является функциональной структурой головного мозга, регулирующей проникновение в ЦНС различных чужеродных, ядовитых веществ и соединений, проникающих в кровь или образовавшихся в самом организме, в том числе и лекарств, способных повредить нервные клетки головного и спинного мозга [19]. Такой барьер не является непреодолимой преградой, отделяющей центральную нервную систему от общей внутренней среды. Непроницаемость его относительна и зависит от количества и концентрации находящихся в крови веществ, состояния организма, длительности пребывания вещества в организме, от внешних воздействий и ряда других причин. В целом, функции нейроваскулярной единицы, можно разделить следующим образом: 1. Локальное управление кровотоком в головном мозге, в соответствии с потребностями тех или иных анатомических областей; 2. Метаболическое обеспечение нейронов и метаболизма синапсов; 3. Защитная функция от нейротоксических веществ.
Анатомические элементы, из которых складывается структура барьера, не только защищают мозг, но и регулируют его жизнедеятельность, питание, выведение продуктов обмена веществ. Этими элементами являются функционально и анатомически связанные между собой эндотелиоциты капилляров головного мозга, астроциты, нейроны и перициты.
Рассматривая систему защиты ЦНС от проникновения потенциально токсичных и опасных веществ из крови можно выделить три линии обороны:
1). Клеточный барьер, образованный самими клетками ГЭБ и межклеточными плотными контактами, ограничивающий свободное передвижение водорастворимых веществ, эндоцитоз и трансцитоз.
2). Ферментативный барьер - обеспечивается комплексом ферментных систем, таких как аце-тилхолинэстераза, щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидаза, моноаминоксидаза и другими ферментами, участвующими в метаболизме лекарственных препаратов и способных разрушать различные химические вещества.
3). Система эффлюксных ABC-белков-переносчиков (ATP-binding cassette transporters), представленных белками ABCB1 (Р-гликопротеин), ABCC1, ABCC4 и ABCG2 (BCR-протеин).
Эндотелиоциты.
Эндотелиоциты капилляров головного мозга принципиально отличаются от эндотелиоцитов других органов и тканей организма. Именно им отводится одна из основных ролей в непосредственной регуляции проницаемости гематоэнцефалического барьера. Так для эндотелиоцитов, входящих в состав нейроваскулярной единицы, характерно: повышенное содержание митохондрий [34], отсутствие фенестраций капилляров [16], высокая трансэндотелиальная электрическая устойчивость, минимальная пиноцитозная активность [37], наличие «плотных контактов» (tight junctions), что значительно ограничивает парацелюллярную проницаемость [7,26]. Ко всему вышеперечисленному важную протек-тивную роль эндотелиоцитов в составе нейроваскулярной единицы, объясняет уникальный набор рецепторного аппарата, транспортных белков, неселективных, эффлюксных помп [5].
Перициты.
В последних работах, посвященных исследованиям особенностей проницаемости ГЭБ, уделяется внимание перицитам как одному из элементов НВЕ. Перициты или клетки Руже представляют собой удлиненные мно-гоотростчатые клетки, расположенные вдоль длинной оси капилляра. Для цитоплазмы перицитов характерно наличие фибриллярных элементов и микропиноци-тозных пузырьков, на мембранах которых выявляется АТФ-азная активность. Многочисленные отростки, охватывают капилляры и посткапиллярные венулы, контактируют с эндотелиальными клетками и аксонами симпатических нейронов. Они передают нервное возбуждение от нейрона эндотелиоцитам, что приводит к накоплению или потере клеткой жидкости. Это, в свою очередь, приводит к расширению или сужению просвета сосудов [35]. В настоящее время перициты считаются малодифференцированными клеточными элементами, участвующими в ангиогенезе, эндотелиальной проли-
ферации и воспалительных реакциях [14]. Они оказывают стабилизирующий эффект на новые сформировавшиеся сосуды и приостанавливают их рост. Важную роль в этом процессе играет TGF-beta1 (трансформирующий ростовой фактор). Исследования in vitro показали, что при взаимодействии эндотелиальных клеток и предшественников перицитов происходит активация TGF-beta1. Это в свою очередь приводит к уменьшению пролиферации и миграции эндотелиальных клеток, стимулирует дифференцировку предшественников перицитов в зрелые перициты. Образование перицитов и накопление внеклеточных матричных белков способствует окончательному развитию сосудов и переходу их в стабильное состояние. В случае отсутствия перицитов отмечается эндотелиальная гиперплазия, патологическая васкуляризация головного мозга и повышенная проницаемость ГЭБ [3].
Астроциты.
В целом же работа всех транспортных систем нейроваскулярной единицы и гематоэнцефалического барьера контролируется астроцитами [2]. Астроциты окутывают своими окончаниями сосуды и контактируют непосредственно с эндотелиоцитами [13].
Впервые предположение о регулирующей роли на активность энодотелиоцитов в гематоэнцефалическом барьере предположили Davson и Oldendorf в 1967 году [12]. Позднее, опытным путем было подтверждена роль астроцитов в регуляции проницаемости ГЭБ. Было установлено, что астроциты специфически влияют на развивающуюся сосудистую ткань и определяют свойства энодтелиоцитов ГЭБ [39]. При этом эндотелиоци-ты приобретают способность к повышенной экструзии ксенобиотиков из ткани мозга [25].
Подобные результаты получены и в опытах in vitro, где добавление астроцитов в со-культуру значительно снижало проницаемость ГЭБ для ксенобиотиков [21,41]. При этом было обнаружено снижение функциональной активности эндотелиоцитов при временной локальной деструкции астроцитов, с последующим восстановлением активности ГЭБ [44].
Наряду с этим есть работы, показывающие, что функции ГЭБ остаются длительное время неизмененными даже в тех областях мозга, где произошли значительные разрушения астроцитов [27]. Предполагается, что астроциты являются посредниками и осуществляют лишь передачу регулирующих сигналов от нейронов к эндотелиоцитам [4], в частности, через кальций-опосредованные взаимодействия между астроцитами и эндотелиоцитами, а также через пуринэргические взаимодействия. Они способны вырабатывать различные нейроактивные вещества, включая нейропептиды, факторы роста, эйкозаноиды и стероиды [31]. Также установлено, что в формировании ГЭБ участвуют трансформирующий ростовой фактор альфа (TGF-a) и глиальный нейротрофический фактор (GDNF). Именно этим двум фактором отводится роль в развитии и поддержании плотных контактов между эндотелиоцитами [1]. Астроциты регулируют проницаемость воды через ГЭБ с помощью белка аквапорина (AQP4). Максимальная экспрессия указанного белка обнаружена в окончаниях астроцитов, в местах контакта с эпителиоцитами [36]. Также огромное количество астроцитов вокруг сосудов, можно объяснить повышенной потребностью нейронов в глюкозе и особенностями нейрон-астроцитарных взаимодействий. Астроциты экспрессируют большое количество транспортеров глюкозы, конвертируют глюкозу в лактат и только после этого доставляют лактат к нейронам [40].
Нейроны.
Капилляры головного мозга иннервируются нора-дренергическими, серотонинергическими, холинер-гическими и ГАМК-ергическими нейронами [22]. При этом нейроны входят в состав нейроваскулярной единицы и оказывают существенное влияние на функции ГЭБ. Они индуцируют экспрессию ГЭБ-связанных бел-
ков в эндотелиоцитах головного мозга [42].
Межклеточные соединения.
С точки зрения ограничения проницаемости ГЭБ существенное значение имеют особенности межклеточных контактов, включающие плотные соединения (tight junctions) и контакты сцепления ^dherens junctions).
Плотные контакты.
Между контактирующими эндотелиоцитами образуется непрерывная линия плотных контактов, что является одним из важнейших фенотипических особенностей ГЭБ. Плотные контакты между эндотелиоцита-ми представляют собою физический барьер, ограничивающий транспорт через межклеточное пространство для большинства молекул и соединений, приводящий, таким образом, к транспорту веществ через цитоплазму клетки. Молекулярные составляющие плотных контактов можно разделить на трансмембранные и цитоплазматические белки. К трансмембранным белкам относят окклюдин [17], соединительные молекулы адгезии (junctional adhesion molecules) [28] и белки семейства клаудинов [18]. Эндотелиальные клетки головного мозга экспрессируют клаудин-5 [30] и в меньшей степени клаудины -3, -10, -12, и, возможно, некоторые другие [33].
Внутриклеточные белки, участвующие в образовании плотных контактов, соединяются с белками цитоскелета (актин) и связывают их с трансмембранными белками. К внутриклеточным белкам относятся PDZ-белки, такие как zonula occludens (ZO) -1 [38], ZO-2 [20] и, так называемые не PDZ-белки, такие как цингулин (cingulin) [9,10] и парацингулин (paracingulin) [32].
Контакты сцепления ^dherens junctions) обеспечивают адгезию эндотелиоцитов между собой, контактное торможение во время роста сосудов и при реваскуляри-зации, поддержание заряда клеток, а также участвуют в регуляции межклеточной проницаемости.
Трансмембранными белками, которые формируют контакты сцепления, являются кадгерины (cadherins), которые соединяются с белками цитоскелета посредством катенинов (catenins) (катенин-альфа, катенин-бета и катенин-гамма) [6]. Установлено, что контакты сцепления и плотные контакты могут быть структурно взаимосвязаны. Например, было показано, что ZO-1 и ZO-2 могут взаимодействовать с альфа-катенинами [23,24].
Система эффлюксных ABC-белков-переносчиков.
Проницаемость через гематоэнцефалический барьер для многих гидрофобных веществ ограничивается функцией эффлюксных транспортеров суперсемейства АВС. Все представители суперсемейства ABC-транспортеров отвечают за феномен мультилекарственной резистентности. Среди семи идентифицированных подсемейств, обнаруженных у человека, насчитывающих более сорока представителей, три из которых эксперссируют-ся и действуют в гематоэнцефалическом барьере. Это ABCB1 (Р-гликопротеин), ABCC1, ABCC4 и ABCG2 (BCR-протеин). Сокультивирование эндотелия сосудов головного мозга с глиальными клетками показало более высокую экспрессию и активность транспортных белков суперсемейства ABC, а также сниженную проницаемость по сравнению с монослоем эндотелиоцитов [43]. Таким образом, экспрессия и активность указанных белков зависит и от межклеточных взаимодействий в гематоэнцефалическом барьере.
Типичными представителями АТФ-зависимых транспортеров АВС-суперсемейства является P-гликопротеин (белок мультилекарственной устойчивости-mrp) и белок BCRP (breast cancer-resistant protein). P-гликопротеин впервые был обнаружен в опухолевых клетках, при изучении феномена лекарственной устойчивости. Р-гликопротеин располагается в лю-минальной мембране эндотелиоцитов и, таким образом, представляет первую ферментативную линию защиты от проникновения в мозг различных веществ [5].
BCRP (ABCG2) - второй член семейства G АТФ-
зависимых транспортеров. С помощью иммуноблот-тинга экспрессия BCRP была обнаружена в головном мозге. Дальнейшие исследования при помощи конфокального микроскопирования продемонстрировали его наличие на люминальной поверхности эндотелиальных клеток [11]. Doyle и Ross проанализировали уровень мРНК BCRP и обнаружили нуклеиновую кислоту в черной субстанции, гипофизе, таламусе [15]. Несмотря на то, что BCRP считается ответственным за лекарственную устойчивость, механизмы проявления этой функции остаются еще слабо изученными.
Еще одной группой переносчиков, локализующихся в ЦНС, является суперсемейство энергетически независимых SLC-транспортеров, включающее в себя более 300 представителей, сгруппированных в 48 семейств. Основная функция указанных переносчиков - транспорт веществ с высокой степенью гидрофильности или ионизации, которые не могут проникнуть через ГЭБ другим путем. К семейству SLC-транспортеров относятся переносчики глюкозы (SLC2), анионов и катионов (SLC22), аминокислот (SLC7), олигопептидов (SLC15) [8]. Также SLC-транспортеры участвуют в абсорбции
ЛИТЕРАТУРА
1. Abbott N.J. Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability // J. Anat. - 2002. - Vol. 200. №6. -Р.629-638.
2. Abbott N.J., Ronnback L., Hansson E. Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier // Nat. Rev. Neurosci. -2006. - № 7. - Р.41-53.
3. Armulik A., Genove G., Mae M., et al. Pericytes regulate the blood-brain barrier // Nature. - 2010. - № 468. - Р.557-561.
4. Ballabh P., Braun A., NedergaardM. The blood-brain barrier: an overview: structure, regulation, and clinical implications // Neurobiol. Dis. - 2004. - №16. - Р1-13.
5. Begley D.J. ABC transporters and the blood-brain barrier // Curr. Pharm. Des. - 2004. - №10. - Р1295-1312.
6. Breier G., Breviario F., Caveda L., et al. Molecular cloning and expression of murine vascular endothelial-cadherin in early stage development of cardiovascular system // Blood. - 1996. -№87. - Р630-641.
7. Brightman M.W., Reese T.S. Junctions between intimately apposed cell membranes in the vertebrate brain // J. Cell Biol. -1969. - №40. - Р648-677.
8. Carl S.M., Lindley D.J., Couraud P.O., et al. ABC and SLC transporter expression and pot substrate characterization across the human CMEC/D3 blood-brain barrier cell line // Mol. Pharm.
- 2010. - №7. - Р1057-1068.
9. Citi S., Sabanay H., Jakes R., et al. Cingulin, a new peripheral component of tight junctions // Nature. - 1988. - №333. - Р.272-276.
10. Citi S., Sabanay H., Kendrick-Jones J., Geiger B. Cingulin: characterization and localization // J. Cell Sci. - 1989. - №93. -Р107-122.
11. Cooray H.C., Blackmore C.G., Maskell L., Barrand M.A. Localisation of breast cancer resistance protein in microvessel endotheliumof human brain // Neuroreport. - 2002. - №13. -Р2059-2063.
12. Davson H., Oldendorf W.H. Symposiumon membrane transport. Transport in the central nervous system // Proc. R. Soc. Med. - 1967. - №60. - Р326-329.
13. Del Zoppo G.J., Hallenbeck J.M. Advances in the vascular pathophysiology of ischemic stroke // Thromb. Res. - 2000. -№98. - Р73-81.
14. Dore-DuffyP. Pericytes: pluripotent cells of the blood brain barrier // Curr. Pharm. Des. - 2008. - №14. - Р1581-1593.
15. Doyle L.A., Ross D.D. Multidrug resistance mediated by the breast cancer resistance protein BCRP (ABCG2) // Oncogene.
- 2003. - № 22. - Р7340-7358.
16. Fenstermacher J., Gross P., Sposito N., et al. Structural and functional variations in capillary systems within the brain // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1988. - №529. - Р21-30.
17. Furuse M., Hirase T., Itoh M., et al. Occludin: a novel integral membrane protein localizing at tight junctions // J. Cell Biol. - 1993. - № 123. - Р1777-1788.
18. Furuse M., Fujita K., Hiiragi T., et al. Claudin-1 and -2 novel integral membrane proteins localizing at tight junctions with no sequence similarity to occludin // J. Cell Biol. - 1998. -№141. - Р1539-1550.
лекарственных препаратов, что определяет их распределение и фармакокинетические особенности в ЦНС [29]. Но окончательная роль SLC-транспортеров в изменении проницаемости ГЭБ при патологических состояниях еще не полностью ясна.
Таким образом, гематоэнцефалический барьер активный барьер, осуществляющий взаимодействие между кровью и центральной нервной системой. Барьерная функция заключается в ограничении транспорта из крови в мозг потенциально токсичных и опасных веществ. При этом обеспечивает транспорт питательных веществ и удаление метаболитов. ГЭБ играет важную роль в клинической практике. С одной стороны, есть большое количество различной патологии, включая ишемию, травму, опухоли головного мозга и нейродеге-неративные заболевания, при которых проницаемость ГЭБ увеличивается. С другой стороны из-за относительной плотности барьера многие лекарственные вещества не могут проникнуть в центральную нервную систему в терапевтических концентрациях. Таким образом, гема-тоэнцефалический барьер становится одним из основных препятствий в терапии заболеваний ЦНС.
19. Goldstein G.W., Betz A.L., Bowman P.D., Dorovini-Zis K. In vitro studies of the blood-brain barrier using isolated brain capillaries and cultured endothelial cells // Ann. N.Y. Acad. Sci. -1986. - Vol. 481. - P.202-213.
20. Gumbiner B., Lowenkopf T., Apatira D. Identification of a 160-kDa polypeptide that binds to the tight junction protein ZO-1 // PNAS. - 1991. - №88. - Р3460-3464.
21. Wolburg H., Neuhaus J., Kniesel U., et al. Modulation of tight junction structure in blood-brain barrier endothelial cells. Effects of tissue culture, second messengers and cocultured astrocytes // J. Cell Sci. - 1994. - №107. - Р1347-1357.
22. Hawkins B.T., Davis T.P. The blood-brain barrier/ neurovascular unit in health and disease // Pharmacol. Rev. -2005. - №57. - Р173-185.
23. Itoh M., Nagafuchi A., Moroi S., Tsukita S. Involvement of ZO-1 in cadherin-based cell adhesion through its direct binding to alpha catenin and actin filaments // J. Cell. Biol. - 1997. - №138.
- Р.181-192.
24. Itoh M., Morita K., Tsukita S. Characterization of ZO-2 as a MAGUK family member associated with tight as well as adherens junctions // J. Biol. Chem. - 1999. - №274. - Р5981-5986.
25. Janzer R.C., Raff M.C. Astrocytes induce blood-brain barrier properties in endothelial cells // Nature. - 1987. - №325.
- Р.253-257.
26. Kniesel U., Wolburg H. Tight junctions of the blood-brain barrier // Cell. Mol. Neurobiol. - 2000. - Vol. 20. №1. - Р57-76.
27. Krum J.M., Kenyon K.L., Rosenstein J.M. Expression of blood-brain barrier characteristics following neuronal loss and astroglial damage after administration of anti-Thy-1 immunotoxin // Exp. Neurol. - 1997. - №146. - Р33-45.
28. Martin-Padura I., Lostaglio S., Schneemann M., et al. Functional adhesion molecule, a novel member of the immunoglobulin super-family that distributes at intercellular junctions and modulates monocyte transmigration // J. Cell Biol.
- 1998. - №142. - Р117-127.
29. Meier Y., Eloranta J.J., Darimont J., et al. Regional distribution of solute carrier mRNA expression along the human intestinal tract // Drug Metab. Dispos. - 2007. - №35. - Р.590-594.
30. Morita K., Sasaki H., Furuse M., Tsukita S. Endothelial claudin: claudin-5/TMVCF constitutes tight junction strands in endothelial cells // J. Cell Biol. - 1999. - №147. - Р185-194.
31. Nedergaard M., Ransom B., Goldman S.A. New roles for astrocytes: redefining the functional architecture of the brain // Trends Neurosci. - 2003. - №26. - Р523-530.
32. Ohnishi H., Nakahara T., Furuse K., et al. JACOP, a novel plaque protein localizing at the apical functional complex with sequence similarity to cingulin // J. Biol. Chem. - 2004. - №279.
- Р.46014-46022.
33. Ohtsuki S., Yamaguchi H., Katsukura Y., et al. mRNA expression levels of tight junction protein genes in mouse brain capillary endothelial cells highly purified by magnetic cell sorting // J. Neurochem. - 2008. - №104. - Р147-154.
34. Oldendorf W.H., Cornford M.E., Brown W.J. The large apparent work capability of the blood-brain barrier: a study of the mitochondrial content of capillary endothelial cells in brain and
other tissues of the rat // Ann. Neurol. - 1977. - №1. - Р.409-417.
35. Peppiatt C.M., Howarth C., Mobbs P., Attwell D. Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes // Nature. - 2006. - № 443. - Р.700-704.
36. Rubino E., Rainero I., Vaula G., et al. Investigating the genetic role of aquaporin4 gene in migraine // J. Headache Pain. -2009. - Vol. 10. № 2. - Р111-114.
37. Sedlakova R., Shivers R.R., Del Maestro R.E Ultrastructure of the blood-brain barrier in the rabbit // J. Submicrosc. Cytol. Pathol. - 1999. - №31. - Р149-161.
38. Stevenson B.R., Siliciano J.D., Mooseker M.S., Goodenough D.A. Identification of ZO-1: a high molecular weight polypeptide associated with the tight junction (zonula occludens) in a variety of epithelia // J. Cell Biol. - 1986. - №103. - Р755-766.
39. Stewart P.A., Wiley M.J. Developing nervous tissue induces formation of blood-brain barrier characteristics in invading endothelial cells: A study using quail-chick transplantation
chimeras // Develop. Biol. - 1981. - №84. - Р18З-192.
40. Takano T., Tian G.F., Peng W., et al. Astrocyte-mediated control of cerebral blood flow // Nat. Neurosci. - 2006. - Vol. 9. №2. - Р.260-267.
41. Tao-Cheng J.H., Nagy Z., Brightman M.W. Tight junctions of brain endothelium in vitro are enhanced by astroglia // J. Neurosci. - 1987. - №7. - РЗ29З-З299.
42. Tontsch U., Bauer H.C. Glial cells and neurons induce blood-brain barrier related enzymes in cultured cerebral endothelial cells // Brain Res. - 1991. - №5З9. - Р247-25З.
43. Weksler B.B., Subileau E.A., Perrière N., et al. Blood-brain barrier-specific properties of a human adult brain endothelial cell line // FASEB J. - 2005. - №19. - Р1872-1874.
44. Willis C.L., Leach L., Clarke G.J., et al. Reversible disruption of tight junction complexes in the rat blood-brain barrier, following transitory focal astrocyte loss // Glia. - 2004.
- №48. - Р1-1З.
Информация об авторах: Моргун Андрей Васильевич - ассистент, к.м.н., e-mail: [email protected]
© ОНУЧИНА Е.В. - 2012 УДК 616.3/615.03
ПРОБЛЕМЫ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ
Елена Владимировна Онучина (Иркутский государственный медицинский университет, ректор — д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра пропедевтики внутренних болезней, зав. — д.м.н., проф. А.Н. Калягин)
Резюме. В статье представлены современные данные по проблемам медикаментозного лечения различных форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Рассмотрены возможности выбора конкретного ингибитора протонной помпы для проведения курсового и поддерживающего этапов лечения. Показаны точки приложения других групп препаратов: прокинетиков, антацидов, альгинатов, нестероидных противовоспалительных препаратов и препаратов урсодеоксихолевой кислоты.
Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, неэрозивная и эрозивная рефлюксная болезнь, пищевод Барретта, медикаментозное лечение.
PROBLEMS IN DRUG TREATMENT OF GASTRO-OESOPHAGEAL REFLUX DISEASE
E.V. Onuchina (Irkutsk State Medical University)
Summary. The paper presents the current data on various forms of drug therapy of gastroesophageal reflux disease. The possibilities of selecting specific proton pump inhibitor for the course and maintenance phases of treatment are considered. The application of the other groups of drugs: prokinetics, antacids, alginates, nonsteroid anti-inflammatory drugs and preparations of ursodeoxycholic acid has been shown.
Key words: gastro-oesophageal reflux disease, nonerosive and erosive gastro-oesophageal reflux disease, Barrett’s esophagus, drug therapy.
Согласно положениям Генвальской согласительной конференции выделяют три формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ): неэрозивную рефлюксную болезнь (НЭРБ), эрозивную рефлюксную болезнь (ЭРБ) и пищевод Барретта (ПБ). Задачами терапии первых двух являются достижение и поддержание клинической и эндоскопической ремиссии с конечной целью повышения качества жизни и профилактики осложнений. Их реализация осуществляется путем подавления кислотной продукции, предотвращения гастро-эзофагеального рефлюкса (ГЭР) и связывания агрессивных компонентов рефлюксата в два этапа: инициальной - курсовой и поддерживающей терапии. В рамках инициального этапа особое значение придается срокам наступления клинического и эндоскопического эффекта. В соответствии с определением, сформулированном на Монреальском консенсусе, ГЭРБ - это состояние, характеризующееся, мучительностью симптомов и/или осложнений [62]. Их быстрое регрессия возвращает больному «благополучие». Основной причиной появления изжоги, регургитации, ретростернальной боли и одинофагии считается кислый ГЭР. Закисление пищевода является ключевым фактором, определяющим тяжесть эзофагита и его заживление [8,57]. С со-
временных позиций доказательной медицины группой препаратов, способной осуществлять адекватный контроль кислотной продукции в желудке, определены ингибиторы протонной помпы (ИПП) [1,2,35,38]. Многочисленными исследованиями последних лет доказана их эффективность и безопасность в сравнении с другими лекарственными средствами. Однако остается вопрос выбора ИПП, его дозы и продолжительности приема. В настоящее время в клинической практике применяются 5 поколений ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол). Некоторые исследователи сообщают об отсутствии различий в их кислотосупрессивном эффекте. Так, в ряде двойных плацебоконтролируемых исследованиях для лечения ЭРБ на 4 и 8 неделях эффективность приема 20 мг эзомепразола была сопоставима с 20 мг омепразола [43]; 40 мг эзомепразола с 30 мг лансопразола [33] и 40 мг пантопразола [29]. В купировании изжоги и регурги-тации при НЭРБ не обнаружено значимых различий на 4 неделе исследования при приеме 20 мг эзомепразола и 10 мг рабепразола [23]; 20 мг эзомепразола и 20 мг пан-топразола [47]. Между тем, в серии других многоцентровых двойных плацебоконтролируемых исследований показано, что эзомепразол в дозах 20 и 40 мг независи-
